粘膜免疫ppt课件

粘膜免疫系统 1 NoResponse Tolerance Response ImmuneActivation mucosalbarrier 2 2 粘膜免疫系统 mucosalimmunesystem 粘膜上皮组织及分泌物 粘膜相关淋巴组织 mucosal associatedlymphoidtissue MALT 栖息 正常 微生物群 commensalflora 3 第一节粘膜上皮组织 1 生理屏障作用 物理屏障 化学屏障 生物屏障栖息微生物群 4 5 6 2 诱导炎症反应和调节免疫应答EC enterocytes 肠上皮细胞 分泌炎性 调节性细胞因子 炎性细胞因子 IL 1 IL 15 TNF IL 6 调节性细胞因子 TGF IL 10EC表达CKRs IL 2R 参与EC与黏膜相关淋巴组织的相互作用 6 3 细胞内运送作用EC摄取肠腔的分子和颗粒 以囊泡形式运送到细胞基底面 释放到细胞外 或反方向转运到粘膜表面 称为转吞作用 transcytosis 特殊的粘膜屏障功能1 受体介导 pIgR FcRn2 M细胞介导 7 受体介导的转吞作用 pIgR poly Igreceptor 单向 运送pIgA pIgM至肠腔 阻止抗原的进入 pIgA获得分泌片段成为SIgA FcRn neonatalFcreceptor 双向 运送IgG 8 FcRn在胎盘滋养层细胞 血管内皮细胞 肠上皮细胞和乳腺上皮细胞均有表达 思考 FcRn在胚胎期 新生儿期和成年期的作用 胚胎期 将母体IgG转运给胎儿血循环 胎盘FcRn 新生儿期 将母体初乳中IgG转运给胎儿血循环 肠上皮FcRn 调节血清IgG水平 血管内皮 肠上皮FcRn 成年期 调节血清IgG水平 血管内皮 肠上皮FcRn 运输母源IgG 胎盘 乳腺上皮FcRn 9 M细胞 microfold membraneouscells 介导的转吞作用 滤黏膜上皮组织的特化上皮细胞 摄取和运输腔道内的抗原性物质到基底侧 诱导抗原特异性的免疫应答作用于B细胞快速产生抗体 10 InitiationofGutResponses 11 M细胞 microfold membraneouscells 介导的转吞作用一些病原体还可直接利用M细胞作为侵入工具 通过其转吞作用将细菌或病毒转运到粘膜上皮下空间 引起全身性感染 SomepathogensgainentryviaM cells salmonella shigella 12 4 EC表达PRR TLRs为主 识别微生物PAMP 区别病原菌和正常菌群 栖息微生物在粘膜腔 病原微生物在基底侧 栖息微生物长期刺激导致粘膜腔TLRs下降 而胞内TLRs NOD likereceptors增加 发挥免疫监视作用 PRR介导双向作用促进炎症 如Crohn sdisease 食物过敏等 抑制炎症 如抑制气道高反应性等 13 第二节粘膜相关淋巴组织与细胞 黏膜相关淋巴组织 mucosal associatedlymphoidtissue MALT 黏膜免疫系统 mucosalimmunesystem MIS 指呼吸道 胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织 以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织 如扁桃体 小肠的派氏集合淋巴结 Peyer spatches PP 及阑尾等 14 15 15 1 黏膜相关淋巴组织组成和定位肠相关淋巴组织 Gut associatedlymphoidtissue GALTs Peyer spatches PPs 孤立淋巴滤泡 ILFs 肠系膜淋巴结 MLN 16 17 1 黏膜相关淋巴组织组成和定位GLATs鼻相关淋巴组织 Nasal associatedlymphoidtissue NALTs 淋巴细胞位于鼻咽和软腭鳞状上皮下 可直接接触空气和食物中的抗原 滤泡内以B细胞为主 支气管相关淋巴组织 Bronchus associatedlymphoidtissue BALTs 18 效应和记忆性T细胞为主肠上皮内淋巴细胞 intraepitheliallymphocyte IEL 位于粘膜上皮细胞之间 多为T细胞 固有层内淋巴细胞 laminaproprialymphocyte LPL 位于固有层 2 黏膜免疫系统不同于外周的淋巴细胞库 19 1 IEL Intraepitheliallymphocyte 主要为T淋巴细胞 少量NK NKT 小肠CD8 T细胞为主 CD8 TCR T细胞为特殊粘膜T细胞 T数量多NK NKG2D 识别IEC表达的MICA BNKT识别CD1提呈的脂类抗原 20 21 粘膜IEL独特发育方式 多数IEL来自传统胸腺单阳性T细胞 某些发育阶段的胸腺细胞 离开胸腺 移行至肠道 分化为CD8 TCR T细胞 胸腺外IEL发育 如肠道隐窝斑 21 TCR T和CD8 TCR T细胞发挥生物学作用无MHC 类分子限制性 TCR缺乏多样性 无MHC分子限制性 偏向固有免疫细胞 CD8 TCR T细胞为特殊的粘膜T细胞TCR