（有机化学专业论文）微波辅助多组分及成环反应在杂环化合物合成中的应用.pdf

浙江大学化学系博士学位论文 摘要 多样性导向合成有机小分子化合物是近年来迅速发展的一个新兴研究领域 通过合成众多结构复杂的小分子化合物用于进行生物学方面的系统探索 利用取 代基 立体化学和分子骨架三个不同层次的多样性要素 多样性导向合成提供了 获得具复杂性和多样性的小分子化合物的有效方法 另一方面 多组分反应与组 合化学技术相结合可以高效地制备所需要的多样性化合物 用于发现新的前导化 合物或者用来进行优化前导化合物 因此 多组分反应是多样性导向合成中强有 力的合成手段之一 本论文主要集中在微波辅助多组分反应的研究并用于快速高 效地合成论及的几种杂环化合物的分子骨架 第一章简要介绍了与多样性导向合成 微波辅助有机合成以及多组分反应有 关的一些基本情况 第二章列出了我们在微波辅助a z a d i e l s a l d e r 反应方面的 研究结果 从2 氨基酚出发 在t f a 催化下 应用可控温微波仪在6 0o c 加 热1 5 分钟就可以快速地合成并毗喃和并呋喃基四氢喹啉 产物的非对映异构体 比例为3 5 7 5 1 6 8 4 其中栅蜡异构体占主要 然而 可能是因为2 氨基酚在 a z a d i e l s a l d e r 反应中本身的反应性比较低 所以只得到了中等程度的反应产率 3 9 5 9 0 第三 四两章是本论文研究的重点 第三章列出的实验结果表明 我们建立 了微波辅助一锅法进行u g i 四组分和分子内o 烷基化反应的方法 该方法可用 于合成具有6 6 并双环体系的3 4 d i h y d r o 3 o x o 2 1 4 b e n z o x a z i n e 类化合物 通过室温和微波加热两种反应条件的比较发现 微波辅助的方法可以使反应时间 从3 1 4 9 小时大大缩短至3 5 分钟 而反应产率基本保持不变 第四章是第三章工作的进一步扩展 通过微波辅助一锅法u g i 四组分和分子 内0 芳基化反应来合成具有6 1 7 6 并三环体系的 d i b e n z b j 1 4 o x a z e p i n 1l 1 0 i o n e s 类化合物 该方法总共仅需3 0 分钟就可 以8 1 9 7 的高收率得到产物 此外 通过后续的进一步修饰 利用p d 催化分 子内成酰胺反应 我们成功地构筑了含d i b e n z b j 1 4 o x a z e p i n 1 1 i o 司 o n s 和 2 o x i n d o l e 两种不同杂环经c n 单键连接的轭合物 c o n j u g a t e s 总的来说 将2 氨基酚作为共用的胺组分 我们验证了两种微波辅助一锅法 1 1 1 浙江大学化学系博士学位论文 进行u g i 四组分和分子内0 烷基化和d 芳基化反应的合成策略 通过选择不 同的醛和酸组分 可以得到6 6 并双环和6 7 6 并三环两种杂环骨架 其合成 时间都非常短 n 卢 守口融广 杈 山 n甜 浙江大学化学系博士学位论文 一般认为 微波用于有机合成化学开始于1 9 8 6 年g e d y e 等用微波炉对酯 化 水解 氧化和亲核取代反应及g i g u e r e 等对蒽与马来酸二甲酯的d i e l s a l d e r 环加成反应的研究 1 3 b c 1 9 6 9 年 美国科学家v a n d e r h o f f 利用家用微波炉 进行了丙烯酸酯 丙烯酸和异丁烯酸的乳液聚合 1 3 a 与常规反应条件相比 微波条件下聚合速度有明显增加 但在当时没有引起人们太大的关注 在1 9 8 6 年的一篇研究报告中 加拿大化学家g e d y e 及其同事当时比较了在微波炉内与 常规条件下进行的酯化 水解 氧化和亲核取代反应的结果 13 b 发现在微波 炉密封管内进行的高锰酸盐氧化甲苯为苯甲酸的反应比常规回流快5 倍 而4 氰基苯氧负离子与苄氯的取代反应要快2 4 0 倍 这一发现对于几个世纪来惯用 的传统加热技术提出了挑战 给有机化学反应研究注入了新的思想 揭示了微波 以其独特加热方式在促进有机反应中所具有的潜在价值 正是基于这种原因 微 波辅助有机反应引起广泛注意 从1 9 8 6 年至今仅二十年的时间里 微波促进有 机反应的研究已发展成为一个引人注目的全新研究领域 化学合成微波仪一般采用2 4 5 g l l z 的频率 相当于1 2 2 4c m 的波长 是 为了避免和通讯 手机频率等发生干扰 这个频率区域的微波能量 o 0 0 1 6e v 相对来说是比较小的 不会打破化学键 也不会引起布朗热运动 因此 微波不 会干预化学反应 微波加速有机反应韵原理 传统的观点认为是对极性有机物的 选择性加热 极性分子由于分子内电荷分布不平衡 在微波场中能迅速吸收电磁 波的能量 通过分子偶极作用进行超高速振动 提高了分子的平均能量 由于反 应温度的提高而使反应速度急剧加快 但非极性溶剂 如正己烷 乙醚 四氯化 碳等 吸收微波能量的效率很低 不能有效地将微波能量转化为热能 所以微波 辐射不能使在非极性溶剂中进行的反应温度得以显著提高 1 3 1 4 由于微波具有特殊的介电加热机制 它表现出比常规方式优越得多的加热性 能 常规方式加热需要在温度梯度的推动下 经历热源的传导 媒介的对流传热 