抗菌药物的规范使用问题.ppt

抗菌药物的规范使用问题 2020 1 16 2 内容提要 安全用药 用PK PD优化使用抗菌药物 治疗用药 手术预防用药 微生物基础知识 2020 1 16 3 定义 抗菌药物的定义治疗细菌 支原体 衣原体 立克次体 螺旋体 真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物 不含植物成分的抗菌药 抗结核病药 抗病毒药 抗寄生虫药不列为抗菌药非学术 是为管理方便而规定 2020 1 16 4 现状 曾经的辉煌与后抗生素时代自然界耐药 工业化高浓度选择性 第一患者 全球公共卫生难题细菌种类多 易耐药 说明书 手术 感染性疾病 治疗方案众多药物品种多 抗菌谱各异非医疗使用 经验化 无序随意人类的困境 2020 1 16 5 背景与进展 2004年 抗菌药物临床应用指导原则 临床管理 基本原则 适应证 治疗原则2009年卫生部 38号文件 类切口手术预防用药及喹诺酮类规范用法2012年 抗菌药物临床应用管理办法 部门规章 强制性 法制化 为建立长效机制奠定基础2011 2013整顿方案 所有二级以上医院限定使用比例 限制品种 分级管理 2020 1 16 6 监管指标 抗菌药物分级管理非限制使用级 限制使用级 特殊使用级 三线 特殊使用级具备条件 会诊 副高以上医师 索要名单 控制指标住院患者抗菌药物使用率 60 门诊患者抗菌药物处方比例 20 使用强度控制在40DDD以下I类切口手术预防用抗菌药比例 30 时间 24小时微生物标本送检率 30 2014年 增加 重点 基层医院 控制输液比例 2020 1 16 7 7 第一部分手术预防用药 2020 1 16 8 围手术期预防用药 2004年 抗菌药物临床应用指导原则 和2009年卫生部 38号文件 强调 类切口手术 严格掌握适应证 药物选择 用药起始与持续时间美国CDC预防用药四原则 2020 1 16 9 头孢菌素药理活性 头孢菌素药理活性比较一代二代三代抗菌谱 任何 G G G G 内酰胺酶不稳定较稳定稳定肾毒性有少无代表药物头孢唑林头孢呋辛头孢曲松头孢噻肟头孢拉定头孢克洛头孢哌酮头孢他啶头孢氨苄头孢替安头孢地嗪头孢克肟高 糖 肾肠杆科 埃希菌属 大肠埃希菌 2020 1 16 10 G 球菌 主要引起化脓性炎症 化脓性球菌 葡萄球菌 链球菌 切口 邓公 产褥热 葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌 凝固酶阳性 表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌存在部位 人体皮肤 鼻 口 指甲缝有效药物 青霉素类 一代头孢G 杆菌 大肠埃希菌 流感嗜血杆菌 克雷伯菌 铜绿假单胞菌 绿脓杆菌 鼠疫 耶尔森 杆菌存在部位 消化道 泌尿道 阴道有效药物 二代头孢 三代头孢 喹诺酮类 哌拉西林 碳青烯类 2020 1 16 11 头孢菌素药理活性 第一代头孢菌素头孢唑林 头孢拉定 头孢硫脒 头孢氨苄第二代头孢菌素头孢呋辛 克洛 孟多 替安头霉素 头孢西丁 头孢美唑 二代 抗厌氧菌第三代头孢菌素头孢米诺 三代 抗厌氧菌抗绿脓 头孢他啶 头孢哌酮对肺炎链球菌作用强 头孢噻肟 头孢曲松肝胆浓度高 头孢哌酮 舒巴坦 曲松 哌拉 2020 1 16 12 外科手术预防用药 清洁切口 类切口 手术未进入感染炎症区 未进入呼吸道 消化道 泌尿生殖道及口咽部位 类切口预防用药成重点 适应证明确 方案成熟 争议少 易于评价 见效明显头孢唑林应用最广 清洁手术首选 美欧多国将其列入腹部手术预防用药指南 切口 切口类别决定用药 档次 和时限 2020 1 16 13 常见手术预防用抗菌药物表 手术名称抗菌药物选择乳腺 腹外疝 一般骨科 一代头孢颈部外科 含甲状腺 手术一代头孢经口咽部粘膜切口大手术一代 加用甲硝唑剖宫产 凯撒 一代 