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PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素品规多样化的临床价值 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素的发现 为何胰岛素品规繁多 胰岛素的分类 处于不同治疗阶段的患者需求不同 不同情况下患者需求不同 小结 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 糖尿病和胰岛素的漫长认知历程 公元前1550年 古埃及的纸沙草文献 最早的关于糖尿病的描述 公元2世纪 古希腊名医阿瑞托斯提出 diabetes 一词 18世纪 英国人马修 多布森证实尿中 糖 的存在 1856年 生理学之父断言胰腺是糖尿病病源 法国医生 1869年 朗格汉斯之岛的发现 德国 20世纪初叶 胰腺中的神秘物质 Insulin 真实存在与否仍处于科 学假想阶段 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 饥饿疗法曾是糖尿病患者唯一的暂时的救命草 弗德德里克 艾伦 Frederick Allen 医生 19世纪初美国最著名的糖 尿病医生 艾伦时代 饥饿疗法 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素发现之前糖尿病患者面临的窘境 糖尿病 死神附体的厄运 胰岛素问世并进入临床使用以前 糖尿病 几乎就 等于死亡 60 的糖尿病病人死于昏迷 饥饿疗法也难逃死亡的命运 糖尿病患者平均生存时间仅4 9年 伊丽莎白日记里的记述 她的病友中有一个12 岁的男孩 眼盲 被隔绝在一个病 房里 他要求养一只金丝雀做伴 却偷偷地吃掉了鸟食 还吃掉了牙膏 他的尿里出现了糖分 遭到艾伦医生的严 厉训斥 这个男孩最终还是死了 死时不到40 磅 PP HU CN 0137 班庭和他的助手兼 合作者贝斯特 班庭故居的希望之火 有一日 糖尿病得到根治之后 这团火 才会被熄灭 班廷的雕像 PP HU CN 0137 班廷灵感转化为现实的艰难历程 胰岛素运用于人体治疗获得成功 1922 年1月 首例糖尿病患者 莱昂纳多 汤普森 接受胰岛素注射治疗成功 2月 6个病人接受了注射 效果可喜 3月 4 位研究者共同发表了论文 描述了这次临床 试验 5月3 日 麦克莱德在华盛顿做了正式的公布结果 一年后 班庭和麦克莱德共同获得诺贝尔生理学奖 这是加拿大的第一个诺贝尔奖 PP HU CN 0137 多伦多大学 礼来公司联姻 实现胰岛素的大规模商业化生产 PP HU CN 0137 1923年 胰岛素作为商品上市 上市当年即有7500位医师对2万 5千例糖尿病患者使用了该药 在随后的50年间 至少挽救了 3000万糖尿病患者 胰岛素创造的奇迹 PP HU CN 0137 胰岛素同样改变中国糖尿病患者的命运 This is the first case of diabetes ever treated with insulin in this hospital 北京协和医院1923年 中国 第1例使用 礼来 胰岛素治疗的糖尿病病例 中华糖尿病杂志2012 4 1 56 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素的发现 为何胰岛素品规繁多 胰岛素的分类 处于不同治疗阶段的患者需求不同 不同情况下患者需求不同 小结 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 为何胰岛素品规繁多 胰岛素的分类 PP HU CN 0137 胰岛素自发现以来 在不断进步和发展 1980 s 1995 2000 1922 1960 s 1996 2003 2005 6 2011 动物胰岛素 1900 胰岛提取物 人胰岛素 胰岛素的发现和早期发展 见 http link library utoronto ca insulin Bliss M The Discovery of Insulin University of Chicago Press 1984 胰岛素类似物 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素的分类 分类 来源 与人自身胰岛素 分子结构相比 特点 动物 胰岛素 牛胰岛素 牛胰腺 3个氨基酸不同 疗效稍差 易发生过敏或胰岛素抵抗 猪胰岛素 猪胰腺 1个氨基酸不同 疗效比牛胰岛素好 副作用也比牛胰岛素少 重组人胰岛素 基因合成 完全相同 纯度更高 副作用少 疗效好 安全性高 张萍 药物与临床 2011 24 8 186 188 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 动物胰岛素 第一代胰岛素药物 价格便宜 疗效较差 存在抗原性和免疫原性 