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帕金森叠加综合征 Parkinson PlusSyndromes 定义 一些原发性神经系统退行性疾病具有帕金森样表现同时具有其他复杂的临床表现提示在神经系统的其他部位也存在退行性改变这类疾病总称为帕金森叠加综合征 概念和分类 帕金森综合征 广义 有帕金森样表现的疾病总称 parkinsonism 狭义 有帕金森样表现的非IPD的疾病总称 parkinsonian 帕金森叠加综合征 在帕金森样表现外合并其他神经系统退行性改变的疾病总称 约占帕金森样表现患者的15 继发性帕金森综合征 有明确病因 有帕金森样表现的疾病总称 约占帕金森样表现患者的10 帕金森叠加综合征的分类 临床分类多系统萎缩 MSA弥漫性路易体病 DLBD进行性核上性麻痹 PSP皮质基底节变性 CBD帕金森综合征 痴呆 ALS根据免疫组化及基因分类 突触核蛋白病 synucleinopathies MSA DLBDTau蛋白病 tauopathies PSP CBD 共核蛋白病 路易体痴呆 概述 路易体痴呆是第二常见类型的痴呆 占痴呆的20 其特征是痴呆伴随谵妄 视幻觉和帕金森综合症表现 其他常见症状包括晕厥 跌倒 睡眠障碍和抑郁 路易体和淀粉样斑块的出现以及在乙酰胆碱和多巴胺递质方面的缺乏提示路易体痴呆代表了从AD到PD之间的疾病谱中间的一种疾病 路易体痴呆的病理 A 黑质色素细胞中成熟的路易体 泛素免疫组化 B 皮层神经元中的路易体 泛素免疫组化 C 皮层神经元中的路易体 H E染色 D 神经原纤维圆形缠结和路易体的比较 诊断 其诊断是根据临床特征和排除其他诊断 基于临床特征的诊断标准共识 与AD PD的鉴别困难 特别是在早期 有时需借助初步的生物学标记物 路易体痴呆的诊断标准共识 路易体痴呆与AD PD鉴别 鉴别 FTD AD PNFA 鉴别 CJD HIV脑病 鉴别 VD 功能影像诊断 AD与DLB的脑SPECT比较 上 AD的正中矢状位SPECT图下 路易体痴呆的正中矢状面SPECT图示枕叶的低代谢 AD与DLB的脑FDG PET比较AD 枕叶代谢正常DLB 枕叶代谢降低 药物治疗 个体化的行为 环境和药物治疗常被用于缓解症状和支持治疗 胆碱酯酶抑制剂对于路易体痴呆的效果要优于对AD的效果 相反对抗帕金森药物的反应较差 应避免抗胆碱能药物因为可能加重痴呆症状 传统的抗精神病药物可能导致严重反应 使路易体痴呆的患者死亡率增加2 3倍 药物治疗 多系统萎缩MultipleSystemAtrophy 概念 MSA是散发的 逐渐进展的神经变性疾病 MSA是锥体外系 锥体系 小脑和自主神经功能障碍的组合 AAN1998 概述 MSA的运动障碍经常合并帕金森综合征 小脑共济失调 肢体肌张力障碍 肌阵挛和锥体系特征 80 MSA患者主要表现为少动和强直 另20 患者主要表现为小脑共济失调 相应地分别被定义为MSA的帕金森型或小脑型 MSA P MSA C 自主神经功能障碍 包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压 是两种MSA亚型的特征 病理改变 MSA的病理主要表现是在CNS的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失 少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质 少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤 病理大体观 上图示MSA 小脑半球的旁正中位显示小脑萎缩 特别是齿状核和白质的体积减小 下图示正常对照 GCIs 少突胶质细胞胞浆包涵体 少突胶质细胞胞浆包涵体GCIs之外有广泛的髓鞘退行性改变 突触核蛋白染色显示皮层下白质中的GCIs 流行病学 患病率 2 15 100 000 USA 平均发病年龄 52 5 55岁 病程 1 18年 平均存活期6 2 9 5年 性别比 男性多发 女 男约为1 3 9 终末期 48 死于支气管肺炎 21 猝死 病程 大多数MSA在40岁以后出现临床表现并快速进展 自主神经和 或泌尿系统功能障碍通常首先发展 有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应 可能会出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要表现 自主神经和泌尿功能障碍 自主神经功能障碍在41 74 患者中为首发表现 最终在97 患者出现 女性患者最常见首发表现为生殖泌尿功能障碍 男性患者的最常见首发症状是ED 