抗恶性肿瘤药的临床应用PPT课件.ppt

抗恶性肿瘤药的临床应用 2 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病 已经成为人类死亡的第一或第二位原因 每年全世界约有700万人死于癌症 约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗 是临床医学急迫要求解决的问题 也是生物科学领域内主要研究的课题之一 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程 与一般的感染性疾病不同 肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果 与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类 外源性因素来自外界环境 与自然环境和生活条件密切相关 包括化学因素 物理因素 致瘤性病毒 霉菌因素等 内源性因素则包括机体的免疫状态 遗传素质 激素水平以及DNA损伤修复能力等 4 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施 其治疗仍为手术切除 放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法 5 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控侵略性生长转移 6 肿瘤 三种细胞 分裂增殖的细胞 大部分药物作用对象 增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞 复发根源无分裂增殖能力的细胞 无害 7 增殖细胞群 按指数进行分裂增殖的细胞群 生长比率growthfraction GF 处于按指数进行分裂增殖的细胞 占肿瘤全部细胞群中的比率 GF值越大 对药物的反应越敏感 一般早期肿瘤F值大 大部分药物是作用抗增殖药物 也将影响快速分裂的正常细胞 如骨髓 损伤修复系统 抑制生长 导致不育 脱发 或致畸 8 DNAsynthesis SynthesisofcomponentsforMitosis Mitosis SynthesisofcomponentsforDNAsynthesis Cellsinthisphasearenotdividingbutcanre enterthecellcycle Thecellcycle 9 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同 将抗肿瘤药物分为两大类 周期非特异性药物 cellcyclenon specificdrugs 周期特异性药物 cellcyclespecificdrugs 10 周期非特异性药物 cellcyclenon specificdrugs 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物 如烷化剂 抗肿瘤抗生素及铂类配合物 能杀灭处于增殖周期各时相的细胞 甚至包括G0期细胞 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强 能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线 在机体能耐受的毒性限度内 其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加 11 周期特异性药物 cellcyclespecificdrugs 仅对增殖周期中的某些时相敏感 对G0期细胞不敏感的药物 如作用于S期的抗代谢药物 作用于M期细胞的长春碱类药物等 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱 需要一定时间才能发挥其杀伤作用 剂量反应曲线是一条渐进线 即在小剂量时类似于直线 达到一定剂量时则效应不再增加 12 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 I 干扰核酸代谢的药物 S期抗叶酸类 甲氨喋呤 抗嘌呤类 6 MP 抗嘧啶类 5 FU 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 13 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 药理作用 又名氨甲蝶呤 amethopterin 化学结构与叶酸相似 抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸 细胞周期主要作用于S期 亦可抑制RNA和蛋白质的合成 延缓G1 S期 将细胞阻滞于G1期 因而作用有自限性 不易通过血脑屏障 血药浓度与骨髓毒性密切相关 可据其监测毒性 14 临床应用 急性白血病 0 1mg kg 日 口服 肌注或静注给药绒癌 恶性葡萄胎 10 30mg 日 5日 口服或肌注骨肉瘤 软组织肉瘤 