2-(2-氧代丙基)-6-苯基-4-氯四氢吡喃的合成.pdf

第 3 5卷 第 3期 2 0 0 9年 9月 延 边 大 学 学 报 自然科学 版 J o u r n a l o f Ya n b i a n Un i v e r s i t y Na t u r a l S c i e n c e Vo 1 3 5 No 3 Se p 2 0 09 文章编号 1 0 0 4 4 3 5 3 2 0 0 9 0 3 0 2 4 2 0 4 2 一 2 一 氧代丙基 一 6 一 苯基一 4 一 氯四氢吡 喃的合成 金 慧娟 郑 宁娟 鲁静 1 延边大学理学 院 化学 系 吉林 延吉 1 3 3 0 0 2 2 延边 大学长 白山生物资源与功能分子教育部重点实验室 吉林 延 吉 1 3 3 0 0 2 摘要 以4一 甲基一 1 8一 壬二烯一 4 6 一 二醇为 P r i n s反应 的起 始原料 在三氯化铟存在下与苯 甲醛反应 得到了 2 一 2 一 氧代丙基 一6 一 苯基一4 一 氯四氢毗喃 该产物 的产生经历 了缩醛形 成 P r i n s 反应 亲核 加成及 去烯丙基 反应等一系列过程 其 结构用 H NMR C NMR MA S S和 I R数据进行 了确认 关键词 二醇 P r i n s 反应 四氢 吡喃 合成 中图分类号 O6 2 1 3 文献标识码 A S y nt h e s i s o f 4 Chl o r o 6 Phe ny l 2 2 一 ox 0 p r 0 p y 1 Te t r a h y d r 0 p y r a n J I N Hu i j u a n ZHENG Ni n g j u a n LU J i n g 1 De p a r me n t o f Ch e mi s t r y Co l l e g e o f S c i e n c e s Ya n b i a n Un i v e r s i t y Ya n j i 1 3 3 0 0 2 C h i n a 2 Ke y La b o r a t o r y o f Na t u r a l Re s o u r c e s o f Ch a n g b a i Mo u n t a i n Fu n c t i o n a l Mo l e c u l e s Mi n i s t r y o f Ed u c a t i o n Ya n b i a n Un i v e r s i t y Ya n j i 1 3 3 0 0 2 Ch i n a Ab s t r a c t 4 Ch l o r o 一 6 一 p h e n y l 一 2 一 2 一 o x o p r o p y 1 t e t r a h y d r o p y r a n wa s o b t a i n e d u n e x p e c t e d l y b y t h e Pr i n s r e a c t i o n o f 4 me t h y l 一 1 8 n o n a d i e n e 一 4 6 d i o l a n d b e n z a l d e h y d e i n t h e p r e s e n c e o f i n d i u m t r i c h l o r i d e i n me t h y l e n e c h l o r i d e a t r o om t e mpe r a t ur e The p r o du c t wa s g e ne r a t e d t h r o ug h a c e t a l f o r ma t i o n Pr i ns r e a c t i on nu c l e op hi l i c a dd i t i o n a n d d e a l l y l a t i o n r e a c t i o n s Th e p r o d u c t wa s c o n f i r me d v i a H NM R C