容器壁的热传导 样品内部的热传导等过程 f 唔u r e 4 b 而微波介电加热则不 同 微波反应容器一般是采用对2 4 5g h z 微波辐射透明的材料劁成的 如硼硅 酸盐玻璃或是聚四氟乙烯 微波将能量直接辐射到样品分子上 迅速提高反应物 温度 并不依赖于温度梯度的推动 因此可以直接在样品的内部进行均一有效的 加热f 1 4 浙江大学化学系博士学位论文 f i g u r e4 左 微波原位加热示意图 热量卣接传递到反应体系中 右 传统的热传导加热 热量必须经过弈器壁传递 在上世纪八十年代末九十年代初 由于缺乏对微波加热的有效控制而达不到 实验结果的良好可重复性 这一技术没有得到迅速发展 另外 有机溶剂一般沸 点低 易挥发 具有易燃易爆的性质 也使得不能控温的微波加热反应具有一定 的危险性 1 4 早先的反应仪器多用家用的微波炉来代替 很难进行回流反应 而采取敞口放置的方法 对一些易挥发燃烧的物质很危险 为使化学反应能在安 全可靠的条件下进行 人们就对微波炉加以了改造 如在侧面或顶部打孔等 以 能进行有机溶剂的安全回流 然而从原理上讲 家用微波炉是一种多模的微波辐 射源 其中微波在腔内是任意分布的 微波场分布不均匀 而且还具有不确定性 如f i g u r e5 所示 随着在微波场中测温和测压技术的解决 人们设计出了专 门用于化学领域中的可以控温控压的微波合成仪 这种合成仪普遍采用单模的微 波辐射设计 其微波强度是恒定的 而且能够产生持续的微波场 如果把反应管 放入一个固定位置就能够使样品受到均衡的微波辐射强度 而且可以通过调节持 续波的输出功率来改变能量强度 1 1 d 浙江大学化学系博士学位论文 文m u l t i m o d er e a c t o rb m o n o m o d er e a c t o r m a g n e t m n f i g u r e5 多模微波反应仪 左 与单模反应仪 右 的比较示意图 在微波加热过程中 反应温度的监测和控制对于成功地实施有机合成是至关 重要的 很明显 如果反应的温度控制不当 同一反应在两个不同的微波加热反 应体系中就有可能得不到相同的结果 可精确控温控压微波辅助反应的一个例 子 如f i g u r e6 所示f 1 1d 当设置一定的反应温度和时间后 微波化学反应 仪通过自动调节输出功率来控制反应温度 当使用密闭的 可耐高压的反应管时 反应温度可以维持在溶剂沸点以上 如乙腈可以在耐压管中于1 8 0 壤进行反 应 这样就可以大大加快反应进程 缩短反应时间 潮 d 甜4 0 0e 0 0m1 0 0 01 2 0 0 蕾i 僻 1 8 0 01 5 0 0 g i m e 砷 f i g u r e6 可控温控压微波仪在进行反应时显示温度 压力以及微波输出功率曲线示意图 l r 浙江大学化学系博士学位论文 微波辐射下的有机反应具有操作方便 快速 高产率 产物纯度高等优点 许多化学家已经报道了一 些传统加热条件下不能发生的反应在微波加热条件下 就可以发生 而且许多反应的选择性 包括化学 区域 立体选择性 都得到改 善 有观点认为微波辐射对化学反应作用是非常复杂的 除了具有热效应外还存 在一种不是由温度引起的非热效应 它能改变反应的动力学性质 降低反应的活 化能 即微波对化学反应存在着选择性加热的影响 物质分子结构与微波频率的 匹配关系 存在着某些特定的非热效应的影响 但是非热效应 l i o n t h e r m a l e f f e c t s 或称为特殊的微波效应 s p e c i f i cm i c r o w a v ee f f e c t 是否存在一直是 个有争议的话题 1 5 微波有机合成在近几年里发展迅速 已涉及到有机化学的方方面面 并成功 地应用于多种有机反应 展示了广阔的应用前景 微波辅助有机合成除了具有很 多的优势外 它也存在 些缺陷 比如 对小量经单模微波合成仪优化后的反应 进行放大 目前还没有比较成熟的解决办法 然而 发展连续循环流动反应器 c o n t i n u o u s f l o wr e a c t o r s 也许是一个可行的解决办法 目前 微波有机合成化学的研究主要集中在以下三个方面 1 微波有机合 成反应技术的进一步完善和新技术的建立 2 微波在有机合成反应中的应用及 反应规律 3 微波化学理论的系统研究 1 3 多组分反应简介 在本章前面介绍多样性导向合成时已经提到 多组分反应 m c r s 1 6 18 是 产生结构复杂性的手段之一 多组分反应 是指三个或以上的反应物在一个反应 容器里形成一个新的 包括了所有反应物主要部分的产物 在理想状态下 起始 的原料应该是商品化的或者很容易合成得到 且具有许多不同结构的化合物 多 组分反应可以提供用于发现新的前导化合物所需要的结构多样性化合物 或者通 过组合合成技术来进行结构优化 从1 8 5 0 年s t r e c k e r 合成氨基酸开始 已经有 许多的多组分反应见诸于报道 如s c h e m e6 列举了几个代表性的多组分反应 1 9 1 4 浙江大学化学系博士学位论文 r c h o n h 3 h c n r 人c n s 呲 封 n h o o r 1 火 c i n h 3 r 2 火 c 0 0 r 3 卜 o o h n 儿n h 2 r 1 