结扎脐带后给药 剂量 头孢唑啉1 2g 头孢拉定1 2g 头孢呋辛1 5g 头孢曲松1 2g 甲硝唑0 5g 对头孢过敏者 可选克林霉素预防葡萄球菌 链球菌感染 可选氨曲南预防G 杆菌感染 2020 1 16 14 围手术期预防用药 2847例选择性 或 切口给药时间定义与描述SSI发生率早期术前2 24小时3 8 术前术前2小时内0 6 黄金期 术中手术开始0 3小时内1 4 术后手术开始3 24小时3 3 结论 术前2小时内给药效果最好 作为围手术期预防用药的规范 2020 1 16 15 六十年代手术失败原因污染的手术伤口表面的微生物被沉积的纤维旦白包裹 抗菌药物难透过 最好 切口关闭后 炎症仍将持续一段时间 切口附近 渗透压 继发 水肿 相对缺血 血药浓度不足 效果不佳 2020 1 16 16 给药方法术前0 5 2h内给药或麻醉开始时给药 例外 剖 万 喹术前1 2h 持续1 2h 手术时间超过3小时或失血量超过1500ml 儿童失血超过体重的2 5 术中给予第2剂有效覆盖整个手术过程和手术结束后4小时静脉给药 100ML溶媒 30min内滴完 不宜大瓶慢滴疗程 类切口手术时间较短 2小时 术前用药一次即可 预防用药 24小时 类切口预防用药时间亦为24小时 必要时延长至48小时 2020 1 16 17 类切口预防用药问题 下列 类切口手术原则上不用药 2012年整治方案腹股沟疝修补术 包括补片修补术 甲状腺疾病手术乳腺疾病手术经血管途径介入诊断颅骨肿物切除手术关节镜检查手术颈动脉内膜剥脱手术骨折内固定取出术高危因素 高大重植 糖尿病 癌 免疫缺陷非高危因素 类切口无用药指征 尤其体表手术 2020 1 16 18 预防用药问题 适应证选药 类切口选一代头孢 头孢硫脒 用药时机 术前不用术后用 非特殊者一律否决 未注明用药时间 术后换药 病程记录与体现疗程 24小时头孢菌素过敏的替换 对头孢过敏者 可选克林霉素预防葡萄球菌 链球菌感染 可选氨曲南预防G 杆菌感染 2020 1 16 19 类切口预防用药问题 选药错误 12 13选择二代 头孢孟多 呋辛 克洛 甚至三代头孢 头孢他啶 噻肟术前不用术后用 6 13I类切口手术 乳腺纤维腺瘤 足背血管瘤 多发性脂肪瘤 头顶部皮脂腺囊肿 大腿内侧表皮样囊肿 脂肪瘤 骨折内固定取出术等用药时间长 11 13 2d3例 3d4例 5d 6d 7d各1例 1例又口服11天术后换药4 13 预防 治疗 病例体现 出院带药2 13 2020 1 16 20 预防用药的选择 任何部位切口感染为何不选青霉素类 不选口服剂型 静脉 吸收速率 麻痹的肠道 室外 拔牙 人流 外科理发师 烧灼消炎历史清洁 污染切口 手术进入呼吸道 消化道 泌尿生殖道及口咽部位 但不伴有明显污染 2020 1 16 21 常见手术预防用抗菌药物表 手术名称抗菌药物选择胃十二指肠一 二代头孢周围血管外科手术一 二代头孢阑尾手术二代头孢或头孢噻肟 可加用甲硝唑结直肠手术二代或头孢曲松或头孢噻肟可加用甲硝唑妇科手术一 二代头孢或头孢曲松或头孢噻肟涉及阴道时可加用甲硝唑泌尿外科手术一 二代头孢 环丙沙星 预防与治疗同理 覆盖主要可能菌 不允许联用 2020 1 16 22 典型病例 2012年检查 二甲医院 患者慢性阑尾炎急性发作 开具头孢米诺 丁胺卡那 奥硝唑 100ml 三联用药4d 头孢米诺 丁胺卡那 奥硝唑 二代头孢或头孢噻肟 可加用甲硝唑三联 多重耐药菌 结核民营医院 患者48a 行包皮环切术 五水头孢唑林钠3g 11d 1783元 联用左氧氟沙星0 25g均静脉且qd方式用药总费用5959元 2020 1 16 23 用药问题分析 选药 疗程 手术室用药 追加用药患者50a男子 因颈部淋巴结肿大就诊 医生未明确诊断淋巴结是否有炎症 予左氧氟沙星和奥硝唑 均静脉注射点评 指征 剂型 联合 静脉 左氧 痈 2型糖尿病 先予头孢西丁3d 后用头孢美唑12d 痈以葡萄球菌多见 