_氨基丙酸的合成与应用_罗积杏.pdf

1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 收稿日期 2004 10 18 作者简介 罗积杏 男 1974 硕士 从事生物催化和生化分离的研究 氨基丙酸的合成与应用 罗积杏 薛建萍 沈寅初 上海市农药研究所 上海200032 摘要 介绍了 氨基丙酸的合成方法 并对其应用及市场前景作了进一步的分析 关键词 氨基丙酸 合成 应用 中图分类号 TQ033 7文献标识码 A文章编号 1006 8376 2005 01 0052 04 氨基丙酸 即 3 氨基丙酸 又称 丙氨 酸 alanine 其纯品为白色棱形结晶 熔点 200 相对密度1 437 溶解于水 微溶于甲醇和乙 醇 不溶于乙醚和丙酮 它羧基的pK1值为3 6 氨 基的pK2值为10 19 等电点pI为6 9 氨基丙 酸是一种多用途有机原料 可用于合成泛酸和泛酸 钙 肌肽 帕米膦酸钠 巴柳氮等 在医药 饲料 食品 等领域应用广泛 获取 氨基丙酸的途径 可由丝 胶 明胶 玉米蛋白等物质水解 精制而得 但原料来 源有限 成本高 目前工业上主要通过化学方法生产 也有文献报道通过生物催化方法合成 氨基丙酸 现就 氨基丙酸的合成与应用的进展作一概述 1 氨基丙酸的合成 根据初始原料的不同 将国内外文献报道合成 氨基丙酸的方法归纳如下 1 1 丙烯酸法 在较高的温度和压力条件下 丙烯酸 丙烯酸酯 或丙烯酸盐与氨水氨化反应 可以得到 氨基丙 酸产物 丙烯酸的氨化反应的过程如下 CH2 CH COOH NH3 高温 高压 H2N CH2 CH2 COOH 其副反应为 CH2 CH COOH H2N CH2 CH2 COOH HN CH2 CH2 COOH CH2 CH2 COOH 其平衡反应为 HN CH2 CH2 COOH CH2 CH2 COOH NH32H2N CH2 COOH Poppelsdorf等 1 报道丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯 与氨水反应 在127 和75psig的高压条件下 反应 17h 产率为34 38 晶体纯度达96 98 Babcock等 2 研究了不同条件下丙烯酸甲酯与 氨水反应 在160 180 和1200psig的高压条件 下 反应8h 最好结果产率为71 陆乃宸等 3 4 则研究了丙烯酸的氨化反应 他 们推导出了反应的动力学模型 并求出了模型参数 反应的单程收率约为30 50 通过控制反应条件或采用其他一些措施 在丙 烯酸的氨化反应中产品的最终收率可达90 纯度 达95 以上 该合成方法由于工艺简单 收率高 是较理想的工业化方法 1 2 丙烯腈法 以丙烯腈为底物合成 氨基丙酸有两类方 法 即直接氨化法和氨化水解法 直接氨化法是丙烯 腈与氨水直接氨化一步反应合成 氨基丙酸 反 应式如下 CH2 CH CH2 CN NH3 高温 高压 H2N CH2 CH2 COOH Carlson等 4 报道不同条件丙烯腈与氨水反应一 步法合成 氨基丙酸 150 下反应 8 h 氨基丙 酸产率为13 2 37 5 氨化水解法 反应分两步进行 首先丙烯腈与氨 水氨化反应生成 氨基丙腈 然后酸性或碱性条件 下水解 氨基丙腈为 氨基丙酸 反应式如下 CH2 CH CN 氨化 H2N CH2 CH2 CN 水解 H2N CH2 CH2 COOH Buc等 6 报道通过该方法合成 氨基丙酸 第一步反应产率39 第二步反应 浓盐酸水解 氨基丙酸产率90 94 在丙烯腈氨化反应过程中存在的副反应如下 氨基酸和生物资源 2005 27 1 52 55 Am ino Acids 参与蛋白质 脂肪 糖在体内的新陈 35 罗积杏等 氨基丙酸的合成与应用 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 代谢 参与抗体的合成等 泛酸产品在医药 食品 饲 料工业中应用广泛 泛酸具有一个手性碳原子 有 DL两种异构体 但只有D 异构体具有生物活性 又 由于泛酸不稳定 其商品形式主要为D 泛酸钙 D 