慢性病毒性肝炎抗病毒治疗现状与进展PPT课件.ppt

慢性病毒性肝炎抗病毒治疗现状与进展 1 慢性乙型肝炎 慢性乙肝的治疗目标 2005年中国慢乙肝防治指南慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间2010年中国慢乙肝防治指南慢性乙型肝炎治疗的总体目标是 最大限度地长期抑制HBV 余同 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN被批准CHB治疗 1998 LAM 核准上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix LAMivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 2002 2005 2007 2008 PegIFN ADV ETV LdT TDF 2004 2006 3 干扰素与聚乙二醇干扰素 IFN具有抗病毒 抗增殖 免疫调节活性在有抗病毒指征的患者中 对于年龄较轻的患者 包括青少年患者 近年内希望生育的患者期望短期时间内完成治疗的患者机体免疫清除反应较强的患者 如病毒载量较低 ALT水平较高 肝脏炎症程度较重 应优先考虑推荐干扰素治疗 4 有研究认为 普通IFN疗程至少1年才能获得较好的疗效PegIFN 的优点是使用相对方便 对HBV的抑制更持久 临床验证提示PegIFN 的疗效与普通FN 相似或稍高 5 治疗中外周血WBC总数 1 5 109 L或中性粒细胞计数 0 75 109 L或PLT计数 50 109 L的患者 应下调干扰素剂量 并加强监测 外周血WBC总数 1 0 109 L或中性粒细胞计数 0 5 109 L或PLT计数 2 5 109 L的患者 应当暂停使用 待以上指标回升后再从小剂量开始治疗 治疗后达到我国 指南 中定义的 完全应答 标准患者 应维持治疗6个月以上 必要时可适当延长疗程 部分应答 患者应当继续治疗 直至达到 完全应答 再继续维持治疗 可视具体情况延长疗程 6 核苷类似物 拉米夫定 通过抑制HBVDNA逆转录酶和DNA多聚酶的活性而起特异性抗HBV作用 是近年来抗HBV药物中研究最早影响最大 抑制作用最强 最具代表性的药物 拉米夫定停药后易复发 可引起HBV变异而产生耐药性 国内外相继报道 长期用药后其耐药率已达到69 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似 安全性良好 7 阿德福韦酯抑制HBVDNA聚合酶的活性 从而抑制HBV的复制与增殖 阿德福韦酯联合拉米夫定 对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA 促进ALT复常 且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低 8 恩替卡韦 ETV可在三个不同的环节抑制HBV复制 HBVDNA聚合酶的启动阶段 以HBV前基因组RNA为模板合成HBVDNA负链的逆转录阶段 以及HBVDNA正链的合成阶段 恩替卡韦比其他核苷类似物如拉米夫定等更容易被磷酸化 这可能是其对HBV具有高活性的原因之一体外试验显示ETV对HBV的抑制效果优于LAM和ADV 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1 0mg亦能抑制HBVDNA 改善生化指标 但疗效较初治者降低 且病毒学突破发生率明显增高 故不再提倡 9 替比夫定 是左旋核苷类似物 对HBV的抑制作用具有特异性好 作用强的特点 但对HIV及其他病毒没有活性 其抗病毒活性优于拉米夫定替比夫定口服给药不受进食影响但LdT的耐药率亦较高 并且与LAM存在交叉耐药突变治疗52周和104周时发生3 4级肌酸激酶 CK 升高者为分别7 5 和12 9 10 替诺福韦酯 TDF与ADV结构相似 体外试验显示TDF与ADV是等效的 由于TDF的肾毒性比ADV小 因此批准使用的治疗剂量为300mg d 远远高于ADV的10mg d 这可能是TDF在临床上抗病毒效应更强的原因未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变对野生型HBV和耐拉米夫定变异株均有抗病毒活性 本药在我国尚未被批准上市 2011年9月27日 葛兰素史克公司发布消息称 在中国自费市场上市韦瑞德 替诺福韦 用于治疗艾滋病 HIV 11 恩曲他滨 与拉米夫定同属脱氧胞嘧啶类似物 是HIV和HBV复制强有力的抑制剂与拉米夫定有交叉耐药现象 安全性好Truvada是恩曲他滨和替诺福韦的复方制剂 12 克来夫定 是韩国Bukwang公司开发的左旋嘧啶核苷类似物 在体外试验中 克拉夫定与恩曲他滨 拉米夫定和阿德福韦具有协同作用 其独特优点是病毒抑制的持久性 某些患者在克来夫定撤除后 病毒持续抑制可达24w以上 停药后病毒不易反弹对丁型肝炎病毒感染也有很好的抗病毒活性与拉米夫定有交叉耐药现象 13 