头霉素类非首选 应避免同类同代间替换 2020 1 16 24 2020 1 16 25 2020 1 16 26 2020 1 16 27 2020 1 16 28 2020 1 16 29 2020 1 16 30 30 第二部分治疗用药 2020 1 16 31 青霉素类 作用细菌细胞壁 荔枝 人无细胞壁 英国老太青霉素 苯唑西林 阿莫西林 哌拉西林青霉素抗菌谱 溶血链球菌 肺炎链球菌 金葡菌 等G 球菌华盛顿之死青霉素类首选 急性细菌性咽炎及扁桃体炎 中耳炎 鼻窦炎 猩红热 破伤风 梅毒 钩端螺旋体病急性细菌性咽炎及扁桃体炎 猩红热 A组 溶血链球菌为主 青霉素G100 敏感 全球 2020 1 16 32 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林对G 杆菌作用强 对铜绿假单胞菌作用良好病例 肺部感染选美洛西林 舒巴坦的错误 内酰胺类包括 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 内酰胺酶抑制剂复方制剂 碳青烯类 2020 1 16 33 临床用药分析 病例 手足口病患儿 予头孢噻肟 氨苄西林 儿科头孢类 氨苄西林联用模式 防治继发感染 联用 常规使用 2种 内酰胺类药物联用问题 作用部位 作用点 竟争性 无协同 如同一种药物加量 ADR加倍 不提倡 不应常规使用 无其他手段或特殊情况 2020 1 16 34 阿奇霉素的用法 t1 2 血药浓度 ADR静滴浓度应为1 2 0mg ml 0 5g阿奇霉素静滴时间不少于60分钟 成人每天静滴0 5g 不宜超过5天 若还需要 可改为每天口服0 5g 成人每天静滴0 5g 可连用3天 第一天静滴0 5g 以后每天静滴0 25g 连用4天 2020 1 16 35 用药分析 左氧氟沙星用法用量口服 注射 一次 24h 注射剂 250mg或500mg 缓慢滴注时间 60分钟 750mg 缓慢滴注 时间 90分钟美国2012年指南定义 750mg左氧氟沙星才能算呼吸喹诺酮意义和原因500mg 750mg 2020 1 16 36 肾功能正常患者剂量 肌酐清除率 50mL min 感染类型每24h剂量疗程 天 医院内肺炎750mg7 14社区获得性肺炎500mg7 14 社区获得性肺炎750mg5急性细菌性鼻窦炎750mg5 500mg10 14慢性支气管炎的急性细菌性加重500mg7 复杂性皮肤及皮肤软组织感染750mg7 14 非复杂性皮肤及皮肤软组织感染500mg7 10慢性细菌性前列腺炎500mg28复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎750mg5复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎250mg10非复杂性尿路感染250mg3 2020 1 16 37 盆腔炎性疾病 PID 诊治 PID 女性内生殖道炎症引起的一组疾病诊断和处理混乱 因缺有效采集盆腔标本方法 诊断难明确正确认识PID主要致病原剖腹产及产钳内源性 寄居阴道内菌群 需氧 SA 溶链 大埃 与厌氧80 脆 消球 的混感外源性 淋病奈瑟菌和沙眼衣原体误区 我国PID主为非STI病原体 如大肠埃希菌国外一致观点 STI是主要病原体 淋病奈瑟菌和沙眼衣原体最重要 支原体 2020 1 16 38 盆腔炎性疾病 PID 诊治 2008年中国诊治规范积液必需覆盖STI和厌氧菌 需 厌 沙 及时 足量 足疗程 2周 联用疗程不足是日后反复发作原因之一 头孢噻肟 二 三代 头霉素 多西环素 改善后续静用至少24h转口服共14d 庆大霉素 克林霉素 庆大可3 d或1 d可选 A氨苄西林 舒巴坦 多西环素 B阿莫西林 克拉维酸 多西环素 氟喹诺酮类 甲硝唑 孕妇禁用 2020 1 16 39 第三部分用PK