狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略.ppt

狼疮性肾炎 LN 减少尿蛋白 延缓肾衰进展的策略 LN 减少尿蛋白 延缓肾衰进展的策略 LN减少尿蛋白有何临床意义 蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素GFR降低与基线蛋白尿的关系大量蛋白尿加速肾功能恶化减少蛋白尿延缓GFR降低LN时尿蛋白治疗的目标值是什么 LN时减少尿蛋白的治疗策略有哪些 蛋白尿是CKD预后不良的标志 蛋白尿与肾功能恶化密切相关并增加心血管病变的危险性 NKF AJDK 2002 39 S1微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素 SarafidisPA NDT 2006 21 2366降低蛋白尿保护肾功能并减少心血管事件PantelisA AJDK 2007 49 12 蛋白尿对肾脏的损害 蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用在大多数进行性肾功能衰竭动物模型 可以观察到大量蛋白质在系膜区积聚 促进系膜细胞增生 增加细胞外基质 ECM 蛋白产生 加重肾小球硬化 肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质 氧自由基 补体C5b 9 趋化因子等 致肾小球和肾小管损伤 也可引起TGF 分泌 引起肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖 蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用过度蛋白尿超过肾小球重吸收能力 从而增加溶酶体的负荷 引起溶酶体肿胀 破裂 溶酶体中大量蛋白酶释放 引起近端肾小管上皮细胞损伤 蛋白尿可以改变肾小管细胞生物活性尿蛋白可以调节肾小球细胞功能 改变它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型 近端肾小管上皮MCP 1表达增加 内皮素 1合成及释放增加 AmnInternMed1995 123 754 蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素 肾小球疾病时蛋白尿越严重 GFR进行性减退的危险越大GFR降低与基线蛋白尿的关系 随着尿白蛋白水平的增加 终末期肾病的发生风险逐渐增加 10年ESRD危险比 65589名成人受试者 随访10 3年 HallanSI etal JAmSocNephrol2009 20 5 1069 77 在不同eGFR水平的患者中 随着尿白蛋白水平的增加 终末期肾病的发生危险均逐渐增加 符 男 46岁7年前肾活检为膜性肾病 小球及小管间质无慢性化病变 大量蛋白尿 用激素 CsA ACEI治疗半年效果欠佳 去 中医学院长期中药治疗 未间断 尿蛋白始终 2g d 7年后发展到ESRD 血肌酐760umol L 减少尿蛋白可延缓GFR降低 MDRDStudy治疗蛋白尿 降压和低蛋白饮食 4个月时 尿蛋白每减少1 0g d 随后GFR的降低减少1 0ml min yREINStudyACEI治疗3个月时 尿蛋白每减少1 0g d 随后GFR的降低减少2 0ml min y 尽可能减少尿蛋白理想目标 使尿蛋白减至 0 5g 天 AnnInternMed2001 135 73Lancet2001 357 1601 LN时尿蛋白治疗的靶目标是什么 LN 减少蛋白尿 延缓肾衰进展的策略 非免疫抑制治疗 控制血压ACEI ARB 联合使用ACEI ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗 血浆置换 免疫吸附 免疫球蛋白冲击 干细胞移植激素 CTX Aza 雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的应用MMF FK506 CsA LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体 rituximab 阿巴西普 Abatacept 抗蛋白尿治疗的推荐等级 LevelA有1个以上大型高质量对照临床研究的证据LevelB有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据LevelC有观察性或实验性肾脏病研究证据 控制血压 A 血压控制的靶目标值 常规目标 140 80mmHg 低目标 125 75mmHg MDRD ABCD AASK 低目标使蛋白尿减少50 MDRD 常规目标蛋白尿增加2 3倍 AASK ABCD 低目标组基线蛋白尿越多者 蛋白尿减少的幅度越大 MDRD 低目标血压可以很好耐受 MDRD ABCD AASK 推荐将坐位收缩期血压 125mmHg作为目标值 ACEI的使用 A ACEI不仅具有肾脏保护作用 还有心脏保护作用ACEI具有明确的肾脏保护作用AIPRI REIN雷米普利降低死亡 中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点 n 9 000 HOPE大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI2002 NEJM2002 AJKD2002推荐患者使用可以耐受的最大剂量JAMA2003 NEJM2002 AJKD2002低剂量ACEI耐药时增加剂量可改善耐药JAmCollCardiol2002 