易发 生过敏和胰岛素抵抗 低血糖风险高于人胰岛素 胰岛素过敏 因胰岛素制剂内蛋白质杂质引起 有文献报道 动物胰岛素过敏的发生率为10 30 人胰岛素过敏的发生率不到1 胰岛素抵抗 产生胰岛素抗体 形成胰岛素抗体复合物 使有效胰岛素剂量减少 胰岛素需要 量增大 动物胰岛素和人胰岛素氨基 酸有差异 可刺激机体产生 胰岛素抗体 发生免疫反应 人胰岛素和人体自然分泌的 胰岛素结构一致 所以抗原性 低 不易发生免疫反应 1 张萍 药物与临床 2011 24 8 186 188 2 于桂贤 人胰岛素过敏6例治疗体会 实用糖尿病杂志 2006 2 2 63 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 人胰岛素 经典的胰岛素制剂 优泌林 需餐前30分钟注射 对生活方式灵活 就餐时间不固定的患者而言不方便 胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 中效胰岛素类似物 超短效胰岛素类似物 以不同比例混合 预混胰岛素类似物 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 为什么需要预混胰岛素类似物 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 4 00 25 50 75 16 00 20 00 24 00 4 00 早餐 中餐 晚餐 胰岛素浓度 U ml 8 00 12 00 8 00 时间 生理性胰岛素分泌 兼具基础胰岛素和餐时胰岛素 PP HU CN 0137 糖尿病中的基础 vs 餐后高血糖 Riddle Diabetes Care 1990 13 676 686 血糖 mg dL 200 100 0 0600 1200 Time of Day 1800 2400 2型糖尿病 0600 150 250 50 基础血糖升高 餐后血糖升高 6 18 正常人 AUC from normal basal 1875 mgm dL hr Est HbA1c 8 7 PP HU CN 0137 仅基础血糖被纠正时 200 100 0 0600 1200 Time of Day 1800 2400 0600 150 250 50 AUC from normal basal 900 mgm dL hr Est HbA1c 7 2 Riddle Diabetes Care 1990 13 676 686 基础血糖升高 餐后血糖升高 血糖 mg dL 正常人 糖尿病中的基础 vs 餐后高血糖 PP HU CN 0137 仅餐后血糖被纠正 200 100 0 0600 1200 Time of Day 1800 2400 0600 150 250 50 AUC from normal basal 1425 mgm dL hr Est HbA1c 7 9 Riddle Diabetes Care 1990 13 676 686 基础血糖升高 餐后血糖升高 正常人 血糖 mg dL 糖尿病中的基础 vs 餐后高血糖 PP HU CN 0137 200 100 0 0600 1200 Time of Day 1800 2400 0600 150 250 50 AUC from normal basal 225 mgm dL hr Est HbA1c 6 4 Riddle Diabetes Care 1990 13 676 686 糖尿病中的基础 vs 餐后高血糖 当基础和餐后血糖同时被纠正 基础血糖升高 餐后血糖升高 葡萄糖 mg dL 正常人 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 为什么需要预混胰岛素类似物 早餐 进餐 速效胰岛素 基础胰岛素 胰岛素作用 中餐 晚餐 睡前 次日早餐 1 方便餐后血糖控制 2 提供全天基础血糖控制 3 符合胰岛素生理分泌 1 需要多次注射 2 患者依从性差 3 并非适用于所有患者 不足 优点 Insulin Treatment Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders 3rd ed American Diabetes Association 1998 使用基础 餐时方案可以同时降低基础和餐时血糖 但存在不足 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 方案实施的依从性至关重要 有没有一种简化胰岛素方案 更接近胰岛 素分泌的生 理模式 更好实现餐 后和空腹血 糖控制 尽量减少注 射次数和注 射剂型 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 中餐 晚餐 睡前 次日早餐 早餐 进餐 胰岛素作用 1 预混制剂 使用方便 2 赖脯胰岛素提供早晚餐后血糖控制 3 赖脯胰岛素鱼精蛋白饱和制剂提供空腹与餐前血糖控制 