边缘区淋巴瘤治疗策略与进展.ppt

边缘区淋巴瘤治疗策略与进展 上海罗氏制药有限公司医学部医学科学团队 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 声明 本幻灯片仅以学术交流为目的 内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症 处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书 利妥昔单抗在中国的适应症为 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 国际工作分类B C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤 的治疗 先前未经治疗的CD20阳性III IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤 患者应与化疗联合使用 CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤 DLBCL 应与标准CHOP化疗 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 8个周期联合治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 边缘区淋巴瘤简介 边缘区淋巴瘤 Marginalzonelymphomas MZLs 是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病按累及部位不同 可以分成3种亚型 结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤 MALT 脾B细胞边缘区淋巴瘤 SMZL 和淋巴结边缘区淋巴瘤 NMZL 其中MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤 沈志祥朱雄增恶性淋巴瘤北京人民卫生出版社2011 388 438 流行病学 MZL约占NHL的10 MALT淋巴瘤最为常见 约占NHL的7 8 NMZL的占比在NHL的2 以下SMZL则占NHL的1 以下最近美国SEER数据库显示 MALT预后相对较好 5年相对生存率为89 而SMZL和NMZL分别为80 和76 5 1 Blood1997 89 3909 3918 2 OlszewskiAJ SEERDatabaseCancer2012 病因学 目前认为MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关幽门螺杆菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因在SMZL中 HCV的感染率高达30 HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B细胞CD81 通过BCR信号激活B细胞 导致其进一步增殖 在约35 的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染 NCCNClinicalPracticeGuideline2016V2 诊断与鉴别诊断 MZL在临床和病理特征方面与华氏巨球蛋白血症 淋巴浆细胞淋巴瘤 WM LPL 类似 有时难以鉴别诊断 近期研究显示 约67 的WM LPL患者存在MYD88L265P体细胞突变 而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率约7 NMZL罕见该突变 提示可用于鉴别诊断 SMZL具有特征性的IGHV1 2基因重排 而WM LPL相对少见该位点重排 多见于IGHV3 23重排和突变 MALT淋巴瘤 1 Blood1997 89 3909 3918 2 OlszewskiAJ SEERDatabaseCancer2012 胃MALT淋巴瘤最常见于胃肠道 50 其中胃是常累及部位 约占胃MALT的80 临床症状 消化不良 反流 腹痛 恶心 体重减轻等 内镜下活检病理可明确诊断 细针穿刺的结果不足以诊断 须检测幽门螺旋杆菌推荐检测如下分子标志 CD20 CD3 CD5 CD10 CD21 CD23 CCND1 BCL2和BCL6非胃MALT淋巴瘤常累及眼眶 肺部和皮肤 组织活检病理可明确诊断 检测感染源并不能指导诊断或治疗推荐检测如下分子标志 CD20 CD3 CD5 CD10 CD21 CD23 CCND1 BCL2和BCL6 胃MALT淋巴瘤分期 NCCNguidelinesV2 2016 胃MALT淋巴瘤的治疗 Hp清除治疗 经单纯HP清除治疗后CR率达80 ThomasWundischectJClinOncol23 8018 8024 5年OS与CR持续时间 OS CR持续时间 90 71 ThomasWundischectJClinOncol23 8018 8024 NCCNguidelinesV2 2016 胃MALT淋巴瘤的治疗 受累野放疗 ConnyVrielingectRadiotherapyandOncology87 2008 405 411 受累野放疗 疗效 OS CSS 78 64 93 93 ConnyVrielingectRadiotherapyandOncology87 2008 405 411 利妥昔单抗单药治疗 对于HP清除治疗抵抗的患者 R单药治疗疗效显著 ConnyVrielingectRadiotherapyandOncology87 2008 405 411 该研究入组根除Hp治疗无效或复发的患者 ORR率为77 从治疗开始中位随访28个月后 所有患者仍生存 DFS率54 影响根治HP治疗的预后因素 Hp感染阴性晚期疾病DLBCL成分近端胃位置镜下非表浅型 macroscopicnon superficialtype 胃壁深层侵润t 11 18 API2 MALT1易位 Gut 2011Jun 60 6 747 58 维持治疗 LY 03研究 入组标准 确诊MALT患者 N 231 中 经治疗成功清除HP并没有肿瘤进展表现的患者 N 110 ArmA N 54 观察ArmB N 56 口服苯丁酸氮芥 6mg m2 14d 28天 6周期 主要研究终点 复发 进展发生率次要研究终点 PFS OS BarryW H WendiQian DavidL BJH 2008 144 367 375 首个胃MALT根除HP治疗后增加药物治疗以预防复发 进展的随机对照研究 LY 03研究结果 有效率 BarryW