NM R M AS S a n d I R a n a l y s i s Ke y wo r d s d i o l Pr i n s r e a c t i o n t e t r a h y d r o p y r a n s y n t h e s i s 0 引 言 高烯丙醇在路 易斯酸等催化 下与醛酮 进行 P r i n s 反 应 可以 得 到 多 取 代 的 四氢 吡 喃 1 这 是 一 个多组分反应 在四氢 吡喃环形成的同时将多 个取代基导入该 骨架上 并且具有很好 的立体选 择性 3 6 由于在很多的天然产物 中都包含 四氢吡 喃骨架 所以 目前仍有很多研究者热衷 于研究此 类反 应 并不 断地将此 应用 于天然 产物 的合成 上l 7 在本文 中 选择同一分 子内含有两个高烯 丙 醇结 构 的 4一 甲基一1 8一 壬二 烯一4 6 二 醇 3 为 起始 原料 在 三氯化 铟存 在下 与苯 甲醛 反应 得 到 的是 2 一 2一 氧 代丙 基 一6一 苯 基一4一 氯 四 氢 吡 喃 4 而 不是 预 期 的 3一 甲基一3一 烯 丙基 一7一 苯 基一2 6一 二氧杂双环 3 3 1 3 壬烷 5 或 1 一 甲基一 7 一 烯丙基一 3一 苯基一 2 6 一 二氧杂双环 3 3 1 壬 烷 6 本 文 就 其 合 成 过 程 及 可 能 机 理 进 行 了解 释 此 类反 应过 程 尚未见 文献 报道 该反 应路 线见 图 1 收稿 日期 2 0 0 9 0 5 2 O 作者简 介 金慧娟 1 9 6 9 一 女 朝鲜族 博士 副教授 研究方 向为有机合成 基金项 目 延边大学 长白山生 物资源与功能分子教育部重点实验室课题 2 0 0 9 2 0 1 1 第 3 期 金 慧娟 等 2 一 2 一 氧代丙基 一 6 一 苯基一 4 一 氯 四氢吡 喃的合成 2 4 3 B r H C H s 竺 CHa THF 图 1反应 路线 1 实验部分 核磁共振氢谱和碳谱 由 AV一 3 0 0型核磁共振 仪 瑞 士 布 鲁 克 测 试 质 谱 由 HP 一 5 8 9 9 0 GC 5 9 8 8 MS型气相色谱一 质谱 联用仪 美 国惠普 测 试 红 外光 谱 由 F T I R1 7 3 0 美 国 P E 红 外 光 谱 仪测试 4 4 一 二 甲 氧基 一2一 丁 酮 购 白天 津 阿法 埃 莎 化学有 限公 司 苯 甲醛 烯 丙基 溴 浓 盐 酸 HC 1 对 甲基苯磺酸 T s OH 和三氟乙酸 T F A 等均购 自国药集 团沈阳化学试剂公 司 铟粉 和三氯化铟 为高纯试剂 购 白天津光复精细化工研究所 四氢 呋喃 THF 二 氯 甲烷 D C M 和 正 己 烷 He x a n e 为 分析 纯 购 自国 内试 剂 公 司 后 处 理 和硅 胶 柱层析所使用的二氯 甲烷 和乙酸 乙酯 E A 均经 蒸馏后使用 薄层板展 开和柱层析所使用 的硅胶 均为试 剂 级 购 自青 岛海洋 化工 厂 1 1 3 甲基 1 1 一 二 甲氧基 5 己烯 3 醇 1 的合成 在 1 0 0 mL圆底烧瓶中加入 4 4一 二 甲氧基一 2 一 丁酮 1 g 7 5 6 retoo 1 并 溶 于 2 5 的 四氢 呋 喃 水 溶 液 1 2 mL THF V H 0 一 1 3 中 然后在搅拌下依次加入铟粉 1 0 4 g 9 0 8 retoo 1 和烯 丙基 溴 7 9 O L 9 0 8 retoo 1 反 应 混 合 物 在 室温下搅拌 6 h 反应结束后 用二氯 甲烷萃取 3 次 合并有机层并用元水硫酸镁干燥 减压蒸除溶 剂后 将粗产 品柱层 析 乙酸 乙酯 V 石油 醚 1 4 得 化 合 物 1 7 6 5 5 mg 产率 5 8 1 H NMR 3 0 0 M Hz C DC1 艿 5 8 8 5 7 4 m 1 H 5 0 7 5 0 1 r n 2 H 4 6 3 t J一5 8 8 Hz 1 H 3 3 2 S 6 H 2 2 4 d J一 1 3 6 Hz 2 H l H I v B r H