泛酸钠等 其中D 泛酸钙应用最广 目前全球D 泛酸钙年产量6000 7000t 年需求量8 000 10000t 产品供不应求 17 国外从 1940年代开始泛酸钙的 合成研究 1960年代建立工业生产装置 工业上合成 D 泛酸钙的工艺路线主要有两条 均以 氨基丙 酸为初始原料 18 1 先合成DL 泛酸内酯 经拆分 得到D 泛酸内酯 再与合成的 氨基丙酸钙缩 合 得到产品 2 氨基丙酸钙与合成的DL 泛 酸内酯缩合得到DL 泛酸钙 再经拆分制得D 泛 酸钙 泛酸钙的结构如下 2 2 合成肌肽 肌肽 Carnosine 是一种具有生理活性的天然二 肽 结构式如下 存在于哺乳动物的肌肉大脑及其它 组织中 是由 氨基丙酸和L 组氨酸通过肌肽合 成酶催化形成的 它在机体的生理活动中发挥着重要 作用 具有抗氧化 促进伤口愈合 转氨酶抑制 增大 肾血流量及降低免疫反应等功能 目前 肌肽被广泛 用于药物辅助剂 化妆品 食品及饲料添加剂等领域 获取肌肽的途径有两条 一是从动物的肌肉中直接提 取 但成本较高 二是通过 氨基丙酸和组氨酸直 接合成 19 其工艺路线为 1 在 氨基丙酸的氨 基上引入叔丁氧甲酰基 BOC 保护基团 2 N 羟 基琥珀酰亚胺 SuOH 活化羰基 3 酰化L 组氨 酸 4 酸化去氨基保护基团 分离结晶得到产品 2 3 合成帕米膦酸钠 帕米膦酸钠 pamidronate 又名氨羟丙双膦酸 二钠 商品名阿可达 Aredia 博宁 是1980年代末 瑞士Ciba Geigy公司所开发的第二代抗骨溶解 药 帕米膦酸钠是一种重要的骨吸收抑制剂 其抑 制骨吸收作用比依屈膦酸钠 etidronate 强100倍 比氯屈膦酸钠 clodronate 强10倍 用于治疗肿瘤 高血钙 paget s病以及恶性肿瘤骨转移 20 2001年 帕米膦酸钠的销售额达7 52亿美元 在全球畅销药 品中位列第70位 以 氨基丙酸为初始原料合 成帕米膦酸钠的工艺路线 21 1 氨基丙酸 无 水亚磷酸 三氯化磷在无水氯苯或无溶剂下加热反 应 经水解 醇沉淀得到帕米膦酸 2 氢氧化钠溶 液中和得到无水帕米膦酸钠 3 水重结晶得到终 产品 帕米膦酸钠的结构如下 2 4 合成巴柳氮 巴柳氮 Balsalazide 即水杨酸偶氮苯甲酰 氨基丙酸 其二钠盐称为巴柳氮钠 是英国Biorex 公司研制的一种新型非特异性抗炎药物 应用于治 疗溃疡性结肠炎 直肠炎及克罗思氏病 1997年11 月在英国首次上市 商品名Colazzide 是目前较为理 想的抗结肠炎药物 22 巴柳氮钠是国家 E类新药 是国家鼓励发展的医药产品 以 氨基丙酸为初 始原料合成巴柳氮的工艺路线 23 1 氨基丙 酸与对硝基苯甲酰氯氨化反应 2 产物氢化生成 对氨基苯甲酰 氨基丙酸 3 然后重氮化 4 生产的产物与水杨酸偶合 最后得到产品 巴柳氮的 结构式如下 2 5 其他应用 氨基丙酸还被用于电镀 也用于微生物和 生物化学等研究 它本身也可用作铅中毒解毒 剂 24 还可以用于合成甜味剂 25 等 3 结语 如前所述 氨基丙酸用途较广 特别在饲料 医 药等行业需求量大 我国对 氨基丙酸及其相关产 品的消费量大 目前国内已有多家单位生产 氨基 丙酸 包括湖北仙隆化工股份有限公司 浙江鑫富生化 股份有限公司 湖北富驰化工医药股份有限公司 湖州 尤夫企业集团 上海第四制药厂 但产品满足不了市场 需求 氨基丙酸应用前景广阔 虽然文献报道合成 氨基丙酸方法不少 但目前工业化方法主要为丙烯 酸氨化法 丙烯腈氨化水解法及 氨基丙腈水解法 国内工业生产主要采用的是丙烯腈氨化水解法 这些 方法大多需要强碱强酸 高温 高压等条件 而且产物 纯化烦琐 存在环境污染问题 因此有必要加强 氨基丙酸的生产工艺的开发与改造研究 参考文献 1 Poppelsdorf F Lemon R C I mproved syntheses of b alanine J J Org Chem 1961 26 262 263 45 氨基酸和生物资源 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 2 Babcock J S H Baker