共同的表现是体位性低血压 体位性和饮食后低血压 体位性低血压 在站立3min内SBP下降至少20mmHg或DBP下降至少10mmHg 至少68 的MSA有体位性低血压 易合并饮食后低血压 晕厥 51 MSA至少有1次 对降压或者升压药物过度反应 体位性低血压需要与姿势性心动过缓综合征鉴别 后者是在卧位改立位后心率增加40bpm而保持血压 60 MSA在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压 后者有时比较严重 190 110mmHg 使得体位性低血压的治疗复杂化 Parkinsonism 可能是46 MSA的首发症状 最终出现在91 患者 强直和少动是主要表现 至少29 的患者出现静止性震颤 但是经典的搓丸样静止性震颤只在8 9 MSA中出现 大部分MSA对左旋多巴的治疗反应不明确 大约28 29 MSA对左旋多巴反应比较灵敏 但只有13 能维持这种良好的反应 早发MSA 年龄小于49岁 有左旋多巴反应良好的倾向 Cerebellardysfunction 只有5 MSA以小脑症状或体征为首发表现 小脑型MSA MSA C 以步态和肢体共济失调为最常见表现 震颤 锥体系表现和肌阵挛比较少见 ClinicalDomainsandFeaturesintheDiagnosisofMSA MSA诊断的领域 特征和标准 MSA的诊断标准 MSA诊断的排除标准 MSA和PD的鉴别 MSA常见帕金森综合征表现 大约10 临床诊断为PD的病理诊断为MSA Wenning等根据病理对照研究建立了MSA与PD的鉴别预测模型 下列特征支持MSA诊断 对左旋多巴反应差自主神经功能障碍构音障碍或者球麻痹无痴呆无左旋多巴诱发的精神症状跌倒 MSAandPAF Bradbury等1925年首次将原发性低血压诊断为PAF 但是目前PAF的诊断标准是指在没有锥体外系 锥体系和小脑功能障碍基础上的自主神经系统障碍 MSA在自主神经系统的中枢受累 而PAF在自主神经系统的外周受累 血浆去甲肾上腺素过低提示PAF 倾斜试验中血管加压素反应提示PAF MSA的进展比PAF快 预后更差 病理发现在PAF路易体常见 MSA与PSP鉴别 PSP临床表现可能类似于MSA 垂直眼动检查有助于鉴别PSP和MSA 出现自主神经功能障碍是PSP的排除标准 MSAandCBD CBD单侧起病 受累肢体显著的强直 肌张力障碍 CBD皮层表现 失用 异己肢征 皮层感觉缺失 皮层反射性肌阵挛 在MSA罕见 辅助检查 仰卧位去甲肾上腺素水平正常而直立位则变低 左旋多巴反应差或无 123IMIBG心肌显像MR MSA的小脑十字征功能影像检查 123IMIBG心肌显像 MSA123IMIBG心肌显像基本正常 可以在出现自主神经功能障碍早期鉴别PD和MSA PD心肌123IMIBG吸收显著低于MSA以及正常对照 MR MSA的小脑十字征 十字征机制 脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性 而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受到损害 桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生使其水量增加 形成MRI的T2加权像脑桥的十字形高信号两型均可出现 MR 小脑中脚病变的鉴别 Case1 OPCA T2WI示双侧小脑中脚萎缩并有对称高信号 桥脑有十字征 小脑明显萎缩 Case2 肾上腺脑白质营养不良症 T2加权MRI示双侧小脑中脚 桥脑锥体束和小脑白质对称高信号 小脑有萎缩 四脑室有轻度扩大 Case3 Wilson病 T2加权MRI示双侧小脑中脚对称高信号 桥脑数个高信号 小脑轻度萎缩 MR 小脑中脚病变的鉴别 Case4 低血糖昏迷 T2加权MR示轻度双侧小脑中脚高信号 DWI示双侧小脑中脚高信号 第二天复查时这些变化均消失 Case5 脑梗塞 见双侧小脑中脚对称高信号 同时见左侧小脑前下动脉分布区脑梗塞和桥脑腔梗 PET 葡萄糖代谢 壳核FDG吸收减少OPCA 小脑FDG吸收减少D2受体显像 纹状体D2下降DAT显像 纹状体DAT下降 治疗 强直 少动的药物治疗左旋多巴剂量可达到800 1000mg day多巴胺受体激动剂可作为二线药物金刚烷胺可作为三线药物局灶性肌张力障碍肉毒素A注射 体位性低血压夜间床头抬高穿弹力袜提高盐的摄取量氟氢可的松0 1 0 3mg dayEphedrine15 45mgt i d米多君2 5 10mg t i d 进行性核上性麻痹PSP 概述 进行性核上性麻痹 progressivesupranuclearpalsy PSP 是由多伦多的Steele