EBV相关性疾病.ppt

EBV感染性相关性疾病 北京儿童医院张桂芳 1 EBV感染相关性疾病 传染性单核细胞增生症 IM X 连锁淋巴细胞增生症 XLP 病毒相关的噬血细胞综合征慢性活动性EBV感染 CAEBV 口腔毛状粘膜白斑病 OHL 恶性肿瘤 2 IM概述 一组多病因的临床综合征青春期最常见的感染之一典型表现 发热 咽峡炎 淋巴结病变及时 准确诊断并无想象的容易治疗多为支持性预后呈异质性 3 流行病学 多散布于世界各地见于秋末冬初好发于儿童及青年 幼儿及35岁以上者少见 最小可在新生儿期发病男多于女通过口或飞沫传染潜伏期30 50天 4 临床特点1 发热渗出性咽峡炎淋巴结肿大肝脾肿大血中淋巴细胞增多 并有异淋血清中出现嗜异凝集素 5 临床特点2 发热 见于90 以上者 热型不定 可微热或高热至40 41 一般在下午达峰 38 39 热至40 并不少见 发热持续5 10天渐退或骤退 多数在10 14天退清 部分病例伴有相对性缓脉 亦可无发热者 6 临床特点3 淋巴结肿大 是本病的特征 故称腺热病 全身淋巴结均可累及 以颈后三角区最常见 多为颈前及颈后淋巴环的双侧肿大 颌下 腋下 腹股沟偶可累及 直径约1 3cm 中等度硬 不粘连 无明显压痛 不化脓 两侧多不对称 纵隔及肠系膜淋巴结也可肿大 约3 表现为水牛颈 淋巴结肿大在病程的第2 3周最著 大多在热退后几星期内消失 7 8 9 临床特点4 肝脾肿大 肝大的发生率约30 轻度肝大 可伴有压痛及叩击痛 其中约5 10 的病人在第2周时出现黄疸 肝活检显示窦状隙有不同程度的淋巴细胞侵润 脾大见于50 75 的病例 一般在肋下2 3cm 伴有疼痛 个别可发生脾破裂 器官肿大一般在病程的第2周最明显 在以后的7 10天回缩 与疾病不成比例的肿大应注意除外肿瘤及代谢性疾病 10 11 临床特点5 皮肤 粘膜 约在病程的4 10天出现形态不一的皮疹 常见斑疹 淤点 猩红热样 水疱性荨麻疹及类似伤寒的斑丘疹 以PG Amp治疗者更为常见 50 90 100 部分可呈出血性皮疹 约25 60 的病人在发病的第2周 在软 硬腭交界处可有5 10个针尖大的淤点 称为腭疹 48h内转为褐色 4 5天后消失 此体征对IM有很大诊断价值 眶周水肿可见于1 3病例 12 13 14 临床特点6 肺的表现 阵咳 非典型肺炎的X线表现中枢神经系统表现 脑炎 视神经炎 急性小脑运动失调心脏的表现 心包炎 心肌炎 其特点为严重的胸痛和典型心电图改变血液系统表现 偶见血小板减少 罕见溶贫 再生障碍性贫血其他 睾丸炎 关结炎 肾炎 胆囊水肿 15 小儿IM特点 相对于成人及青少年 小儿特点 肝脾肿大更为常见 URI症状多 皮疹 血白细胞计数更高 异淋计数相对较少 中性粒减少更常见 16 实验室检查 血液学异常 第一周白细胞减少或增多 第二周非典型淋巴细胞绝对数增多占10 以上嗜异白细胞抗体升高第一周末或第二周出现特异性EBV抗原的抗体的检测 17 异型淋巴细胞1 直径20 m 胞质深蓝色 核偏离中央 有核仁 类似浆细胞 18 异型淋巴细胞2 较小的异淋 见于IM 风疹 药物 血清病 病毒型肝炎 19 异型淋巴细胞3 为大型淋巴样细胞 发病初期 W1 为B 极期 W3 4 为T 20 异淋的动态变化 出现在疾病的早期 有报道最高值出现在病程3天内者占22 8 7天者45 6 14天者21 1 提示多数病儿在病程7d内异淋已升至最高值 发病15d后不易在外周血中查见异淋 10 的特异性及敏感性分别为92 3 和74 6 21 EBV外异淋增多的情形 CMV感染弓形体病急性病毒性肝炎风疹蔷薇疹 roseola 类似于幼儿急疹 流行性腮腺炎药物反应白血病流行性出血热水痘病毒性肺炎特点 10 通常 5 22 嗜异凝集抗体 HA 在EBV Ab检测开展前即已应用 经济 快捷IM 高滴度乃EBV感染的众多产物之一w1出现率60 70 3w80 到3m 80 90 部分人到12m仍存在主要出现在病程的5 