B R Synthesis of beta ala2 nine P US 2 376 334 May 22 1945 3 陆乃宸 吴烈钧 张克城等 丙烯酸氨化生产b 氨基丙 酸的反应动力学和工艺过程的模拟 I 丙烯酸与氨水 反应的动力学 J 化学反应工程与工艺 1996 12 2 144 150 4 张克城 陆乃宸 徐惠玲 丙烯酸氨化生产 氨基丙 酸的反应动力学和工艺过程的模拟 过程模拟 J 化学反应工程与工艺 1996 12 2 152 160 5 Carlson G H Hotchkiss C N Preparation of beta alanine P US 2 377 401 June 14 1947 6 Buc S R Ford J H W ise E C An improved syn2 thesis of b alanine J J Am Chem Soc 1945 67 92 93 7 Carlson G H Preparation of beta alanine P US 2 336 067 Dec 7 1943 8 Ford J H The alkaline hydrolysis of b aminopropion2 itrile J J Am Chem Soc 1945 67 876 877 9 及川利洋 松葉泰子 坂口昭夫 微生物 類 及 有機酸類 製造法 P 日本国公開許 報 特公特平10 42885 1998年2月17日 10 及川利洋 松葉泰子 坂口昭夫 微生物 b 製造法 P 日本国公開許報 特公特平10 42886 1998年2月17日 11 藤井保 高屋敷和弘 高崎誠司 b 塩 製造 方法 P 日本国公開許報 特公特平9 151168 1997 年6月10日 12 田脇新一郎 荻原尚 樽川仁等 3 fi 1 酸 製造方法 P 日本国公開許報 昭62 100295 1987年5月9日 13 Paden J H Preparation of beta alanine P US 2 414 389 Jan 14 1947 14 Kirk P M Preparation of beta alanine P US 2 416 630 Feb 25 1947 15 Kirk P M Paden J H Preparation of b alanine P US 2 364 538 Dec 5 1944 16 Kirk P M Preparation of b alanine P US Patent 2 334 163 Nov 16 1943 17 周糯玉 王志峰 d 泛酸钙的用途 市场与生产 J 现 代化工 1999 19 03 42 43 18 李立长 D 泛酸钙的合成技术及应用 J 湖北化工 2002 2 30 31 19 Skoblik T I Markin A Y Zaborina T G et al Method for preparation of carnosine P RU 2030422 Mar 10 1995 20 方阅 归成 帕米膦酸钠的药理研究及临床应用进展 J 中国药房 2002 13 12 757 758 21 朱崇泉 苏国强 边军 李晴 冷宗康 骨吸收抑制剂帕米 膦酸二钠的合成 J 中国医科大学学报 1996 27 11 647 648 22 单慧军 吴松 治疗溃疡性结肠炎新药 巴柳氮 J 中 国新药杂志 2001 03 173 175 23 孟昭力 唐龙骞 赵彦伟 王德凤 巴柳氮 Balsalazide 的 合成 J 中国现代应用药学 2000 17 6 465 466 24 El Wassef A Beta alanine as lead antidote J O2 rient J Chem 1988 4 1 102 103 25 Nofre C Tinti J M Ouar F Sweeteners derived from glycine and beta alanine P EP 195730 A2 24 Sep 1986 Synthesis and Application of Alanine LUO