c h o r 2 j 乙c o o r a 卜 h r r n r 2 h c h o r 啦带 一 r 八r 5 r 4 0 r 1 j l r 2 r 3 c o o h r 4 n c 卜 o r 1 攀 7 h n 浙江大学化学系博士学位论文 提取物4 2 被当地人用来治疗各种眼疾 包括炎症 结膜炎等 3 3 c 文献报 道了用质子酸催化2 1n c b z 2 3 d i h y d r o p y r r o l e 和m e t h y l4 a m i n o b e r g o a t e 2 1 发生杂原子参与的d i e l s a l d e r 反应用于呱啶生物碱 l m a t t i t l e l l i n e 的全合成 s c h e m e1 8 对于这个a z a d i e l s a l d e r 反应 质子酸催化是必须的 这样才可以 得到所需要的立体选择性控制 而当选用三价镧化合物来催化时 只能得到不需 要的 e n d o 立体异构体e n d o 4 3 为了得到m a r t i n e l l i n e 类生物碱 那么就需 要选用能优先得到e g o 异构体的催化剂 幸运地是 当以5t 0 0 1 c a m p h o r s u l f o n i ca c i d c s a 为催化剂在无水t t i f 的条件下可以以7 4 产率 1 1 8 9 异构体比例得到三环三胺母核 而且是e x o 异构体占主要 再经过数步转 化 就可以以1 0 的总收率较快地合成 士 m a r t i n c l l i n e 4 2 b 2 6 结果与讨论 在本章开头已经提到 文献上一般是用取代的苯胺来进行的三组分 a z a d i e l s a l d e r 反应 而用取代2 氨基酚作为原料的例子很少 2 6 c i p q k o b a y a s h i 等人应用没有取代的2 氨基酚衍生的n a r y l a l d i m i n e s 为原料 以 y b 络合物催化不对称的a z a d i e l s a l d e r 反应 2 6 c 1 酚羟基对高度的不对称 诱导起到关键的作用 另外一个例子就是前面提到的上海有机所q i a n 报道的 以g d c b 催化的一锅法a z a d i e l s a l d e r 反应 2 6 i 2 氨基酚 苯甲醛和3 4 一 二氢吡喃在乙腈溶液中室温下反应9 0 分钟以6 0 的总产率和3 5 6 5 的立体 异构体比例得到p y r a n o 3 2 一c q u i n o l i n e s 同样地应用2 3 二氢呋喃作为富电 子烯烃可以以6 7 的总产率和4 8 5 2 的立体异构体比例得到 f u r o 3 2 c q u i n o l i n e s 对比于其它苯胺衍生物 以2 氨基酚进行的 a z a d i e l s a l d e r 反应产率较低 另外b a t e y 等人报道 2 氨基酚 2 e t h o x y t e t r a h y d r o f u r a n 与坏戊二烯在室温下予乙腈溶液中以d y o t f 3 催化 生成的8 z a d i e l s a l d e r 加成产物只有q o 的产率 2 6 q 如s c h e m e1 9 所示 我们以2 氨基酚 2 7 a 苯甲醛 4 4 a 和3 4 二氢吡 喃 4 5 a 为原料来考察a z a d i e l s a l d e r 反应 有关在室温下和微波加熟条件 下的反应结果列于t a b l e1 中 浙江大学化学系博士学位论文 o h q c 之0 2 7 a4 4 a4 5 a c a t a l y s t c h 3 c n r t o f m w 既 寡占b 拶 4 6 a c i s 4 7 a t r a n s s c h e m e1 9 微波辅助2 氨基酚参与的三组分a z a d i e l s a l d e r 反应 t a b l el 微波辅助a z a d i e l s a l d e r 反应条件条件的优化 如没有特别说明是指根据2 7 a 的量来计算 分离得到的收率 根据分离得到的产物重 量计算而来 主要异构体为4 7 a 4 根据4 5 a 的量来计算 根据文献报道 2 6 2 7 1 乙腈是a z a d i e l s a l d e r 反应最好的溶剂 因此我们 采用了乙腈作为反应溶剂 首先考察了室温条件下在m e c n 溶液中以t f a 催 化的反应 t a b l e l e n t r i e s la n d 2 当以1 1 当量 1 2h 和o 1 l 当量 2 4h 的 酸来催化 加成产物4 6 a 和4 7 a 的混合收率分别是4 3 和5 7 非对映异 构体比例4 6 a 4 7 a 都是1 8 8 2 若以1 0m 0 1 的y b o t f 3 作为催化剂 产率 略有提高 为6 5 但是立体异构体比例下降为3 6 6 4 t a b l e1 e n t r y3 这一 结果与q i a n 等人用2 0t 0 0 1 的g d c b 催化结果相一致 2 6 i 随后我们在乙 腈溶液中以0 0 1 0 1 3 