15天 一般认为在病程的第2周可测出 可持续至recovery后6 12m 6岁 阳性率27 8 6岁 72 2 1998 StyczynskiJ 阴性率 15 20 4岁者达50 23 可产生HA的疾病 流行性腮腺炎风疹疟疾血清病淋巴瘤冷凝集素综合征特点 低滴度 24 传单的体征 25 IM的阴性体征 腹痛 水样泻 血尿 排尿困难 关节痛 鼻溢液 鼻充血 阵发性咳嗽 胸痛 26 IM IMS其它实验室检查 可发生一过性免疫异常 包括 冷凝集试验阳性 RHF 混合性冷球蛋白血症ANA 抗平滑肌抗体 抗补体活性 27 诊断标准1 吕善根 症状与体征 发热 咽炎 淋肿 肝脾肿大等周围血中找到异常淋巴细胞 占白细胞总数的10 以上血清嗜异凝集试验 凝集效价大于1 56或经豚鼠肾吸附大于1 28以上三项中后2项可任具一项 28 诊断标准2 吴梓梁 临床 在发热 淋巴结肿大 脾肿大的基础上 加以下任何一点 咽痛 皮疹 肝损 异淋 大于10 嗜异凝集试验 阳性 大于1 56 抗EB抗体阳性 29 诊断标准2 continued 1 在第1项的基础上 再加上2 3任何一项可临床诊断传单 2 第1项 EBV感染证据者 具有第4项和 或第3项豚鼠肾吸附试验亦阳性 确诊 3 具备第1 2项 EBV感染证据阴性者 嗜异凝集试验 或 但加豚鼠肾吸附后 或EBV Ab 诊为传单综合征 如4岁以下幼儿具备1 2两项 仍应诊断传单 30 诊断标准3 Evans 发热扁桃体炎淋巴结肿大 主要为后颈部有拇指大以上的淋巴结 肝功能异常血液学的特异所见 即淋巴细胞和单核细胞 50 异形淋巴细胞 10 异种血球凝集试验阳性 Paul Bunnell反应在112倍以上或Monospot试验阳性 其它表现可有肝脾肿大 皮疹 红细胞沉降率增快 EBV VC抗体 胞浆抗体 1 160等 凡具有以上5项者 传单诊断便可成立 31 诊断标准4 Lajo 1994 发热 37 5 咽扁炎淋巴结病变颈部者 1cm 它处任何大小肝肿大 4岁 右锁骨中线肋缘下1 5cm 4岁 可触及脾肿大任何年龄可触及至少具备3条外周血 淋巴细胞至少 50 或 5000个 mm3 异淋 10 PediatrInfectJ 1994 13 56 60 32 EBV IM特点 临床 三联征 发热咽痛淋巴结肿大 血液学 50 的单个核细胞 10 的异淋 血清学一过性的嗜异凝集抗体永久出现的EB病毒抗体 33 EBV感染时的血清EBV抗体 34 EBV血清抗体的评价 35 EBV IM的诊断 嗜异白细胞凝集抗体特异性EBV抗原的抗体检测 衣壳抗原 CA IgM荧光定量PCR检测外周血中EBV DNA 36 外周血中EBV DNA检测 普通PCR荧光定量PCR 荧光定量PCR检测EBV DNA 血清 血浆 全血 外周血单核细胞 急性期 病程10天内 敏感性和特异性100 37 抗体亲合力检测 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体 随感染的继续和进展 抗体亲合力升高 因此 低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染 原发EBV感染 100 的病人在第一个月内可检测到抗EB病毒CA IgG低亲合力抗体 38 EBV抗体四项 VCA IgGVCA IgMEA IgGNA IgGVCA IgG亲合力 39 40 41 CMV IMS特点 第1例由Klemona Kaariainer于1965年首报更多见于4岁以下者在颈部淋巴结病变的出现率上 EBV IM83 2 CMV IMS75 肝脾肿大 上气道梗阻 皮疹在CMV IMS更常见咽扁炎 咽痛在CMV IMS者相对少见Plt低于7万 N低于500仅见于CMV IMS 42 传染性单核细胞增多综合征 IMS 输血后 心脏手术输液及血液透析后3 5周药物过敏 PAS INH 苯妥英钠 