J 6 1 8 2 1 6 6 r n 2 H 1 1 5 S 3 H 1 2 4 甲基 一 1 8 壬 二烯一 4 6 一 二醇 3 的合 成 在 1 0 0 mL圆底 烧 瓶 中加 入 化 合 物 1 4 2 2 4 mg 2 4 2 retoo 1 并 溶 于 2 5 的 四氢 呋 喃 水 溶 液 1 2 mL 中 然 后 在 搅 拌 下 加 入 1 mo l L 的 盐 酸 3 mL 反应 2 0 rai n后 向反应瓶 中依次加入铟 粉 3 3 4 0 mg 2 9 1 retoo 1 和烯丙基 溴 5 8 7 L 4 8 5 retoo 1 继 续 反 应 3 h 反 应 结 束 后 用 乙 酸 乙酯萃取 3次 合并有机层并用无水硫酸镁干燥 减压蒸除溶剂后 将粗产品柱层析 乙酸乙酯 石油 醚 一 1 4 得 化 合 物 3 3 4 3 3 mg 产 率 8 3 2 9 6 H NMR 3 0 0 MHz CDC1 艿 5 8 8 5 7 4 m 2 H 5 1 4 5 1 1 1T I 4 H 4 O 8 4 0 4 m 1 H 3 4 1 3 0 9 m 2 H 2 2 3 2 2 0 m 2 H 1 6 3 1 5 8 m 2 H 1 2 O s 3 H 1 3 2 2 一 氧代 丙 基 J 一 6 一 苯基 4 氯 四氢吡 喃 4 J 的 合 成 在 2 5 mL圆 底烧 瓶 中加 入 化 合 物 3 5 0 mg 0 2 9 4 retoo 1 然 后 加入 二 氯 甲烷 2 mL 作 溶剂 搅拌下依次加入苯 甲醛 2 9 8 L 0 2 9 4 retoo 1 四水合三氯化铟 1 7 2 2 mg 0 5 8 7 retoo 1 和三氟 乙 酸 4 5 O L 5 8 7 retoo 1 反 应 3 h后 向反应 瓶 中加入少量水 用二氯甲烷萃取 3次 合并有机层 并用无水硫酸镁干燥 减压蒸除溶剂后 将粗产 品 柱层 析 V 乙酸 乙酯 石 油 醚 一1 5 得 化 合 物 4 5 4 3 mg 产 率 7 3 2 H NMR 3 0 0 M Hz CDCl 6 7 3 8 7 2 9 m 5 H 4 4 3 4 3 9 d d J一 1 1 3 1 7 6 Hz 1 H 4 2 5 4 1 4 I n 1 H 4 0 4 3 9 7 m 1 H 2 8 5 d d J一 2 4 4 延边 大学 学报 自然科学版 第 3 5卷 1 3 2 7 0 6 Hz 1 H 2 5 6 d d l 一 1 3 2 5 3 6 Hz 1 H 2 4 2 2 3 6 I n 1 H 2 3 2 2 2 6 m 1 H 2 1 8 S 3 H 1 8 8 1 7 6 m 1 H 1 7 1 1 5 9 m 1 H C NM R 7 5 M Hz C DCl 3 8 2 0 6 2 7 1 4 1 0 7 1 2 8 4 4 1 2 7 7 9 1 2 5 7 8 7 8 5 4 7 3 2 O 5 5 1 3 4 9 2 6 43 8 6 41 83 3 1 1 0 I R 1 i q u i d KB r v c m 3 0 6 3 3 0 3 0 Ph 1 7 1 4 C O GC MS m z 2 5 2 1 1 6 M 2 5 4 1 O 6 I M 2 2 1 7 1 0 0 M一3 5 2结果和讨论 2 1合成 及表 征 为 制备 同一 分子 内含 有两 个高 烯丙 醇结 构 的 化 合物 3 首先从 4 4一 二 甲氧基一 2一 丁 酮 出发 在 铟粉存 在下 以 2 5 的 四氢 呋 喃 水溶 液 为 反应 溶 剂 与烯丙基溴反应得到化合物 1 然后依次进行 酸性条 件下 的醛 基 去保护 和烯 丙基 化反 应得 到化 合物 3 化 合 物 3在 三氯 化 铟 存 在 下 以 二氯 甲烷 为 溶剂与苯 甲醛进行室温搅 拌 1 2 h后 无任何 变 化 回流 2 4 h后 得 到 一 个新 的化 合 物 经 过 四谱 分析 认 定该 化合 物是 2 一 2 一 氧代丙 基 一 6一 苯基 一 4一 氯 四氢 吡 喃 4 