当量矸 在6 0 1 0 0o c 以微波加热1 5 3 0 分钟来尝试 相同的a z a d i e l s a l d e r 反应 t a b l e1 e n t r i e s4 8 我们拿到了所要的产物 4 6 a 和4 7 a 但是产率比较低 为了提高产率 我们尝试了许多的条件 包括改变 反应时间 温度 以及投料比例等 当反应温度从6 0o c 升高到1 0 0o c 反应 浙江大学化学系博士学位论文 产率反而从4 6 下降到3 3 t a b l e1 e n t r i e s4 7 而延长反应时间 产率也没 有明显的改善 t a b l e1 e n t r i e s4a n d5 当把2 氨基酚 苯甲醛 3 4 二氢吡喃 的投料比例改成1 2 1 2 l 才得到了稍好的产率 5 9 徇以及较好的立体异构 体比例 1 8 8 2 t a b l e1 e n t r yl o 此外 用y b o t t 3 作为催化剂 其产率和 比例都不是太好 t a b l e1 e n t r i e s11 1 3 k o b a y a s h i 和q i a n 在研究2 氨基酚 2 7 a 参与的a z a d i e l s a l d e r 时 只使 用了两个芳香醛 苯甲醛 4 4 a 和1 萘醛 我们总共选取了2 个2 氨基酚 6 个醛 二氢吡喃4 5 a 和二氢呋喃4 5 b 来进行微波辅助的a z a d i e l s a l d e r 反应 s c h e m e2 0 根据t a b l e2 中列出的结果 3 4 二氢毗喃 4 5 a 参与的反应一 般可以得到比2 3 二氢呋喃 4 5 b 参与的相同反应稍高的产率 4 8 5 9 和稍 好的立体异构体比例 2 4 7 6 1 6 8 4 t a b l e2 e n t r i e s1 4 9 l o 后者的收率为 3 9 4 1 立体异构体比例为3 6 6 4 2 5 7 5 t a b l e 2 e n t r i e s5 8 具体的比较为 当 n l 时产物 4 6 a 4 7 a 的收率是5 9 而n 0 时相应产物 4 6 e 4 7 e 的 收率却为4 1 t a b l e2 e n t r i e s la n d5 类似的比较还可以从t a b l e2 中的 e n t r i e s8 和9 看出 而且当选用二氢呋喃时 出现了两种异构体在硅胶柱层析 时不能分开的情况 如t a b l e2 e n t r i e s6 和8 在这两种情况下 只能通过核 磁共振分析来确定立体异构体比例 r 奴 2 r 段三 4 5 龟 r 3 拶 7 r 柏 c i s 4 7 t r a n s s c h e m e2 0 以微波辅助a z a d i e l s a l d e r 反应合成四氢喹啉 一 一 一 浙江大学化学系博士学位论文 t a b l e2 微波辅助a z a d i e l s a i d e r 反应合成四氢喹啉 分离产率 6 根据分离得到的产物重量计算而来 以1 h n m r 确定的立体异构体比例 另外我们还尝试了5 甲基 2 氨基酚 2 7 b 3 4 二氢吡喃 4 s a 和对甲氧基苯 甲醛的a z a d i e l s a l d e r 反应 但是产率很低 2 6 这些结果与先前b a u d e l l e 等 人发表的结果一致 含富电子基团取代的芳香醛不利于t f a 催化的 a z a d i e l s a l d e r 反应 4 氯一2 氨基酚参与的三组分a z a d i e l s a l d e r 反应也只以 3 0 的产率得到加成产物 从这些结果可以得出 2 氨基酚参与的三组分 a z a d i e l s a l d e r 反应适用范围比较窄 这可能跟2 氨基酚特有的结构有关 综上所述 我们应用微波辅助t f a 催化的三组分a z a d i e l s a l d e r 反应建立 了一个快速合成并毗喃和并呋喃基四氢喹啉的方法 与室漫条件下一般需要2 4 小时的反应时间相比较 微波辅助加热在6 0o c 反应1 5 分钟即可完成 一般 来说 吸电子基取代的芳香醛可以中等产率 4 0 6 0 和较好的异构体比例 3 0 7 0 2 0 8 0 得到加成产物 而且是 t a n s 产物为主 尽管反应物的适用范围有 限 上述基于2 氨基酚为原料的微波辅助配a d i e l s a l d e r 反应仍是一种快速地 合成多取代的并吡喃和并呋喃基四氢喹啉类化合物的便捷方法 浙江大学化学系博士学位论文 第三章 微波辅助一锅法u g i 一4 c r 和分子内o 烷基化反应 用于合成3 4 一d i h y d r o 3 o x o 一2 1 4 一b e n z o x a z i n e s 类化 合物 经典的u 百四组分反应只能合成线性二肽结构的分子 l6 17 为了合成环 状化合物 有机化学家们尝试了多种方法 最简单的就是三组分 四中心的u g i 缩合反应 u g i 3 c r 4 c e n t e r s 即其中一个组分含有反应所需要的两个官能团 3 4 迄今为止 化学家们已经开发了众多的双官能团化合物用于u g i 反应 如酮酸 氨基酸 