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤 大剂量 3 15g m2 静注 q6h 3日 加用醛氢叶酸 救援疗法 其他 鞘内注射 15 不良反应 消化道症状骨髓抑制肝 肾功能损害生殖功能减退 少数 色素沉着 脱发 皮疹及剥脱性皮炎 偶见 局限性肺炎 骨质疏松性骨折 偶见 16 是腺嘌呤6位上的 NH2被 SH所取代的衍生物 抗嘌呤药 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸 阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成 对S期有效 对儿童急淋白血病疗效好 因起效慢 多作维持用药 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 偶见高尿酸血症 6 巯嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 17 药理作用 S期特异性抗嘧啶药 在细胞内转化为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用 阻止脱氧尿苷酸 dUMP 甲基化生成脱氧胸苷酸 dTMP 从而影响DNA合成 造成细胞死亡 5 FU在体内转化为5 氟尿嘧啶核苷后 也能掺入RNA中 干扰蛋白质合成 对其它各期细胞也有抑制用 5 氟尿嘧啶 5 FU 18 临床应用及不良反应 对多种肿瘤有效 特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好 对卵巢癌 宫颈癌 绒毛膜上皮癌 膀胱癌等也有效 不良反应主要为胃肠道反应 重者血性下泻而死 骨髓抑制 脱发 共济失调等 因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎 偶见肝 肾功能损害 19 羟基脲 hydroxycarbamide hydroxyurea HU 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA的合成 它能选择性地作用于S期细胞 对慢性粒细胞白血病有确效 也可用于其急变 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 不良反应主要为骨髓抑制 也可有胃肠道反应 可致畸胎 孕妇忌用 肾功能不良者慎用 20 阿糖胞苷 cytarabine AraC 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 或掺入DNA中 干扰复制 还可掺入RNA中 干扰其功能作用于S期 还可延缓G1期细胞进入S期 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷 迅速由尿排出 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病 对实体瘤单独应用疗效不满意 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 21 几种药物阻断DNA合成作用环节MTX 甲氨蝶呤 6 MP 6 巯嘌呤 5 FU 5 氟尿嘧啶 HU 羟基脲 6 TG 6 硫鸟嘌呤 Ara C 阿糖胞苷 22 直接影响和破坏DNA结构和功能的药物烷化剂 氮芥 环磷酰胺 噻替哌 白消安 顺铂抗生素类 丝裂霉素 博来霉素 喜树碱类 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 II 23 药理作用 在体外无活性 在体内经肝细胞色素P450氧化 裂环生成中间产物醛磷酰胺 aldophosphamide 它在肿瘤细胞内 分解出有强效的磷酰胺氮芥 phosphamidemustard 才与DNA发生烷化 形成交叉联结 抑制肿瘤细胞的生长繁殖 属于周期非特异性药物 还有免疫抑制作用 环磷酰胺 cyclophosphamide endoxan cytoxan CTX 24 药动学 口服吸收良好 1h后血中药物达峰浓度 17 31 的药物以原形由粪排出 30 以活性型由尿排出 对肾和膀胱有刺激性 静脉注射6 8mg kg后 血浆t1 2约为6 5h 在肝及肝癌组织中分布较多 25 临床应用 对恶性淋巴瘤疗效显著 对多发性骨髓瘤 急性淋巴细胞白血病 肺癌 卵巢癌 乳腺癌 多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效 26 顺铂 顺氯氨铂 cisplatin DDP 与DNA双链上的碱基形成交叉联结 抑制DNA功能 为周期非特异性药物 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗 可以根治 对卵巢癌 肺癌 鼻咽癌 淋巴瘤 膀胱癌等也有效 主要不良反应有肾毒性 恶心 呕吐的发生率较高 还能致听力减退及神经症状 27 丝裂霉素C mitomycinC MMC 