抗血小板药物治疗 .ppt

抗血小板药物治疗 发展与展望 现状 以阿司匹林 氯吡格雷为基础的联合抗血小板治疗是冠心病治疗的基石 但是临床上 有一部分患者即使接受双联抗血小板药物治疗 仍有不良事件发生 因此抗血小板药物治疗反应的多样性存为临床普遍关注的焦点对新型抗血小板药寄予厚望 抗血小板治疗当前认识 三不 要素 不放大基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚新型抗血小板药物不能承受之重 仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用 临床不良反应值得深思不抛弃未来的抗血小板治疗格局 充分个体化Rightdosefortherightpatient 血小板反应多样性可能受多种因素影响 细胞因素COX 1抑制不充分 ASA COX 2mRNA过度表达 ASA 血小板更新加速CYP3A代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12 P2Y1旁路上调 临床因素依从性差剂量不足吸收差药物间相互作用其他 糖尿病 胰岛素抵抗 BMI指数 吸烟 AngiolilloDJetal JAmCollCardiol 2007 49 1505 1516 BhattDL JAmerCollCardiol2004 遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX 1基因多态性 血小板反应多样性 抗血小板治疗的 三不 原则 不放大 需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚 需平衡新型抗血小板药物不能承受之重 仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用 临床不良反应值得深思不抛弃 不放弃未来的抗血小板治疗格局 充分个体化Rightdosefortherightpatient 影响抗血小板反应多样性的因素 遗传因素 CYP2C19 CYP3A4 P gp hCE1 MRP3 甲基化 miRNA 非遗传 环境 因素 DDI PPIs 饮食 红酒 西柚汁 香蕉 推荐 水 种族 国人 普拉格雷或ASA只适宜小剂量 年龄 性别 体重与肥胖 吸烟 疾病 种类 病程 病情 依从性 服药依从性 治疗方案 LD MD DAT TAT PCI 支架 其它 遗传因素只占15 VerstuyftC SimonT KimT EurHeartJ2009 30 1943 63 医疗因素的影响 PREMIER登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高 K M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1 12个月内心梗或其他再发缺血事件发生率 SpertusJAetal Circulation2006 113 2803 09 美国19中心 2002 2004年N 572 随访到12个月AMI患者植入至少1枚DES心梗后1个月 13 6 患者已经停用氯吡格雷停用者特征年龄更大更多未婚受教育程度较低经济不宽裕更多心血管病病史接受出院前指导和康复指导的比例更低 药物相互作用的影响 回顾性研究MEDCO显示PPI可能减弱氯吡格雷效能 PPI联合氯吡格雷治疗 使心血管事件率升高 78 14 8 P 0 04 共患病因素的影响 2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降 1AngiolilloDJetal Diabetes 2005 54 2430 5 2AngiolilloDJetal JAmCollCardiol2006 48 298 304 无反应性 血小板聚集抑制率 10 低反应性 血小板聚集抑制率10 29 正常反应性 血小板聚集抑制率 30 56 6 38 糖尿病 非糖尿病 急性期治疗1 n 52 长期治疗2 n 120 300mg负荷量后24hrs 0 20 40 60 80 血小板聚集率 P 0 001 P 0 0001 ADP20 mol L ADP6 mol L T2DM No DM T2DM No DM 其他因素 吸烟or不吸烟 氯吡格雷治疗的反应多样性 值得我们关注的因素是多方面的 遗传学因素 在氯吡格雷反应多样性变化中只占15 VerstuyftC SimonT KimT EurHeartJ2009 30 1943 63 抗血小板治疗的 三不 原则 不放大 需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚 需平衡新型抗血小板药物 仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用 临床不良反应值得深思不抛弃 不放弃未来的抗血小板治疗格局 充分个体化Rightdosefortherightpatient 尽管替格瑞洛 倍林达 不是前体药 但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效 占母体化合物的1 3 CYP3A4是其体内代谢 疗效的潜在影响因素1JACC最近发表的文章也表明 即使使用普拉格雷60mg负荷剂量 仍有1 4的患者未达到50 的血小板抑制率 这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样 PPI亚组MACE显著高于非PPI亚组3提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性 CYP3A4 影响替格瑞洛疗效的基因型 表型的进行仍需相关研究因此 随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入 将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识 新型抗血小板药物 同样存在反应多样性的问题 HustedSetal CardiovascularTherapeutics 2009 27 259 274Bonelloetal JACC 2011 58 467 473GoodmanSGetal Circulation publishedonlineJanuary18 2012 新型抗血小板药物 普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些 AdaptedfromBrandtJTetal AmHeartJ 2007 153 66 e9 e16 血小板聚集功能检测 新型抗血小板药物 普拉格雷也存在反应多样性问题 约25 的患者接受普拉格雷60mg负荷量后 VASP测定血小板聚集抑制率低于50 为高活性状态 Highon treatmentreactivity HTPR HTPR患者随访30天的缺血性事件率高于血小板反应正常患者 Goodresponders GR OnelloL PansieriM ManciniJ etal