而 不 是预 期 的 3 一 甲基 一3一 烯丙基一7一 苯基一2 6一 二氧杂双环 3 3 1 壬烷 5 或 1 一 甲基一7一 烯丙 基 一 3一 苯基 一 2 6一 二 氧 杂 双环 3 3 1 壬 烷 6 H NMR 谱 图显 示 该 化 合物无烯丙基结构 另外 2 1 8处 3个氢 的单峰 应 当归 属于 甲基 且 其 邻 位 可 能是 羰 基 这 暗 示 该 化 合物 分子 中含 有一个 羰 基 在 I R谱 图 中 1 7 1 4 c m 处 有一 强 吸收峰 证 明该化 合 物 中含有 一 个 羰 基 分 析 C NMR 谱 图得 知 该 化 合 物 中含 有 1 2 个 碳 若为 化合 物 5或 6则 应 为 1 5个碳 而且 2 0 6 2 9 处 的共振峰也再次证实羰基 的存在 通过 对质谱 图分析 2 1 7的碎片离子峰对应 的应该是 M C l 化合 物 4的分 子量 为 2 5 2 且 M 与 M 2 碎片 离子 峰 的高度 比接 近 3 1 这 表 明分 子 中含 有一个氯原子 综合上述分析 证明本文所得到的 化合 物确 实是 2一 2一 氧 代 丙基 一6一 苯基 一4一 氯 四氢 吡喃 4 不过 在上述反应条件下 化合物 4的产率仅 为 3 8 而更 多 为苯 甲醛 与二 醇 羟 基 生成 的缩 醛 中间体 7 见 图 2 此 缩 醛 结 构 已用 H NMR进 行 了证 实 通过跟踪 TL C发现 此 缩醛点 出现 于产 物点 出现之前 随着 反应 的进 行 逐 渐转化为产物 为了提高化合物 4的产率 尝试从催化剂的 用 量 酸 的选 择及 用量 溶 剂 以及 反应 温度 等 因素 进 行探 讨 改 换溶 剂及 反应 温度 二氯 甲烷 和氯仿 在 室 温 下 几 乎 无 产 物 生 成 回 流 时 产 率 也 仅 为 3 8 和 1 5 丙酮和四氢呋喃即使在 回流时也只 有缩醛化合物 6 9 和 8 3 而无产物生成 三氯 化 铟 的用量 1 3当量 相 对 于化 合 物 3 明显 影 响产率 不过使用 3当量的三氯化铟生成 的最高 产率也仅达到 3 8 考虑 三氯化铟的价格 我们 尝试使 用 1当量 的 三氯 化 铟 通 过 改 换 质子 酸 的 种类及 用 量 以提 高化 合 物 4的产 率 从 缩醛 中 间 体 7的形 成事 实 可 知 质 子 酸对 该 反 应 过程 有 催 化作 用 故 本 文 中分 别选 择 浓 盐酸 HC 1 对 甲基 苯磺 酸 T s OH 和三 氟 乙酸 TF A 对 反应 条 件进 行 了优化 其结 果 列于表 1中 表 1 在室温使 用不 同质 子酸 时化 合物 4的产 率 从 表 1中可 以看 出 使 用 三 氟 乙酸 时 的 效 果 较佳 为此 将三氟 乙酸作为考察对象 变化其用 量 来观 察对 产率 的影 响 其 结果 列 于表 2中 表 2在 室温 T F A的用量对产 率的影响 很显然 使用 2 0当量的三氟乙酸时得到了理 想的效果 不过 在无三氯化铟的条件下分别使用 表 2中的三氟 乙酸量时 没 有得到化 合物 4 另 外 我们将缩醛中间体 7分离后 利用 2当量的三 氯化铟处理 仍可以得到化合物 4 不过产率仅达 到 2 8 以化合物 7为准 反应体系 中剩余大量 的缩醛 中间体 7 可见 4一 甲基一 1 8一 壬二烯一 4 6 第 3 期 金 慧娟 等 2 2 氧代 丙基 一 6 一 苯基一 4 一 氯 四氢吡喃 的合 成 2 4 5 一 二醇与苯甲醛进行 P r i n s 反应生成 2一 2一 氧代 丙 基 一6 一 苯基一4一 氯 四氢 吡 喃时 起 到 关键 作 用 的是 三 氯化 铟 而三氟 乙酸作 为辅 助剂 它 既 可加 速 目标化合物的生成又可 以大大提高其产率 2 2反 应机 理解 释 4 一 甲基一1 8一 壬 二烯 一 4 6 一 二 醇 在三 氯化 铟 存 在 下 与苯 甲醛反 应 得 到 了 2一 2一 氧 代 丙 基 一 6 一 苯基一4一 氯 四氢 吡 喃 根 据 反 应 过 程 及 结 果 推测 反应机 理 如 