氨基醛等等 为了更有效地合成杂坏化合物 以u g i 四组分反应产物为底物的众多后续成 环方法得到了广泛的研究并取得了可喜的成果 如a r m s t r o n g 应用可转换异腈 c o n v e r t i b l ei s o e y a n i d e 进行的杰出工作 以及h u l m e 的各种各样的u 昏四组 分反应 脱b o c 保护基团 关环反应 u d c u g i d e b o e c y c l i z e 其它的 还有u g i 4 c r 和w i t t i g 反应 亲核取代反应 金属催化的偶联反应 r c m 反 应 k n o e v e n a g e l 缩合反应的组合 以及和分子内d i e l s a l d e r i m d a 反应的组 合等等 3 1 三组分 四中心的u g i 反应 传统的u g i 四组分反应都是把四个官能团放在四个不同的底物上 形成链状 化合物 如果能够把其中任意两个官能团放在一个底物上我们就可以得到环状结 构的化合物 理论上讲 应用双官能团底物可以构建六种不同的环状结构 在这 几种分子内反应的可能性中 已经尝试了下面四种方式 酸和异腈相联 a 醛 和酸相联 b 酸和胺相联 d 醛和胺相联 d 但是其中在酸和异腈相联的 时候根据文献报道不能得到环状结构的产物 另外利用醛和异腈相联 c 及胺 和异腈串联 的u g i 反应还在研究中f 3 4 浙江大学化学系博士学位论文 f i g u r e8 利用双官能团底物进行的异腈参与的多组分反应的几种可能模式 文献已经报道了很多利用双官能团化合物经u g i 四组分反应来合成含不同 取代基的内酰胺 起始原料有 醛酸 c 0 氨基酸和心氨基醛 动a i l g 报道 3 5 a t 应月j 双官能团化合物醛酸进行u 西三组分反应来合成 不同大小环的内酰胺 如s c h e m e 2 1 所示 应用琥珀醛酸 2 甲酰基苯甲酸 1 8 一萘醛酸和2 甲酰基苯氧乙酸等作为起始原料 可以得到一系列独特的5 6 u i m f u n 三二詈 一酽q 太意 r 2 c h 2 p h r 4 c h 2 c h 2 p h r 2 c h 2 c h 2 n h c o m e r 4 c h z 2 s c h 2 2 c o o m e r 2 e t h y l 3 1 n d o l e r 4 c h 2 c h 2 p h s c h e m e2 1 利用双官能团底物合成不同大小环的内酰胺化合物的例子 r 2 c h 2 4 n h b o c 一 c h 2 c h 2 0 m e 露 一 脬 论 乏爹学 浙扛大学化学系博士学位论文 7 和8 元杂环结构 如可以得到2 p y r r o l i d i n o n e 5 e a r b o x a m i d e s 2 一i s o i n d o l i n o n e 7 c a r b o x a m i d e s 1 8 一n a p h t h a s q a c t a m 1 4 b e n z o x a z e p i n 3 o n e 5 c a r b o x a m i d e s 以及1 5 d i b e n z o x a z o e i n 4 o n e 6 e a r b o x a m i d e s 等等 i v a c h t c h e n k o 小组也报道了应用醛酸作为原料的u g i 反应来合成具有 p y r t o l o 1 2 a 1 4 d i a z e p i n e 骨架的新型杂环结构 s e h e m e2 2 他们是把醛和酸 通过n 芳基吡咯结构连接起来后进行u g i 反应来合成所需要的 p y r r o l o 1 2 a 1 4 d i a z e p i n e 类化合物 3 5 b 1 r i n h 2 m e o h 4 0 c 4 1 8 h r 2 一n c 6 0 8 5 薅噼 玲 o 秘 s c h e m e2 2 通过u g i 反应来合成p y r r o l o 1 2 a i 4 d i a z e p i n e 类化合物 大环化合物广泛存在于自然界中 同时由于它们具有固有的三维立体结构 所以在药物 材料科学以及超分子化学等方面都有广泛的应用 因此 合成大环 化合物引起了合成化学家的重视 并为发展新的合成技术提供了推动力 同样的 运用上面介绍的双官能团化合物的方法也可以用来合成大环化合物 3 6 a 3 譬如说 长链状的氨基酸 异丁醛 环己基异腈在d m f 中室温下就可 以生成1 8 元六肽大环化合物 收率为3 3 在许多现有的合成大环化合物的方法中 一步合成大环结构目标化合物无疑 是一种特别引人注目的方法 实际上 环二聚合两个双官能团单体已经被成功开 发出来并应用于合成天然产物以及非天然产物分子 3 6 b z h u 小组报道了一个新的四组分 a b c 2 反应来合成对称的大环化合物 s c h e m e2 3 将m x y l l e n e d i a m i n e 钙 n h e p t a n a l 和 2 6 d i i s o c y a n o h e p t a n e d i o i c a c i d