甲状腺癌靶向治疗.ppt

甲状腺癌的靶向治疗 1 RAS RAF MEK ERK1 2 MAPK 信号通路 2 PI3K AKT信号通路 3 酪氨酸激酶 PTK 的过度表达激活MAPK和PI3K AKT信号通路 异常激活的RAS RAF MEK ERK1 2 MAPK 信号通路在PTC中起重要作用 异常激活的PI3K AKT信号通路在甲状腺肿瘤 FTC ATC 中起重要作用 PTEN基因缺失 一些受体酪氨酸激酶 PTK 的过度表达激活MAPK和PI3K AKT信号通路 与甲状腺癌发病密切相关的基因 BRAF基因 RET基因 参与肿瘤细胞分化 周期 凋亡 细胞迁移 浸润行为 淋巴转移和全身转移等过程 从DNA到蛋白 酶水平的任何细胞分子 血小板源性生长因子受体 PDGFR 表皮生长因子受体 EGFR 血管内皮生长因子受体 VEGFR 索拉菲尼 莫替沙尼 阿西替尼 帕唑帕尼 维罗非尼 PTK MAPK和PI3K AKT信号通路 c Kit RET BRAF RET 凡德他尼 苏尼替尼 索拉菲尼 MTC ATCMTCPTCFTC MTC MTC MTC 凡德他尼 苏尼替尼 1 RAS RAF MEK ERK1 2 MAPK 信号通路 2 PI3K AKT信号通路 3 酪氨酸激酶 PTK 的过度表达激活MAPK和PI3K AKT信号通路 索拉菲尼是RET BRAF VEGFRs2 VEGFR3多激酶抑制剂 副作用 手足综合征 皮疹 疲劳 腹泻 QT间期延长 出血 高血压 角化棘皮瘤鳞状细胞癌 PTCFTCMTC 30例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼 400mg 2次 d 4周为1个疗程 根据实体瘤疗效评价标准 RECIST 其中PR23 7 30 维持18 84周不等 病情稳定持续 SD 89周以上的占53 16 30 甲状腺球蛋白水平降低的占95 28 30 根据RE CIST 同时以CT 单光子发射计算机断层成像术 SPECT 甲状腺球蛋白抗体 TgA 促甲状腺激素 TSH 的表达量作为评价标准的 期临床试验显示入组的32例甲状腺癌患者口服索拉菲尼26周后对其进行疗效评价 部分缓解 PD 8例 病情稳定 SD 11例美国国家综合癌症网 NCCN 推荐将索拉菲尼用于进展期甲状腺癌的治疗 目前以索拉菲尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性甲状腺癌的 期临床研究正在进行中 16例散发的甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分缓解 PR 14例表现为疾病稳定 SD PR维持时间21 个月 SD 4 14 15个月 苏尼替尼是VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3和RET的TK1抑制剂 副作用 疲劳 腹泻 手掌或足底红肿 中性粒细胞减少症和高血压 MTCDTC PTC FTC 一项二期临床试验包括了甲状腺髓样癌患者 6 和分化型甲状腺癌患者 29 共35例 通过PET CT扫描并通过RECIST标准评价 有28 8 29 的分化型甲状腺癌以及50 3 6 的甲状腺髓样癌患者出现影像学上的好转 莫替沙尼 AMG 706 是TKI靶向药物 作用PDGFR1 PDGFR2 PDGFR3 c kit和RET DTCMTC 副作用 腹泻 高血压和体重减轻 局部晚期 转移性或放射抵抗的DTC患者的客观反应率 OR 14 和疾病稳定 SD 的有67 中位PFS为40周 81 的患者甲状腺球蛋白水平降低 进展期 晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中有81 表现为疾病稳定 SD 客观反应率 OR 为2 中位PFS为48周 83 的患者出现血清降钙素水平下降 虽然客观反应率 OR 低 14 和2 在这两项研究中疾病稳定 SD 的患者数量相当可观 67 和81 阿昔替尼是一种选择性抑制VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3的TIK1药物 副作用 高血压 口腔炎 疲劳和腹泻 PTCFTCMTCATC 一项二期临床研究观察了所有组织学亚型 甲状腺乳头状癌 甲状腺髓样癌 甲状腺未分化癌 其结果显示 30 患者出现部分缓解 PR 有38 患者表现为疾病稳定 SD 有7 的患者出现疾病进展 PD 甲状腺乳头状癌 45例 31 14 45 部分缓解 PR 42 19 45 疾病稳定 SD 6 3 45 进展 PD 甲状腺髓样癌 11例 18 2 11 出现局部缓解 PR 27 3 11 疾病稳定 SD 帕唑帕尼是VEGFR和PDGFR抑制剂 主要是抗血管生成 副作用 高血压 转氨酶升高 头痛和黏膜炎 MTCATC 联合其他靶向药物 一项多中心的二期临床研究中 帕唑帕尼组应用于ATC患者 16例 中位生存期为111天 虽然这项研究帕唑帕尼作为单剂结果令人失望的 但也许与其他治疗联合应用会对甲状腺未分化癌患者有益 在一项二期临床试验中 在进展的和远处转移的甲状腺髓样癌32 患者部分缓解 PR 副作用 皮疹 疲劳 瘙痒 光敏感 恶心 皮肤鳞状细胞 维罗非尼是BRAF突变抑制剂 由于维罗非尼的体外试验仍在进行 临床试验受到限制 凡德他尼是一种口服的抑制抑制RET和VEGFR2 VEGFR3的药物 副作用 皮疹 腹泻 疲劳