优点 优泌乐25 BID 起始治疗 Clin Pharmacokinet 2002 41 1043 1057 模拟餐后第一时相胰岛素分泌 速效 提供基础血糖控制 中效 低预混胰岛素剂型起始治疗 如优泌乐25 同时提供基础和餐时胰岛素 PP HU CN 0137 相关研究表明 与优泌林70 30相比 优泌乐25注射后 更接近生理性胰岛素水平 改善餐后血糖控制 餐时注射 无需等待 降低低血糖风险 Roach P et al Diabetes Care 1999 22 8 1258 1261 Malone JK et al Diabetes Metab 2000 26 6 481 487 Heise T et al Diabetes Care 1998 21 5 800 803 Woodworth JR et al Diabetes Care 1994 17 5 366 371 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 复杂胰岛素方案的简化 低预混胰岛素方案不达标者的升级 优泌乐50 QD BID方案不达标者的升级 优泌乐50 TID 可用于需要胰岛素强化治疗的下列患者 基础 餐时胰岛素的混合比例为1 1 与胰岛素皮下持续输注 CSII 或内源 性胰岛素分泌相似 一种胰岛素就能同时补充基础和餐时胰岛素 每日三餐前注射 与速效胰岛素相似的餐后控糖效果 在注射次数方面提高了治疗方便性 是一种简单的强化治疗方案 中预混胰岛素剂型 优泌乐50 优势配比 简单强化 PP HU CN 0137 相关研究表明 对于人胰岛素70 30 BID血糖控制不佳的患者 换用优泌乐50tid可 改善血糖控制 不增加低血糖风险 安全性好 相比门冬胰岛素30tid治疗方案 赖脯胰岛素50tid方案 对FPG HbA1c的影响无明显差异 对PPG控制明显优于门冬胰岛素30 低 血糖发生率显著减少 花费更少 Schernthaner G et al Horm Metab Res 2004 36 188 193 润琳 等 山西医科大学学报 2012 43 4 284 287 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素的发现 为何胰岛素品规繁多 胰岛素的分类 处于不同治疗阶段的患者需求不同 不同情况下患者需求不同 小结 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 糖尿病患者在不同阶段的治疗方案不同 所需品规不同 为何胰岛素品规繁多 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 起始胰岛素治疗 2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上 若血糖仍未达到 控制目标 即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗 中国2型糖尿病防治指南 2013年版 基础胰岛素每日1次 中效人胰岛素 优泌林N 长效胰岛素类似物 起始剂量为0 2u kg d 睡前皮下注射 根据血糖水平每3 5天调整一次剂量 每次调整1 4u 预混胰岛素每日1 2次 预混人胰岛素 优泌林70 30 预混胰岛素类似物 优泌乐25 优泌乐50 每日一次方案 0 2u kg d 晚餐前注射 每日两次方案 0 2 0 4u kg d 按1 1 分配到早 晚餐前 中国2型糖尿病防治指南 2013年版 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 胰岛素强化治疗方案 在胰岛素起始治疗的基础上 经过充分剂量调整 如患者的血糖水平仍为达标 或出现反复的低血糖 需进一步优化治疗方案 可以采用餐时 基础胰岛素或每 日3次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗 中国2型糖尿病防治指南 2013年版 餐时胰岛素每日1 3次 优泌乐或优泌林R 基础胰岛素每日1次 优泌林N等中效或长效类似物 持续皮下胰岛素输注 即胰岛素泵 优泌乐或优泌林R 根据睡前和三餐前血糖水平分别 调整睡前和三餐前的胰岛素用量 预混胰岛素类似物每日3次 优泌乐25 优泌乐50 中国2型糖尿病防治指南 2013年版 PP HU CN 0137 PP HU CN 0137 特殊情况下胰岛素的应用 初诊糖尿病患者的高血糖 新诊断的2型糖尿病患者伴有明显高血糖时 口服药 很难在短期内使血糖得到满意控制和改善高血糖症状 采用胰岛素治疗可显著改 善高血糖所导致的胰岛素抵抗和B细胞功能下降 1型糖尿病患者 可使用胰岛素泵或每日多次注射方案 优泌乐或优泌林R 围手术期 对于口服降糖药后血糖控制不佳的患者 应及时调整为胰岛素治疗 口服降糖药治疗的患者在接受小手术的术前当晚及手术当天应停用 口服降糖药 接受大手术则应在术前3天停用口服降糖药 均改为