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团 具有烷化作用 能与DNA的双链交叉联结 可抑制DNA复制 也能使部分DNA断裂 属周期非特异性药物 可用于胃 肺 乳癌 慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤等 不良反应 骨髓抑制 消化道反应 28 博来霉素 平阳霉素 bleomycin BLM 能与铜或铁离子络合 使氧分子转成氧自由基 从而使DNA单链断裂 阻止DNA复制 干扰细胞分裂繁殖 属周期非特异性药物 作用于G2及M期 并延缓S G2边界期及G2期时间 主要用于鳞状上皮癌 头 颈 口腔 食管 阴茎 外阴 宫颈等 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌 可达根治效果 也用于淋巴瘤的联合治疗 29 喜树碱类 喜树碱 camptothecine 和羟喜树碱 hydroxycamptothecine 是从珙桐科乔木喜树的根皮 果实提取的生物碱 两药能干扰DNA拓扑异构酶 topoisomerase 破坏DNA结构 并抑制DNA的合成 为周期特异性药物 主要作用于S期 并延缓G2期向M期转变 30 喜树碱用于治疗胃癌 肠癌 绒毛膜上皮癌和急 慢性粒细胞白血病等 羟喜树碱用于原发性肝癌 头颈部癌和白血病等 不良反应主要有胃肠道反应 骨髓抑制和血尿 少数有脱发 羟喜树碱不良反应较轻 31 抑制蛋白质合成的药物干扰氨基酸供应的药物 L 门冬酰胺酶 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 影响转录的药物 阿霉素等 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 III 32 L 门冬酰胺酶 L asparaginase ASP L 门冬酰胺是重要氨基酸 某些肿瘤细胞不能自行合成 需从细胞外摄取 L 门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应 生长受抑 正常细胞能合成门冬酰胺 受影响较少 主要用于急性淋巴细胞白血病 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状 也可引起血浆蛋白低下及出血 偶见过敏反应 应作皮试 33 从三尖杉属植物的枝 叶和树皮中提取而得 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段 并使核蛋白体分解 释出新生肽链 但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用 对急性粒细胞白血病疗效较好 对急性单核细胞白血病也有效 只作缓慢静脉滴注用 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应 也有心率加快 心肌缺血等 三尖杉酯碱 harringtonine 34 能嵌入DNA碱基对之间 阻止转录过程 抑制RNA合成 也阻止DNA复制 属周期非特异性药物 临床抗瘤谱广 疗效高 可用于多种肿瘤的联合化疗 如非何杰金淋巴瘤 乳癌 卵巢癌 小细胞肺癌 胃癌 肝癌 膀胱癌及肉瘤类 不良反应有骨髓抑制及口腔炎 尤应注意其心脏毒性 早期可出现各种心律失常 积累量大时可致心肌损害或心力衰竭 应将总量限制在550mg m2以下 阿霉素 多柔比星 doxorubicin adriamycin ADM 35 周期非特异性药物 插入DNA中相邻的鸟嘌呤 胞嘧啶G C碱基对之间 妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶 转录酶 的功能阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成 G1前期正是合成新的mRNA的时期 故最敏感 放线菌素D dactinomycin DACT 36 影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春碱类鬼臼毒素类 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 IV 37 长春碱类 主要有长春碱 vinblastin VLB 及长春新碱 vincristin VCR 它们为夹竹桃科长春花 Vincaroseal 植物所含的生物碱 可使细胞有丝分裂停止于中期 对有丝分裂的抑制作用 VLB较VCR强 但后者的作用不可逆 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合 使其变性 从而影响微管装配和纺锤丝的形成 是作用于M期的药物 38 VLB主要用于急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好 起效较快 常与强的松合用作诱导缓解药 对淋巴瘤类也有效 并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗 VLB可引起骨髓抑制 