Richardson和Olszewski于1964年首先报告的 因本病有核上性眼球运动麻痹所以命名为进行性核上性麻痹 流行病学 患病率 无资料 发病率 5 3 10万 随着年龄增长而增加 性别比 男女比为2 4 1 发病年龄 45 73岁 平均55岁 病程 2 11年 平均5 6年 帕金森综合征患者中约有4 为PSP 神经病理学 主要病变部位 在苍白球内侧部 丘脑底核 红核 黑质 蓝斑 上丘 楔状核 桥脑被盖 下橄榄核 小脑齿状核等 主要病理特点 神经细胞消失 神经原纤维缠结 NFT 出现 颗粒空泡变性及神经胶质增生 在小脑齿状核可见到粘液变性 PSP的NFT分布特征与CBD不同 PSP是一种tau蛋白病 临床特征 颈部肌张力异常 是PSP特征性表现 但初诊时伴有颈部肌张力异常的有21 最终出现率也只有46 肌强直 常表现为越接近躯干越明显 而手在初期多呈肌张力低下 动作缓慢 无震颤 为单纯运动不能症 pureakinesia 步行障碍 主要表现步态不稳 以冻僵足或奇异动作 kinesiaparadoxale 为特征 出现帕金森病样小碎步行走者少见 姿势反射障碍 从病初就常向后方倾倒 临床特征 眼球运动障碍 眼球运动障碍为本病的核心症状 主诉 视物模糊 阅读困难 复视 眼干等 查体 主要为核上性眼球运动障碍 核间性眼肌麻痹 眼球运动障碍出现时间 20 病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍 40 于发病第3年出现 30 发病11年才出现眼症状 少数始终未出现 视力 视野及瞳孔对光反射仍保存 临床特征 智能障碍缺乏如失语 失用及失认等大脑皮质性症状 为所谓的 皮质下痴呆 精神症状主要有抑郁 欣快 易激惹 情感失控 夜间谵妄 伴有幻觉妄想等 智能障碍发生率 病后1年内为52 至晚期可达69 一般本病的智能障碍程度较轻 但也有个别病例表现为高度智能障碍 NINDS SPSP诊断标准 很可能PSP 进行性加重40岁后起病垂直性核上性眼肌麻痹在症状第一年内姿势不稳反复跌倒无引起上述表现的其它疾病的证据 可能PSP 病情进行性加重40岁后起病下列之一 垂直性核上性眼肌麻痹在症状出现后第一年内姿势不稳反复跌倒无引起上述表现的其它疾病证据 确诊PSP 临床诊断很可能或可能PSP组织学表现典型PSP改变 PSP排除标准 体征 异己手综合征皮层性感觉缺失非多巴类药物治疗引起的幻觉皮层性痴呆小脑症状自主神经功能障碍帕金森体征严重的不对称性 神经影像学 相关结构异常的证据 基底节或脑干梗死 脑叶萎缩 Whipple病 必要可经PCR证实 组织学 脑炎后改变 MRI示PSP的中脑 峰鸟征 MRI上T1加权像上中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦或凹选 有学者称之为 峰鸟征 鉴别PSP与PD的特异度达到89 中脑正中位的截面面积低于PD和正常对照 皮质基底节变性CBD 概念 皮质基底节变性 CBD 1967年Rebeiz等首先报道为神经元染色不良性皮质齿状核黑质变性 由Gibb等提出皮质基底节变性 CBD 这一名称 皮质基底节综合征 CBS 近年有学者提出CBD不只是一种神经系统变性疾病 而是一个综合征 进而提出CBS这一广义概念 指临床表现为进行性痴呆 帕金森综合征 肢体失用等 而病理上可能是异源性 病理学 皮质变性 非对称的额顶部皮质变性是CBD的典型特征 颞部一般幸免 显微镜下可见神经元缺失 胶质细胞增生 神经元去染色质 气球样及去染色神经元是CBD的第二个特点 皮质下变性 在基底节 丘脑 中脑导水管周围灰质 红核 齿状核可见神经元缺失 胶质细胞增生 tau相关的免疫学改变 皮质内见神经元纤维缠结 临床特点 发病年龄40 70岁 平均60 9岁 病程4 8年 性别无差异 散在发病 一般隐袭起病 缓慢进展 多先出现一侧肢体障碍症状 双侧症状 体征可不对称 临床表现 锥体外系受损 几乎均有运动减少 动作缓慢 肌强直等帕金森综合征表现 多巴药物治疗无效 可伴有姿势反射障碍 步态障碍 行走困难 易跌倒 平衡不稳 部分病人可见肌阵挛 额 顶叶高级神经功能障碍 可表现为失用 皮质性感觉障碍 失语 认知功能障碍 人格改变 行为异常 最终出现痴呆 核上性眼球运动障碍 垂直性或水平性眼球运动障碍 但以垂直性眼球运动障碍为主 锥体束受损 异己手综合征 alienhandsyndrome AHS 定义 是一种复杂的临床表现各异的现象 是以患手不受患者意愿支配 自行其是 或误把患肢当做外人肢体 以及可观察到的非意愿性肢体活动为主要特征的临床综合征 CBD中大约15 50 的患者存在AHS 肢体的外来感 患肢活动被视其为外来或外人的肢体 可表现为忽略综合征 当视线移开时