b i s m o r p h o l i n y l a m i d e 在m e o h 溶液中回流以 5 2 的产率得到大环化合物4 9 且不需要高稀释的反应条件 浙江大学化学系博士学位论文 s c h e m e2 4 合成含甾体单元的大环化合物 3 2u g i 四组分反应同其它后续成环反应的组合 3 2 1u d c 川g i d e b o o c y c l i z e 方法 r 伊r2 8 r h 5 8 u d c u g i d e b o c c y c l i z e 方法由h u l m e 在19 9 8 年首先报道 3 7 3 8 包含三步主要的化学转换 即u g i 四组分反应 脱b o c 保护基团 及关环反 应 这一方法可用于使用可转换异腈 u n i v e r s a li s o c y a n i d e 3 9 的一锅法反应 后来也渐渐延伸到其它相关反应来合成药物分子 例如 应用n b o o p r o t e c t e d a n t h r a n i l i ca c i d 则可以得到1 4 b e n z o d i a z e p i n 2 5 d i o n e so b d p s c h e m e2 5 首 浙江大学化学系博士学位论文 先 醛 胺 n b o c p r o t e c t e da n t h r a n i l i ca c i d 5 0 和环己烯基异腈缩合得到直链状 二肽u g i 产物 然后用1 0 乙酰氯的m e o h 溶液或1 0 0 6t f a 的d c e 溶液 进行脱保护和关环操作 这样就建立了一个高产率 溶液相中合成 1 4 b e n z o d i a z e p i n 2 5 d i o n e 类化合物5 1 的方法 a c c y m e 0 h r 4 n e a t r 3 s c h e m e2 5 以u d c 法来合成1 4 b e n z o d i a z e p i n 2 5 d i o n e s 随后 h u l m e 小组还报道了应用u d c 的方法两步在溶液相合成苯并杂环化 合物b e n z i m i d a z o l e s 和q u i n o x a l i n o n e s s c h e m e2 6 3 9 d c 简单鲍混合单b o c 保护的邻苯二胺 醛 酸 异腈就可以得到u g i 反应产物 然后根据所用原料 酸的不同 u g i 反应产物可以很简单地在酸催化的条件下转化成b e n z i m i d a z o l e s 5 2 或者是q u i n o x a l i n o n e s 5 3 r 3 一c h o r i c o o h r 一n c m e o h r 4 u h n b o c r 1 一c o c o o h h r 4 一n c 竺 r 4 n i i h 2h u r z 臼 咖 t f a m r z g 卜o c m 殄0 bo cd c r s 切 r 3 u h n r 4 5 2 t f a 一d c m f g x l 1 h i b o cd c r 3 v s c h e m e2 6 以u d c 法合成苯并杂环化台物5 2 和5 3 洲 o 几 z 领 浙江大学化学系博 b 学位论文 h u l m e 还报道了一个简单地通过u d c 方法在溶液相中合成并环 a z e p i n e t e t r a z o l e s 的方法 s c h e m e 2 7 3 8 f t m s n 3 作为酸组分进行反应 得到 的u g i 反应产物则是四唑结构化合物 然后 四唑经过脱b o c 保护基及内酰 胺化就可得到并环结构的a z e p i n c t e t r a z o l e s 5 4 r 1r 2 8 人少赫 c 人n c s c h e m e2 7 以u d c 法合成并环a z e p i n e t e t r a z o l e s 3 2 2u 舀 4 c r 与w i t t i g 反应的组合 d o m l i n g 报道了异腈 p h o s p h o n o a e e t i ca c i d s 一级胺 双醛或者是3 羰基醛 参与的u g i 反应并与分子内w i t t i g 反应o o m e r w a d s w o r t h e m m o n s h w e 组合来合成多取代的2 5 d i h y d r o 5 o x o i h p y r r o l e 2 c a r b o x y l i ca c i da m i d e s s s 和6 0 x o 1 2 3 6 t e t r a h y d r o p y f i d i n e 2 e a r b o x y l i ca c i da m i d e s 5 6 3 4 4 0 虽然文 献报道的两步的产率大多并不高 但是作者建立了一种把u g i 四组分反应和其 它反应串联起来的新方法 s c h e m e2 8 r l o r 2 r 之 c o o h n o r 3 n c 卢o o e t 2n 1 煦n i 一一 r 1 h 煦n h 