T细胞识别CD1 脂类 糖脂类抗原TCR IEL表达NKG2D 识别杀伤MICA B 肠细胞 22 粘膜相关不变T细胞 TCR 不变 高异质性 识别MHCI关联分子MR1对肠道结核 伤寒 金葡菌敏感 CD8 CD4 TCR 或CD8 TCR T MHC related1 MR1 限制性T细胞 2 固有层淋巴细胞 LPL 多数CD4 T 4 7 Tm IgA IgG IgM B细胞 23 3 粘膜相关淋巴细胞的定居和再循环 肠道粘膜的小血管 MALT 受抗原刺激后 区域LN 如肠系膜LN 胸导管 血液流至全身 肠道粘膜的小血管 重新进入MALT MALT淋巴细胞特定的再循环及其选择性地分布是由淋巴细胞homingreceptors和粘膜表面细胞的addressin介导 因此 粘膜区域的抗原刺激引发的抗体应答主要限于MALT局部 24 粘膜相关的淋巴细胞归巢 T B细胞表面 4 7与PP LPHEVMadCAM 1 PNAd VCAM 1参与T B细胞归巢至PP或LP T B细胞表达CCR9与EC表面CCL25结合 参与T B细胞定居于LP IEL细胞表面 E 7与EC表面E cadherin结合参与IEL定居于小肠上皮 趋化因子受体 25 4 黏膜局部DC独特分布 InFAE CD11b DC CD11b CD8 DCabundantInIFR CD8 DCabundant CCR7onCD8 DCbindingCCL19 21andmigratingtoIFRInSEDandIFR B220 DC pDC 功能 介导免疫应答 抑制免疫应答 26 27 5 黏膜内肥大细胞与黏膜免疫应答及超敏反应有关粘膜肥大细胞分布 人肠道粘膜和肺泡特点 依赖于T细胞 Th分泌的IL 3 结缔组织肥大细胞分布 人皮肤和肠粘膜下层的结缔组织 血管周围特点 无T细胞依赖性 28 6 黏膜局部抗体 粘膜 IgA2为主 约占60 分泌型IgA SIgA dIgA J SCTGF IL5对肠道蛋白酶有更强的抵抗力IgA IgM IgG 40 3 1 29 SIgA的合成与分泌 SIgA为何能抗蛋白水解酶的水解作用 30 1 黏膜局部防御功能免疫应答诱导部位和效应部位GALTs摄取抗原的方式效应细胞的分化2 对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受3 栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定 三 粘膜免疫系统的功能 31 1 黏膜局部防御功能免疫应答诱导部位和效应部位粘膜移行系统 Mucosalmigrationsystem MMS 初始T B细胞与APC作用受抗原刺激后 从粘膜诱导部位经淋巴液进入血流 再返回定居到效应部位 黏膜固有层 黏膜上皮细胞 在此分化为效应细胞发挥粘膜局部保护性功能 32 33 GALTs摄取抗原的方式 M细胞经转吞作用转运抗原给DC 巨噬细胞 EC经PRR FcRn摄取抗原 提呈给 IEL NK T DC突起伸入肠腔摄取抗原 移行至LP MLN 提呈抗原给CD4 T 分化为Th1 Th2 Th17或Tr1 Th3 34 35 效应细胞的分化活化和再循环和定居 初始T细胞受抗原刺激后分化效应T细胞 Th1 Th2 Th17 和调节性T细胞 Tr1 Th3 CD8 DC多为CD8 DC 可交叉提呈抗原活化CTL Th定居在绒毛边界和隐窝 CTL在上皮 B细胞受抗原刺激 至肠系膜淋巴结分化成熟 再循环定居在LP分泌抗体 36 Th 巨噬细胞 dIgA SIgA 浆细胞 B M细胞 上皮细胞 辅助 37 38 2 对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受 口服耐受 oraltolerance T细胞无能 由于缺乏共刺激分子 虽有EC提供第一信号 CD分子缺乏 T细胞凋亡 CD8 CD8 LPDC上调FasL杀伤特异Te 诱导耐受 39 2 对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受 40 口服耐受 oraltolerance 调节性和抑制性T细胞 DC细胞产生抑制性因子 CD25 CD4 Treg TGF IL 10 Tr1 IL 10 Th3 TGF 肠DC IL 10 CD8 CD28 T细胞诱导APC表达ILT3 ILT4 口服耐受在疫苗研究和临床疾病治疗中的应用 40 与病原体竞争空间与营养利于全身淋巴样组织发育MALTs在没有外来病原体刺激 也合成SIgA 介导粘膜自稳 EC表达的TLR参与诱导粘膜保护因子 Treg表达TLR 抑制免疫 保持耐受 非甲基化CpG作用于EC 维持抑制 自稳 栖息微生物群转变为条件致病菌eg Crohn病 3 栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定 41 4 肠道病原体与局部免疫应答 中性粒细胞 单核细胞诱导T B细胞活化肠细胞损伤炎症表达MICA B 活化 T的杀伤作用HIV poliovirus 伤寒杆菌 痢疾杆菌等经M细