H WendiQian DavidL BJH 2008 144 367 375 LY 03研究结果 复发 进展率 中位随访58个月OB组vsChlo组 21 vs11 P 0 15 BarryW H WendiQian DavidL BJH 2008 144 367 375 LY 03结果 PFS OS 5年PFS率79 5年OS率93 BarryW H WendiQian DavidL BJH 2008 144 367 375 二线治疗 IELSG 19研究 主要终点 EFS次要终点 ORR 有效时间 PFS OS 安全性 EmanueleZAnnaritaC DanieleL JClinOncol31 565 572 局部治疗无效或不适合的患者 EmanueleZAnnaritaC DanieleL JClinOncol31 565 572 IELSG 19研究结果 EmanueleZAnnaritaC DanieleL JClinOncol31 565 572 5年EFS68 vs50 IELSG 19研究结果 5年PFS71 vs62 5年OS88 7 研究结论 这是目前首个完全随机的全身治疗MZL淋巴瘤临床研究 另外已报道的随机试验是LY 03研究 两组的治疗均是有效的 利妥昔单抗 苯丁酸氮芥的治疗可明显提高患者的EFS PFS也有提高的趋势 毒副作用并没有增加 EFS的获益目前并没有带来OS的获益 EmanueleZAnnaritaC DanieleL JClinOncol31 565 572 AngeloZ CesareH LorenzoR JClinGastroenterol2013 47 824 827 Hp阴性患者 根除Hp治疗的荟萃分析 推荐的临床路径 AngeloZ CesareH LorenzoR JClinGastroenterol2013 47 824 827 非胃MALT淋巴瘤的治疗 NCCNguidelines4 2014 受累野放疗 仅15 为胃MALT JayantSectCancer2010 116 3815 24 回顾性研究接受RT 化疗治疗的局限期MALT患者 疗效 JayantSectCancer2010 116 3815 24 接受单纯放疗的患者 144例 10年疾病无复发生存率 RFR 和OS率分别为74 和89 疗效 JayantSectCancer2010 116 3815 24 原发于胸腺 唾液腺和眼附属器患者的10年RFR分别为95 68 和67 SMZL疾病概况 脾B细胞边缘区淋巴瘤 SMZL 是来源于脾脏 边缘区 B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤 在成人NHL中发病不到1 多发病于老年人群 平均发病年龄50岁以上 22 79岁 男女发病率相同 以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征 外周血中可出现绒毛状淋巴细胞 脾大为最常见体征 骨髓和外周血通常受累 肝脏可受累 外周淋巴结肿大及结外病变罕见 约35 的患者存在HCV感染 JayantSectCancer2010 116 3815 24 SMZL的治疗 SMZL的治疗 抗病毒治疗 回顾性研究 94例HCV阳性的惰性B细胞NHL 其中SMZL30例 32 一线接受抗病毒治疗 IFN联合或不联合利巴韦林 83 的患者接受 ORR率和CR率分别为77 和47 78 的患者持续病毒学缓解 中位随访3 3年后 中位缓解持续时间为23个月5年PFS和OS分别为78 和94 AnnOncol2011 22 Suppl4 Abstract138 SMZL的治疗 脾切除 免疫化疗 免疫化疗 脾切除治疗 MonicaElseectBritishJournalofHaematology 2012 159 322 328 利妥昔单抗免疫治疗 回顾性分析N 66 单纯化疗N 10 仅脾切除N 13 含RN 43 疗效评估随访观察 疗效评估包括 CR率 DFS中位随访30个月 用法与用量 R 375mg m2d1每周 最高至8周 含R方案与脾切除和单纯化疗的DFS MonicaElseectBritishJournalofHaematology 2012 159 322 328 未达到 18个月 13个月 单纯化疗失败后利妥昔单抗再治疗 MonicaElseectBritishJournalofHaematology 2012 159 322 328 3年DFS为90 10例患者单纯化疗后3例CR 后续再接受R单药治疗 9例CR 含R单药方案与R联合化疗方案的DFS MonicaElseectBritishJournalofHaematology 2012 159 322 328 R单药与联合化疗CR率无差异 90 vs 79 CR P 07 但毒性反应更少 12 5 vs 83 P 0002 脾切除联合R和R 尚未行脾切除的DFS MonicaElseectBritishJournalofHaematology 2012 159 322 328 R治疗组 脾切除者3年DFS 92 与未行脾切除者 68 相似 安全性分析 MonicaElseectBritishJournalofHaematology 2012 159 322 328 研究表明含R的化疗方案在CR和DFS方面优于单纯化疗含R的化疗方案在安全性方面可控R 脾切除应推荐为SMZL的治疗方案 SMZL治疗新思考 EstellaMatutesectExpertRev Hematol 6 6 735 745 2013 R单药VS脾切除术 研究概况 回顾性分析N 85 R单药N 582003年后 脾切除N 272003年后 R维持 疗效评估随访观察 疗效评估包括 CR ORR PFS OS 用法与用量 诱导治疗R 375mg m2d1每周 共6周维持治疗R 375mg m2d1每2月 1 2年 ChristinaKalpadakisectTheOncologist2013 18 190 197 疗效评估 ChristinaKalpadakisectTheOncologist2013 18 190 197 PFS RVS脾切除 ChristinaKalpadakisectTheOncologist2013 18 190 197 OS RVS脾切除 ChristinaKalpadakisectTheOncologist2013 18 190 197 PFS R维持VS未维持 ChristinaKalpadakisectTheOncologist2013 18 190 197 安全性分析 总体来说安全性比较好R单药组有2例由于AE终止治疗脾切除组有1例由于败血症死亡 Christina