2 r c h s c h e m e2 8 经u g i 4 c r 和w i t t i g 反应合成五元或六元环不饱和内酰胺 3 2 3u 酉d c r 与亲核取代反应组合 m a r c a c c i n i 等a f f j 氯乙酸作为起始原料进行u g i 四组分反应后在不同的碱 c j 卜 嚣 呲一 浙江大学化学系博士学位论文 性条件下 可以分别得到四元环内酰胺 5 7 或者是2 5 d i k e t o p i p e r a z i n e 类化合 物5 8 s c h e m e2 9 这是把u g i 反应和亲核取代反应组合起来的典型例子 4 l 如果u g i 反应产物用k o h 的甲醇溶液在比较温和的条件下处理则可以得到 四元环内酰胺 5 7 如果把u g i 反应产物悬浮在k o h 的乙醇溶液中以超声波 处理则可以以较好的产率得到2 5 d i k e t o p i p e r a z i n e 类化合物弱 p h 裂培玮 形脚c 嚣洲碱 r 丽耐r j i r 2 同样的 u p i 4 c r 与s n m 芳基亲核取代反应的串联也取得了很大的进展 4 2 尤其是t e m p e s t 和h u l m e 对于用m c r s n a r 这种方法来合成杂环化合 物贡献巨大 4 2 a c 在2 0 0 1 年 他们就报道了用u g i 缩合反应和缩合后的 s n a r 环化的方法来合成许多类型的o n 或者n n 杂环化合物 通过使用一 系列单b o c 一保护的二胺 肼以及氨基醇类原料 经缩合后的碱催化s n a f 环化 可以得到一系列的具有不同大小环的i n d a z o l i n o n e s b c n z a z c p i n e s 和 b e n z o x a z e p i n e s s c h e m e3 0 浙江大学化学系博士学位论文 刚取 r 咚3 n c h 一h r 2 一n h 2 0 2 n h 霉 x r 2 r 3 n h r 1 j r 6 1 s c h e m e3 0 经u 舀 4 c r 和芳基亲核取代反应合成苯并杂环5 9 6 1 r 2 5 9 n 0 2 3 6 0 特别要指出的是当应用2 氨基酚 2 氟 5 硝基苯甲酸作为起始原料来构建 n p r o p y l 2 一 2 n i t r o l l o x o 一1 0 h d i b e n z b 刀 1 4 o x a z e p i n 1 0 y 1 2 p h e n e t h y l 一 a e e t a m i d e 6 1 结构时分离到的产物只有2 5 的收率 4 2 a 这与第四章我们所 得到的高收率形成一个鲜明的对照 z h u 也报道了通过u 西 4 c r 和s n a r 环醚化反应合成大环体系 s c h e m e 3 1 应用羟苯基羧酸和含有邻硝基氟的异腈 得到的u g i 产物就很容易通过分 子内s n a r 环化反应形成含有至少十六元的大环体系6 2 这种方法可以被用于 合成许多在生物和药物上重要的 具有e n d o 芳 芳醚键的大环天然产物 4 2 b 1 浙江大学化学系博士学位论文 s c h e m e3 1 经u g i 4 c r 和s n a r 环醚化反应合成大环化合物 3 2 4u g i 4 c r 与过渡金属催化偶联反应的组合 从另一方面来说 杂环化合物也可以通过u g i 四组分和金属催化偶联反应组 合来合成 4 3 异喹啉是一类重要的杂环结构 许多的天然产物和药物分子中 都含有这一类结构 北京大学y a n g 课题组报道了应用u g i 四组分反应与p d 催化的分子内h e c k 反应串联以组合合成的方法成功地构建了两种不同的异喹 啉结构6 5 和6 6 两步合成路线能以较好的产率得到异喹啉类化合物 s c h e m e 3 2 4 3 b r 1 n c 厂n h 2 c h o 酽臼 r 1 n c c i t o 雕白 u g i 4 c r 卜 r 3 p d 卜 m e 6 5 6 4 s c h e m e3 2 经u g i 4 c r 和分子内h e c k 反应合成异喹啉类化合物 咖妨 匆猡一万 浙江大学化学系博士学位论文 z h u 等人则报道 4 3 c 了以p d 和c u 催化合成中环和大环并环的 d i h y d r o a z a p h e n a n t h r e n e s 和1 4 b e n z o d i a z e p i n e 2 5 d i o n e s 类化合物 s c h e m e 3 3 从一个非常简化的机理来看 这一合成方法包含u g i 反应及随后的分子内 b u c h w a l d h a r t w i ga m i d a t i o n 反应 及经c h 键活化联芳烃成键反应 是一种新 的合成常见b e n z o x a z e p i n e 杂环化合物的有效方法 在这个合成过程中 c u 和 p d 表现了不同的催化活性 如果以p d 来催化 则在分子内 芳基化后继续 下一步反应 而c u 则只能进行分子内 芳基化反应 因此 可以简单地通过 改变所用的金属催化莉就可以得到两种不同的杂环结构 