ACEI不能耐受的患者 咳嗽 血管神经性水肿 过敏 ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血钾的作用较ACEI弱KI2000ARB对 型糖尿病具有良好肾保护作用 而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据DiabetesCare2002 KI2001 2000大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量JHypertens 2007 KI2002 NEJM2001大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚JHypertens2001 ARB的使用 A 贝那普利使蛋白尿下降52 与安慰剂比有显著差异 P 0 001 HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 52 0122436 20100 10 20 30 40 50 60 70 80 1组 贝那普利组2组 贝那普利亚组3组 安慰剂亚组 月 蛋白尿水平变化 Vibertietal Circulation2002 106 672 8LiPK etal AmJKidneyDis2006 47 751 60 缬沙坦显著降低尿白蛋白水平 缬沙坦80 160mg 氨氯地平5 10mg 24周时UAER较基线的变化 44 8 n 146 n 145 p 0 001 50 40 30 20 10 0 2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者 缬沙坦显著降低微量白蛋白尿 P 0 03vs基线 3 53 02 52 01 51 00 5 012245276104 安慰剂组 缬沙坦组 尿蛋白水平 g d HKVIN研究 IgA肾病患者 缬沙坦显著降低尿蛋白水平 p 0 05vs160mg p 0 021vs 160mg HollenbergNK etal JHypertens2007 25 1921 6 25 57 66 30周时BP 130 80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 12 19 30周时UAER 20 g min的患者比例 24 靶剂量缬沙坦更显著降低白蛋白尿 缬沙坦160mg 缬沙坦320mg 缬沙坦640mg 缬沙坦160mg 缬沙坦320mg 缬沙坦640mg 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 n 44 n 32 n 32 n 131 n 130 n 130 不同剂量ARB减少蛋白尿的疗效比较 50mg100mg200mg 尿蛋白 g d 73例CRI患者 服用氯沙坦 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ROAD 最佳抗蛋白尿剂量 贝那普利氯沙坦20mg61 100mg57 30mg16 150mg14 40mg4 200mg11 40mg4 200mg4 Noresponse6 Noresponse7 HouFF JAmSocNephrol 2007 18 1889 ACEI和ARB联合用药 A ACEI ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003 Lancet2003 BMJ2000ACEI ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet2003 KI2003 靶剂量缬沙坦耐受性良好 不良反应无剂量依赖性 缬沙坦640mg头痛 头晕稍有增多 高血钾没有剂量依赖性 无低血压报告 HollenbergNK etal JHypertens2007 25 1921 6 ManciaG etal JHypertens2007 25 6 1105 87 KDOQI AmJKidneyDis2007 49 2Suppl2 S12 154 指南推荐 降蛋白尿至尽量接近正常水平采用靶剂量RASI用于肾脏保护 2007ESH ESC高血压指南 防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平 2007KDOQI指南 ARB ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量 缬沙坦起始剂量80 160mg 靶剂量80 320mg 控制蛋白质摄入量 A 蛋白质摄入量由正常水平 1 0 1 5g kgIBW d 减至0 7g kgIBW d可使蛋白尿减少50 KI2001使蛋白饮食适用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001 KI2002蛋白尿 0 25 d时 低蛋白饮食不再使之降低 但能延缓其发展成大量蛋白尿KI2001用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化的作用 含抗氧化物和NO供体 AJKD2001 KI2002检查饮食蛋白摄入量推荐测24h尿尿素KI2001 抗凝治疗 对出现小叶间动脉或毛细血管袢内较多血栓患者 抗凝治疗尤为重要 LN 入院查pro cr308 HB72g L PLT64G L ACL IgG阳性 ACL IgM阴性肾活检 LNV III 特异之处为广泛的毛细血管袢皱缩及较多小动脉血栓 用强的松50mg d