JAmCollCardiol 2011 58 467 473 25 患者为血小板高活性 30天事件率升高 新型抗血小板药物 换用普拉格雷可提高抑制率 但显著增加出血风险 ACS行氯吡格雷维持治疗者 换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周 血小板功能可获进一步显著抑制 SWAP研究 TRITION TIMI38研究 RRI 相对风险增加 纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例 随机给予氯吡格雷300mg 75mg或普拉格雷60mg 10mg 随访15个月 AngiolilloDJ SaucedoJF DeraadR etal JAmCollCardiol2010 56 1017 23 WiviottSD etal NEnglJMed 2007 357 2001 15 新型抗血小板药物 换用替格瑞洛可实现高血小板抑制 但存在诸多安全性局限 GurbelPA BlidenKP ButlerK etal Circulation2010 121 1188 99 P 0 0001 P 0 001 P 0 05 给予一次氯吡格雷300mg负荷后无反应者 换用替格瑞洛可比高剂量氯吡格雷实现更高效 稳定的血小板抑制 氯吡格雷无反应 血小板聚集率 基线聚集率 治疗后聚集率 10 N 98 共有4例患者发生5起严重不良反应事件 包括MI 低血压 房颤和心动过缓 均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血3例 氯吡格雷治疗期间未出现出血事件呼吸困难发生率 替格瑞洛13例vs 氯吡格雷4例 RESPOND研究 新型抗血小板药物 替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16 PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天 替格瑞洛显著降低CV死亡 MI或卒中复合终点发生危险16 Daysafterrandomisation 0 60 120 180 240 300 360 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发生率 9 8 11 7 HR0 84 95 CI0 77 0 92 p 0 0003 Clopidogrel Ticagrelor 新型抗血小板药物 但替格瑞洛组手术 non CABG 出血显著升高 非CABG患者 PCI或MMACS患者 CABG患者2 非CABG患者98 急性冠脉综合征患者 K Mestimatedrate peryear 25 0 6 5 4 3 2 1 Non CABGPLATOmajorbleeding 4 5 3 8 p 0 03 2 8 2 2 p 0 03 Ticagrelor Clopidogrel Non CABGTIMImajorbleeding 新型抗血小板药物 对于部分特殊类型患者 普拉格雷未带来临床净获益 TRITION TIMI38研究 对于行PCI治疗的中高危ACS患者 普拉格雷显著降低总体主要终点事件率 但亚组分析 对其中有脑血管疾病史的患者 普拉格雷显著有害 HR 1 54 p 0 04 对年龄 75岁 体重 60kg的患者 普拉格雷治疗未带来净获益 WiviottSD etal NEnglJMed 2007 357 2001 15 危险比 普拉格雷更优 氯吡格雷更优 新型抗血小板药物 Ticagrelor与PPI的相互作用 替格瑞洛与PPI联用 心血管事件率显著上升 11 0 vs 9 2 HR1 24 95 CI1 07 1 45 GoodmanSG ClareR PieperKS etal Associationofprotonpumpinhibitoruseoncardiovascularoutcomeswithclopidogrelandticagrelor InsightsfromPLATO Circulation2012 DOI CIRCULATIONAHA 111 032912 HR1 24 95 CI1 07 1 45 新型抗血小板药物 疗效与安全性权衡 致使权威机构对新药推荐更加谨慎 新型抗血小板药出血风险 初上市纷纷获FDA黑框警示 出血 包括危及生命的 致命性 是最常见的不良反应 建议活动性病理性出血 既往TIA或卒中或近期需手术包括CABG患者禁用体重 60kg和年龄 75岁慎用 最常见的不良反应为呼吸困难14 出血12 建议活动性病理性出血 既往颅内出血或近期需手术包括CABG患者禁用ASA维持剂量应控制于75 100mg d Fromthelatestlabelrevisionbyhttp www fda gov default htm 抗血小板治疗的 三不 原则 不放大 需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚 需平衡新型抗血小板药物不能承受之重 仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用 临床不良反应值得深思不抛弃 不放弃未来的抗血小板治疗格局 充分个体化Rightdosefortherightpatient 抗血小板治疗药物治疗 疗效与安全性平衡需贯彻药物选择的始终 血小板反应多样性的分布特点及临床影响 SerebruanyVetal JAmCollCardiol 2005 45 246 51 AngiolilloDJetal JAmCollCardiol 2007 49 1505 16 氯吡格雷服药前后血小板聚集率的变化 5 MADP诱导 20 10 0 11 20 31 40 51 60 71 80 91 100 患者数 n 低反应者可能会发生较高的血栓性事件 高反应者可能引发高出血风险 抗血小板药物治疗当前策略 PCI患者采用高剂量氯吡格雷可有效权衡疗效与安全性 MehtaSR etal Lancet 2010 376 1233 43 RRR14 P 0 039 加倍剂量氯吡格雷显著降低PCI患者30天一级疗效终点事件风险达14 加倍剂量组CURRENT大出血略有增加 但TIMI大出血 颅内出血 致死性出血或CABG相关出血无明显升高 全程贯彻药物风险管理 优化ACS患者抗栓治疗 氯吡格雷 非临床研究评价 经过完备评估 大量RCT研究验证良好安全性 CAPRIE CURE CREDO COMMIT CCS MATCH CARESS CLARITY CHARISMA CASPAR CURRENT ACTIVE 临床研究评价 上市后评价 Prasugrel Ticagrelor TRITONTIMI 38研究 PLATO研究 FDA 欧盟 SFDA获批用于临床10 年 以实践验证良好安全性 全球 1亿治疗患者中国 400万治疗患者 欧盟获批2009年FDA获批 黑框警示出血风险 欧盟获批2011 7 20 FDA获批 黑框警示出血风险 经过完备评估 经过完备评估 现状 遵循权威指南的标准化治疗仍是有力手段 国内外权威指南一致推荐 氯吡格雷 阿司匹林双联抗血小