白细胞及血小板减少 也有脱发 恶心等 偶有外周神经症状 静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎 VCR对骨髓抑制不明显 主要引起神经症状 表现为指 趾麻木 腱反射迟钝或消失 外周神经炎等 39 鬼臼毒素类 鬼臼毒素 podophyllotoxin 是植物西藏鬼臼 PodophyllusemodiiWall 的有效成分 经改造半合成又得依托泊甙 鬼臼乙叉甙 足草乙甙 etoposid vepesid VP 16 鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成 但VP 16则不同 它能干扰DNA拓朴异构酶 阻止DNA复制 VP 16单用虽也有效 但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤 有良好效果 同类药鬼臼噻吩甙 VM 26 治疗脑瘤有效 不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应 40 嘌呤合成 嘧啶合成 核糖核苷酸 脱氧核糖核苷酸 DNA RNAtRNA mRNA rRNA 蛋白质 酶 微管 6 MT 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转化 MTX 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 Ara C 抑制DNA多聚酶 抑制RNA功能 门冬酰胺酶 门冬酰胺脱氨基 抑制蛋白质合成 5 FU 抑制dTMP合成 博来霉素 破坏DNA 阻止修复 烷化剂 丝裂霉素 顺铂 与DNA交叉联结 长春碱 抑制微管的功能 放线菌素 D 插入DNA 抑制RNA合成 阿霉素 依托泊苷 抑制DNA拓朴酶II 抑制RNA合成 41 叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成 DHFR 二氢叶酸还原酶 MTX 5 FU 42 目前 化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高 延缓或减少了死亡 但仍存在着对肿瘤选择性差 免疫抑制及不良反应多而严重 可产生耐药性等缺点 近年来 在分子生物学 细胞动力学 免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法 恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高 并明显减少了不良反应及耐药性的发生 肿瘤生物治疗 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究 抗肿瘤血管生成药物 肿瘤细胞的诱导分化治疗 抑制多胺生物合成的药物 干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物 拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作 并取得了进展 利用一些新的思路 寻找有效的抗肿瘤药物 如肿瘤抑制基因替代疗法 反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中 以周期素 端粒酶 Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点 研究新的抗肿瘤药物亦在探索中 44 肿瘤生物治疗主要策略 增强机体抗肿瘤免疫 诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管的形成 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复 45 单克隆抗体及其偶联技术以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点 1997年美国上市的利妥昔单抗 rituximab 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体 用于治疗淋巴瘤 标志着单抗已进入临床应用阶段 47 48 2003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元 2006年预计50 60个治疗性单抗上市 2010年预计单抗销售额200亿美元 美国已占全球单抗市场90 一支独秀 完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段 49 单抗药物类别 抗肿瘤单抗拮抗血管生成单抗 Avastin 2004年 抗肿瘤单抗偶联物抗生素与单抗偶联 Mylolarg 2001年 50 内皮因子 Endoglin 膜结合性糖蛋白 肿瘤组织边缘血管 尤其是新生血管内皮细胞高表达 近年来单抗药物研究具有以下特点 第一 寻找新的分子靶点 51 目前人源化单抗的产业化技术已较为成熟 