MMF1 0g d 及氯吡格雷 尿激酶效果欠佳 逐渐出现无尿 血肌酐最高1100 血液透析治疗半年后才出现小便 目前已经脱离血液透析半年 现在尿量1500ml d左右 cr400左右 此期间患者一直服用强的松25mg 日 MMF1g d 氯吡格雷50mg 日 LN 减少蛋白尿 延缓肾衰进展的策略 非免疫抑制治疗 控制血压ACEI ARB 联合使用ACEI ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗 血浆置换 免疫吸附 免疫球蛋白冲击 干细胞移植激素 CTX Aza 雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的应用MMF FK506 CsA LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体 rituximab 阿巴西普 Abatacept 一些免疫抑制剂作用机理 选择标准 42名WHOIV型狼疮性肾炎尿蛋白 1g 24h血清白蛋白3 4mg dl和威胁生命的并发症治疗方案 疗程1年第1组MMF 1 0bid 强的松0 8mg kg d 6个月时强的松10mg d MMF0 5bid第2组口服环磷酰胺2 5mg kg d 强的松0 8mg kg d 第6个月时强的松10mg d 硫唑嘌呤1 5mg kg d 吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎 ChanTM LiFK TangCS etal NEnglJMed 2000Oct19 343 16 1156 62 MMF与CTX研究一 ChanTM etal NEnglJMed2000 343 1156 62 临床疗效比较 MMF与CTX研究一 MMF与CTX研究二 ALMS试验 本研究共有370例 型 型LN患者入组患者被随机分入MMF组 目标剂量为3g d n 185 或静脉用环磷酰胺组 每月冲击剂量0 5g 1 0g m2 n 185 两组患者均同时服用强的松 最大剂量60mg d 诱导治疗期为24周诱导期主要评估终点是治疗24周时的疗效反应即尿蛋白 肌酐比率 3 原基线值为尿蛋白 肌酐比率 3 或尿蛋白 肌酐比率降低 50 原基线值为尿蛋白 肌酐比率 3 和血清肌酐值水平稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率 系统性疾病活动度和损害度以及药物的安全性 JAmSocNephrol 2009May 20 5 1103 12 Epub2009Apr15 MMF与CTX研究二 ALMS试验 本研究共有370例 型 型LN患者入组患者被随机分入MMF组 目标剂量为3g d n 185 或静脉用环磷酰胺组 每月冲击剂量0 5g 1 0g m2 n 185 两组患者均同时服用强的松 最大剂量60mg d 诱导治疗期为24周诱导期主要评估终点是治疗24周时的疗效反应即尿蛋白 肌酐比率 3 原基线值为尿蛋白 肌酐比率 3 或尿蛋白 肌酐比率降低 50 原基线值为尿蛋白 肌酐比率 3 和血清肌酐值水平稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率 系统性疾病活动度和损害度以及药物的安全性 JAmSocNephrol 2009May 20 5 1103 12 Epub2009Apr15 研究的主要目的 MMF诱导缓解治疗LN患者的疗效显著优于环磷酰胺 MMF与CTX研究三 ALMS试验结果 MMF与CTX研究三 ALMS试验结果 ALMS试验的诱导期初步结果 JAmSocNephrol 2009May 20 5 1103 12 Epub2009Apr15 ALMS试验诱导期的初步结果 该研究结论认为 虽然两组大部分患者均有显著的临床改善但本试验没有达到研究的主要目的 MMF诱导缓解治疗LN患者的疗效显著优于环磷酰胺 黎磊石等 中华内科杂志 2002 41 476 479 FK506对弥漫增殖型狼疮肾炎的治疗作用 2009年EULAR推存Inductiontherapy ConsensusInductionisaperiodofintensivetherapywiththeaimofachievingaclinicallymeaningfulandsustainedresponseinapatientwithactivedisease Inductiontherapywouldnormallyinvolvetheuseofintravenousand orcorticosteroidsandeitherintravenousCYCororalMMFforpatientsforpatientswithclassIIIandIVLNWheresignificantproteinuriaispresent TheaddictionofanACEinhibitororARBshouldalwaysbeconsideredtoreduceurineproteinexcretionandprotectrenalfunction KidneyInternational Vol 68 2005 pp 813 817 Tacrolimusforinductiontherapyofdiffuseproliferativelupusnephritis Anopen labeledpilotstudy FK506对尿蛋白 血清C3及白蛋白的影响 Meta分析显示 相比静脉使用环磷酰胺 他克莫司治疗组科显著降低尿蛋白 提高血清白蛋白 Meta分析显示 相比静脉使用环磷酰胺 他克莫司治疗