帕德福韦是阿德福韦的前体药 比阿德福韦有更强的抗HBV活性 显著特点是能在肝组织特异性集聚 肾毒性低 14 泛昔洛韦是近年来新上市的核苷类广谱抗病毒药 具有较强抗HBV活性 但疗效低于拉米夫定 仅可使HBV降低1个对数单位 用药后耐泛昔洛韦变异株的出现早于拉米夫定变异株 主张与其他抗HBV药物和免疫调节剂联合应用 也可同拉米夫定联合应用 提高单用抗HBV药物的抗病毒效率 15 联合治疗 对长期单药治疗的患者 尤其是经治复发 肝硬化 高病毒载量等耐药高危人群 采用单药序贯治疗会导致多药耐药的发生初始联合治疗可能是首选方案与强效 高基因屏障的单药治疗相比 NAs初始联合治疗不仅能降低耐药发生率 还可提高HBeAg血清学转换率 16 联合治疗的原则NAs联合治疗药物选择的基本原则是 无交叉耐药 具有相加或协同作用和不增加药物不良反应NAs长期联合治疗方案中以LAM和ADV联合治疗的循证依据较充分 体外实验已证实LAM和ADV有协同作用 17 时间节点LAM治疗后12周时HBVDNA 104拷贝 mL 24周时HBVDNA 103拷贝 mL的患者发生长期耐药的概率较高 这类患者应考虑加用ADV治疗 18 目标人群 NAs耐药治疗24周应答不佳部分经治复发肝硬化基线高病毒载量有肝癌家族史合并HIV感染和肝移植等患者宜尽早采用无交叉耐药位点的NAs联合治疗 19 联合治疗停药时机尚无统一认识对失代偿期肝硬化 肝移植患者不建议停药代偿期肝硬化 耐药后联合治疗患者应坚持长期治疗应答不佳和初始联合治疗 肝硬化 肝移植除外 患者达到病毒学完全应答后 可参照 指南 停药在停药1年内加强监测 一旦病情复发 立即参照复发再治进行处理 20 聚乙二醇干扰素 联合拉米夫定的治疗方案显示治疗中较高的应答率 但持续应答率并不高聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎 患者的肝组织中cccDNA水平下降 且与HBsAg滴度下降有关 但因病例样本数较少 还需进一步研究 21 丙型肝炎 转氨酶正常的丙肝患者的治疗与转氨酶升高者相同慢性HCV感染的最佳治疗方案仍然是聚乙二醇干扰素 和利巴韦林联合应用 22 基因1型和4型HCV感染 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的时间需要持续48周聚乙二醇干扰素 2a的剂量为180 g 每周1次皮下注射利巴韦林的剂量对于体重 75kg者为1000mg 体重 75kg者为1200mg 23 基因2型 3型和6型HCV感染聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗应持续24周 利巴韦林的剂量为800mg 24 目前已有超过24个新化合物正处于不同研发阶段这些在研药物大多数属抗病毒治疗药物 主要靶向两种病毒酶 即HCV非结构蛋白 NS 3 4A丝氨酸蛋白酶和NS5BRNA依赖性RNA聚合酶 25 26 新的干扰素剂型 干扰素的研究主要在于提供使用更方便的剂型 以提高依从性 口服干扰素 Belerofon 正处于 期临床试验中 更长半衰期的剂型 如IL 29 PEG IFN Belerofon干扰素 长效 BLX 883和Medusa干扰素 Multiferon 大部分尚处于 期或 期临床研究中 27 IFN 可用于可植入式注射泵 可释放剂量稳定的干扰素 ALB IFN 融合于人血白蛋白的IFN 2b 和IFN a REBIF 已在进行 期临床试验 临床试验显示每2周应用一次ALB IFN与PEG IFN 2a产生的疗效和不良反应均相当 28 蛋白酶抑制剂 NS3 4A蛋白酶活性为HCV复制所必需 也与病毒得以 逃避 宿主免疫系统清除的能力部分相关 因此 蛋白酶抑制剂能对HCV双重 打击 Telaprevir 替拉普韦 为HCVNS3 4A蛋白酶抑制剂 是一种口服制剂 是首个被临床确认对既往疗法治疗失败患者有活性的抗HCV药物 29 该药目前处在新型抗HCV治疗药物开发的最领先地位 迄今完成的各临床试验均证实 替拉普韦具有前所未有的强力抗HCV活性 所以非常有望用于改善现行标准抗HCV疗法的疗效并缩短治疗期 24wk 预计将会首先获准用于治疗未经治疗的慢性HCV感染人群 30 聚合酶抑制剂 HCVNS5B多聚酶抑制剂可以通过与酶的活性部位结合而影响HCVRNA合成的不同阶段 尽管聚合酶抑制剂用于抗病毒治疗已在艾滋病 乙型肝炎和单纯疱疹病毒感染治疗中获得成功 但迄今靶向HCV聚合酶的药物开发却并不顺利 31 目前 Roche公司在靶向聚合酶药物开发中处于领先地位 它在同时研究R7128和R1626这两个化合物 R7128已显示具有良好耐受性 故是一具吸引力的在研药物在与现行标准疗法联合使用的前提下 R7128治疗能较替拉普韦产生更迅速的病毒学响应 R1626则存在相当明显的血液学毒性 中性粒细胞减少 32 亲环素抑制剂 亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互作用 亲环素B是NS5B的辅助因子 新