图 2所 示 3 结论 OH OH 3 O H H 首先 在质子酸催化下 化合物 3与苯甲醛分 子进 行羰 基 上 的亲核 加 成反 应得 到缩 醛 结构 的 中 间体 7 然后 后 者 在三 氯 化铟 作 用 下 开 环并 进 行 P r i n s 环化 反 应得 到 四氢 吡 喃化 合 物 9 此 时在 四 氢吡喃环的 4一 位形成碳 正离子并接受氯离子进 攻 同时烯丙基与分子 内铟结合且氧铟键断裂形 成 一个 羰 基 最终 构成 了 2 一 2 一 氧代 丙基 一 6一 苯 基 一 4一 氯 四氢吡 喃 的结构 7 9 1 O C 图 2可 能 的 反 应 机 理 本文 利 用 同一分 子 内含有 两个 高烯丙 醇结 构 的 4一 甲基 一 1 8 一 壬 二烯 一 4 6一 二 醇为 P r i n s 反 应 的原 料 在 三 氯化 铟存 在 下与苯 甲醛反 应 得到 了 2 一 2 一 氧代丙基 一6一 苯基一4一 氯 四氢吡喃 而非 预期的 3 一 甲基一3一 烯丙基一7一 苯基 一2 6一 二氧 杂双环 3 3 1 壬烷或 1一 甲基一7 烯丙基一3一 苯 基一 2 6 一 二氧杂双环 3 3 1 壬烷 并对反应机理 进行了探讨 这类反应 为构筑 多取代 的四氢 吡喃 环 又提供 了一个 有 效 的 合 成 方 法 此 二 醇 化 合 物 与更 多醛 酮 的反应 正 在本研 究 室进 行 当 中 参考文献 2 3 We j Z Y W a n g D Li J S e t a 1 Le wi s Ac i d P r o mo t e d Co n d e n s a t i o n o f Al l v l a 1 k o x y s i l a n e s wi t h Ca r b o n y l Co m p o u n d s S y n t h e s i s o f Te t r a h y d r o p y r a n s J J 0r g C h e m 1 9 8 9 5 4 2 4 5 7 6 8 5 7 7 4 方凯 林 国强 P r i n s 成环 反应研 究最 新进 展 l J 上 海 师范大学学报 2 0 0 4 3 3 1 l 一 1 3 Z h a n g W e n c h u n Li Ch a o j u n Di a s t e r e o s e l e c t i v e Syn t h e s i s o f 2 4 一 Di s uhs t i t ut e d Te t r ahy d r oD vr a no 1 s 4 5 6 7 8 9 一 I n CI 2 8 4 a nd Et he r s vi a a Pr i ns Type Cyc l i z a t i on Ca t a l y z e d b y S c a n d i u m T r i f l a t e J Te t r a h e d r o n 2 0 0 0 5 6 16 2 40 3 2 411 Cha n Kok Pi n g Lo h Te c k Pe n g Pr i ns Cy c l i z at i o ns i n Si l y l Add i t i ve s wi t h Supp r e s s i on o f Ep i me r i z a t i on Ve r s a t i l e To ol i n t h e Sy nt he s i s of t he Te t r a hy d r o p y r a n B a c k b o n e o f Na t u r a l P r o d u c t s J O r g Le t t 2 0 0 5 7 2 0 4 4 9 1 4 4 9 4 Re d d y U C Ra j U B R Ku ma r E K e t a 1 S t e r e o s e l e c t i ve One pot Thr e e c omp one n t Sy nt he s i s o f 4 Ami