PD指导临床应用抗菌药物 2020 1 16 40 40 PK PD的概念 PK 研究机体对药物的作用 ADME PD 研究药物对机体的作用 剂量对药效的影响 药物对临床疾病的效果 PK PD将剂量 时间 浓度 效应的关系联系在一起研究 2020 1 16 41 PK PD与抗菌药物的优化给药 2020 1 16 42 PK PD与抗菌药物优化给药 时间依赖型抗菌药物 t1 2较短且短PAE G 球菌与G 内酰胺类 大环内酯类 阿奇霉素除外 克林霉素 碳青霉素类血药浓度达4 5倍MIC时 杀菌率即处于饱和杀菌作用依赖于接触时间跳远T MIC是与疗效相关的主要参数 T MIC 给药间期并不需要都超过MIC碳青霉烯T MIC 40 青霉素类50 头孢50 60 优化给药方案 关键是延长血药浓度大于MIC的时间1 一天剂量均次给予 给药间隔时间相等2 静脉给药时延长每次静滴时间 2020 1 16 43 内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线 3g q24h 2020 1 16 44 PK PD与抗菌药物优化给药 阿莫西林不同口服给药方案对肺炎链球菌的T MIC值 500mgq6h的方案 对于MIC 4的肺炎链球菌均可达到T MIC超过50 2 时间依赖型抗菌药物的优化给药 2020 1 16 45 内酰胺类用药策略 T MIC最大化3个原则 即药物 剂量和持续时间 具体包括 选择PD优异的 选择安全性高的 增加每天用药次数 增加每次使用剂量 延长每次用药的持续时间 2020 1 16 46 内酰胺类用药策略 内酰胺类应2 4次 d给药 尤其t1 2 1h或MIC90大的药 应3 4次 d给药q12h bid q8h tid 间隔 维权投诉 q8h与半夜叫醒头孢噻肟 头孢西丁 不论预防或治疗 头孢噻肟成人一日2 6g 分2 3次静用 严重感染者每6 8小时2 3g 一日最高剂量 12g 门诊 内酰胺酶类1次 d用药问题多 序贯亚有效浓度 较症者耐药 重症者疗效差 2020 1 16 47 增加给药次数比增加剂量更有效 头孢哌酮 舒巴坦3gq12h疗效不如2gq8h用较低日剂量获取比传统给药方法更佳的 T MIC参数 疗效更佳 美罗培南MIC4ug ml2ug ml1gq8hT MIC46 60 0 5gq6h44 64 提示减少日给药剂量 增加给药次数 同效 2020 1 16 48 美罗培南0 5giv30min 3h 100 010 01 0 MIC g mL 30分钟点滴 3小时点滴 T MIC增加30 3h输注所获得的 T MIC比0 5h输注延长了30 40 优化给药方案可使药物发挥最大效应 2020 1 16 49 美罗培南1gq8h 0 5 1 2或3h 水平目标 TA 有效率 点滴时间 小时 0 51 02 03 0甲氧西林敏感金葡菌96 296 897 898 4肺炎克雷伯菌98 398 899 499 6阴沟肠杆菌98 298 799 599 7粘质沙雷菌97 398 098 599 3鲍曼不动杆菌83 185 889 993 7铜绿假单胞菌82 585 189 193 4 2020 1 16 50 蒙特卡罗模型 延长输注时间 美罗培南室温稳定 1gq8h输注1h对铜绿 鲍曼以外的有效1gq8h输注3h对铜绿 鲍曼有效2gq8h输注3h治疗重症感染 CNS 铜绿 CSF 血浆 VAP 肺泡液浓度保持较高水平 70 血清浓度CARB持续输注更有效而且更安全 2020 1 16 51 哌拉西林 他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效 持续静滴 3 375q8h4h滴注间歇给药 3 375q6h30分钟滴注 在APACHII评分 17的患者中 持续静滴组的14天死亡率及住院时间均明显低于间歇静滴组 ClinInfectDis 2007 44 3