r 1 c h o 啪器墨科文 殄产生科认 酽文n c c u 吵 s c h e m e3 3 以p d 和c u 的催化反应来合成多环杂环化合物 3 2 5u g i 4 c r 与d i e b a i d e r 反应的组合 p a u l v a n n a n 小组报道 4 4 a t 把u g i 四组分和分子内d i e l s a l d e r 反应 r m d a 串联起来有效地合成具有桥状三环结构的化合物 这个过程的关键是把 双烯体和亲双烯体结合到t r g i 反应的西个组分中 如s c h e m e3 4 所示 糠醛 苄胺 苄基异腈和富马酸衍生物在甲醇中室温下搅拌3 6 小时就得到环加成产物 7 0 产率为8 9 非对映异构体比例为9 2 8 另外一种方法是把醛和胺组分中 的官能团交换一下 用呋喃胺 苯甲醛 苄基异腈和富马酸衍生物也可以高产率 地得到三环产物7 1 但是非对映异构体比例仅为6 4 3 6 浙江大学化学系博士学位论文 s c h e m e3 4 用u 舀与分子l 勾d i e l s a d e r 反应合成多环化合物 如果用炔酸作为酸组分来进行u g i 四组分反应的话 4 4 d 则分子内的 d i e l s a l d e r 反应要在高温下才能发生而生成加成产物7 3 有意思的是 当用 l e w i s 酸来催化d i e l s a i d e r 反应时 就会进一步发生异构芳基化 如s c h e m e 3 5 所示 7 2 在y b o t 0 3 1 4 d i o x a n e 中高温下进行反应时 u g i 产物则高产 率地转化成i s o i n d o l i n o n e s 形成这种独特结构的酚衍生物7 5 的一种可能的反 应机理是先发生分子内d i e l s a l d e r 反应形成加成产物 然后在l e w i s 酸的催 化下氧桥键经b 消除开环 形成不饱和的酰胺7 4 随后异构化成最终产物酚 7 s 浙江大学化学系博士学位论文 r2 nc meoh 酽一imdar n h o n 一 v 3 2 7 1 r r 2 lt l i o x a l 3 6 1 0 0 c 抑h n 厶丫n r 2 r 3 3 7 47 5 s c h e m e3 5 经炔酸参与的u g i 与分子内d i e l s a l d e r 反应合成7 3 和7 s h n r 2 p a u l v a n n a n 还报道了串联u g i 和吡咯的分子内d i e l s a l d e r 环加成这种有 效的方法来合成刚性的三环含氮杂环化合物f 4 4 q 用a c r y l i ca c i d n p r o p y l 或 n b e n z y l m a l e a m i ca c i d s 作为酸组分 所得到的开环化合物再在加热的条件下可 以得到相对应的环加成产物7 7 和7 9 s c h e m e3 6 i m d a 环加成反应以很好 的立体选择性生成了五个手性中心和三个环的刚性骨架 浙江大学化学系博士学位论文 7 8 a e c o o e t n o ti s o l a t e d 7 9 a e jc o o e t7 8 f o rt w os t e p s 7 8 b e c o n h p r 7 0 8 1 1 9 7 9 b e c o n h p r1 0 0 7 8 c e c o n h 8 n8 0 8 0 2 0 7 9 c e c o n h b n1 0 0 s c h e m e3 6 经u g i 4 c r 与吡咯参与的分子内d i e l s a l d e r 反应合成多环杂环骨架 z h u 小组通过合理的设计反应底物 发展了一种新型的 十分方便的 以及 概念上十分简单的多组分合成多取代的6 a z a i n d o l i n e 及其三环衍生物的方法 4 4 h s c h e m e3 7 在这个多组分反应中 异腈酰胺高秩序地反应了四次 以一 r 宅 n r 3 h o r j r 乏需 r 3 串i f r r 之n r 3 r 6 一 h 2 0 剐协 基 n l n 即 c o o m e 带 s c h e m e3 7 基于异腈酰胺的三组分反应及串联的i m d a 和芳香化反应 浙江大学化学系博士学位论文 锅法方式同时形成了三个杂环 五个化学键 在形成最后产物a z a i n d o l i n e 的过 程中仅仅失去了两分子水 使得这个反应同时具有环境友好和原子经济性 因为u g i 四组分反应含有四个多样性的位点 就使得其产物结构复杂 而 u g i 反应与分子内d i e l s a l d e r 反应的串联更是被广泛地用于多样性导向有机 合成中 从上面的几个例子看来 通过这两个反应的串联一步就可以得到很复杂 且多变的化合物 关于u g i i m d a 反应的串联在多样性导向合成中的应用在第 一章介绍多样性导向有机合成 o s 时已经做了比较详细的介绍 1 卅 这里 就不再累述 3 3u g l 四组分反应用于天然产物的全合成 u g i 反应也以其原子经济性和有效性被应用于天然产物的全合成 具代表性 的是f u k u y a m a 的