转基因小鼠产生人源化单抗 1997年 核糖体展示技术 1999年 噬菌体表达系统 第二 抗体的人源化 52 第三 偶联物分子的小型化 研制小型化单抗药物对提高药物疗效有重要意义 通过酶切方法获得的Fab片断 其分子量相当于完整单抗的1 3 而通过基因工程技术制备的单链单抗ScFv 相当于完整单抗的1 6 例如单抗Fab片段与平阳霉素构成的偶联物有显著抑制肿瘤生长和转移的作用 53 近年发现抗肿瘤抗生素Calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉素强1000倍 Calicheamicin与单抗构成的偶联物对多种肿瘤有良好疗效 2000年美国FDA批准用于治疗免疫髓性白血病的Mylotarg就是单抗与Calicheamicin的偶联物 第四 单抗药物的高效化 54 第五 双特异性抗体以激活宿主效应细胞 双特异性抗体的理想目标是当细胞毒性效应细胞接近肿瘤细胞时增强抗体介导的肿瘤杀伤功能 是改善抗体治疗效果的又一发展方向 该抗体的特异性一方面是针对肿瘤细胞 另一方面是针对宿主细胞上的某些受体 理论上 使用双特异性抗体可征募众多效应细胞 55 第六 改变某些氨基酸以增加单抗的亲和力 定向诱变可变区的特定氨基酸 可以提高抗体的亲和力 这可通过分子遗传手段结合噬菌体展示文库来实现 先创建一个突变体文库 分离对特定抗原具有最高亲和力的噬菌体 这种方法一般需耗时4 6个月 抗体的亲和力可提高约50倍左右 当然抗体亲和力太高 抗体易聚体在肿瘤组织外周 反而影响活性 56 第七 抗体导向的酶活化前体药物技术 前体药物 Pro drug 是指该药物无治疗活性或仅有较低活性 需在体内经过代谢转化为活性型才可显示药物活性 其优点是可降低毒性和延长药物体内的作用时间 在单抗治疗中运用此策略是将单抗与特定的酶进行连接 先注入单抗一酶偶联物 间隔一定时间后再注入前体药物 使其在靶部位活化以杀伤肿瘤细胞 现已有单抗碱性 磷酸酶偶联物合并磷酸丝裂霉素 单抗 胞嘧啶脱氨酶偶联物合并5 Fu 在临床试验中取得了较好效果 57 肿瘤治疗性疫苗 具有良好前景 目前研究主要集中在 对肿瘤免疫原的研究 包括寻找新的肿瘤特异性抗原 以及利用基因工程方法制备或改构某些肿瘤抗原 以达到激活免疫效应细胞 应用细胞因子作为疫苗佐剂可明显增加疫苗的治疗效果 如 GM CSF CD40L作佐剂 可活化CTL细胞 58 树突状细胞 DC 在肿瘤疫苗诱发机体免疫反应过程中发挥关键性作用 因此用抗原改敏的DC治疗肿瘤被认为最具有发展前景 基因工程亚单位疫苗 抗原表位的选择是新型肿瘤疫苗设计的关键 肿瘤疫苗主要以诱导细胞 Ci 为主 因此T细胞表位预测分析在疫苗设计中显得尤为重要 59 肿瘤的异质性及肿瘤抗原的多样性 使相关抗原的特异性不高 免疫原性不强 用免疫缺陷的裸鼠建立的异体人类肿瘤模型用于肿瘤药物筛选 包括疫苗 60 DC疫苗 肿瘤抗原肽或蛋白体外致敏DC可产生保护性抗肿瘤T细胞介导的免疫 并引起肿瘤消退 如PSM P2肽致敏DC用于37例前列腺癌治疗 30 明显好转 细胞溶解物致敏DC由于肿瘤抗原不清 采用全血细胞溶解物致敏DC 可以诱发广泛的T细胞反应 此法最大的缺点是 细胞提取物中含有自身抗原 可诱发自身免疫反应 61 DC与肿瘤细胞融合采用电穿孔法将DC与肿瘤细胞融合 保留了DC的生物学特征 可以诱导T细胞对该肿瘤的细胞毒性作用 目前该方法用于个体化治疗 将肿瘤病人的肿瘤细胞与脐血干细胞来源的DC融合后回输给肿瘤病人体内 具有明显的抗肿瘤效应 临床有效率可达70 以上 62 细胞因子基因或肿瘤抗原基因修饰DC如将IL 18 IL 12基因转染DC 可明显增加特异性T细胞数量 用肿瘤相关抗原 TAA 基因修饰DC 导致T细胞活化 其诱导的抗肿瘤免疫反应效果优于抗原肽致敏的DC疫苗 63 DC永生化技术目前DC回输疗法已经试用于临床 并取得了其它方法无可比拟的疗效 在国外正用于各种肿瘤 但作为治疗手段有一重要难题 如何大量扩增及保存DC DC永生化技术 转染癌基因 myc基因转染病毒基因 HPVE7基因 64 肿瘤治疗性疫苗 上市产品 黑色素疫苗 Corixa公司 加拿大 临床 期 IMC BEC2 Imclone公司 用于肺癌 临床 期 HER Neu基因蛋白疫苗 Corixa公司 用于乳腺癌 2003年6月 质粒DNA疫苗 Corixa公司 用于肺癌 65 目前肿瘤治疗性疫苗还有诸多问题有待于解决 主要表现在以下几个方面 第一 众多实体肿瘤缺乏特异性抗原 尽管目前已在实体肿瘤中发现了500多种肿瘤抗原 但只有少数抗原较为特异 且这些抗原免疫原性较弱 在近几年的研究中发现 仅激活CD8 T细胞不足以产生有效的细胞免疫 同时需要CD4 T细胞参与 而目前的疫苗缺乏这种设计 66 第二 疫苗缺乏有效的抗原递呈 现有的疫苗在此环节上存在两个严重问题 一是进入的大部分疫苗与APC不能充分接触难以实现抗原递呈 二是即使有少量疫苗被APC捕获 也因抗原表达量甚微难以发挥有效的抗原递呈 67 第三 如何打破机体免疫耐受 肿瘤细胞通过下调Fas的表达来逃避Fas介导的细胞凋亡 尽管目前通过采用共刺激分子修饰的疫苗有可能打破机体对肿瘤的免疫