巴比妥类 SMZ 皮质激素等 感染性疾病恶性病 淋巴瘤 白血病 43 IMS感染性病因1 CMV占全部MN的8 占HA阴性MN的近50 腮腺炎病毒水痘 带状疱疹病毒风疹病毒麻疹病毒非典型肺炎病毒性肝炎结核 假结核病弓形虫HIV 44 IMS感染性病因2 沙门氏菌链球菌疟原虫立克次体 斑疹伤寒 白喉杆菌布氏杆菌耶尔森菌 45 IM IMS的鉴别 46 对IM IMS辅助检查的评价 异淋 出现在疾病的早期 尤其在发病7d内 15 30d后不易检出EBV IgM阳性 在发病后3d 2m IM阳性率可达85 EBV IgG 1 160 提示新近感染 如出现EAanti D 提示病情严重HA 一般在发病后w2阳性 病情恢复后迅速下降 体内持续时间2 5m 较晚出现者消失也较慢 广州医学院的报告 IMHA 64 3 对照组45 2 无统计学差异 47 误诊病种 URI化脓性扁桃体炎伤寒心肌炎白血病肺炎败血症淋巴瘤病脑 48 超过90 的小儿发热及咽痛是由于病毒感染 有6种病毒性咽峡炎足以提示特异性病原 IM 疱疹性咽峡炎 手足口病 咽结合膜热 麻疹 49 50 51 性链淋巴组织细胞增生综合征 XLP 又称Duncan氏病 为性链隐性遗传性疾病临床表现为致死性传染性单核细胞增生症 75 还可以表现为恶性淋巴瘤 25 30 再障 17 低丙种球蛋白血症 19 几个症状可互相交错 多死于暴发性肝功能衰竭 凝血功能异常之出血败血症及暴发性淋巴瘤样疾病 52 X 连锁的淋巴组织增生综合征 增生性反应 75 致死性IM 50 恶性淋巴瘤 25 伴有噬血综合征无增生反应 25 低丙种球蛋白血症再生障碍性贫血粒细胞缺乏 晚发性恶性变 53 病毒相关的噬血细胞综合征 主要是疱疹病毒类 1 单纯疱疹病毒 HSV 2 水痘病毒 VZV 3 巨细胞胞涵体病毒 CMV 4 EB病毒 EBV 5 人类疱疹病毒 HHV 其它病毒 细小病毒B19 呼吸道合胞病毒 肠道病毒 柯萨基 埃可病毒 轮状病毒 肝炎病毒等 54 病毒 EBV 引起的血液学改变的机理 EBV经口侵入血液淋巴结肝脾增生慢性非增殖状态感染T淋巴细胞 B淋巴细胞免疫低下恶化母细胞化抗体产生淋巴瘤异型淋巴细胞 55 病毒引起的血液病与免疫的关系 病毒感染的宿主细胞多为淋巴 组织细胞 易造成免疫损伤 EB病毒感染后B淋巴细胞水平持续下降 NK活性 病毒感染后淋巴 组织细胞系统增生病毒感染引起的Ts升高 细胞因子的释放可引起骨髓造血的异常 白细胞减少 免疫紊乱或缺陷可增加病毒感染的机会 56 病毒相关性嗜血细胞增生综合征 常见病毒 EBV HPV CMV 细小病毒 腺病毒 麻疹病毒等 特征是发热 1周 肝脾肿 淋巴结大 少数伴皮疹 黄疸 浮肿 临床过程较凶险全血细胞减少 骨髓中噬血网状细胞增多但无恶性表现 噬血细胞 3 其它实验室检查 高甘油三酯血症 2 0mmol L 低纤维蛋白血症 1 5g 凝血酶原时间延长 LDH升高抗病毒治疗有效 57 实验室检查 血象 血红蛋白 血小板 白细胞 至少两系下降 肝功 GPT GOT 白蛋白 胆红素 纤维蛋白原 凝血酶原时间延长脂代谢紊乱 甘油三酯 极低密度及低密度酯蛋白均 高密度酯蛋白 胆固醇 脑水检查 淋巴细胞 5 50 x106 L 蛋白 可见单核细胞 偶见噬血细胞胸片 中度间质改变 58 实验室检查 骨髓检查 可见噬血细胞 其特殊类型 马尾状 蝌蚪状头颅CT MRI检查 表现炎症 出血 脱髓鞘 脑水肿 脑萎缩等免疫功能 T细胞功能 NK细胞功能 表现炎症 出血 头颅CT MRI检查 细胞因子 IL 1 IL 2 IL 6 IFN 肿瘤坏死因子等 59 60 61 62 HLH最典型的临床表现 发热 肝脾肿大 血细胞减少高甘油三脂血症 低纤维蛋白血症 凝血功能障碍肝功异常 铁蛋白升高脑脊液蛋白升高 轻度细胞数增加其他 淋巴结病 皮疹 黄疸 水肿 63 HLH最典型的临床表现 病理 广泛的淋巴细胞和成熟巨噬细胞浸润 有时可见噬血细胞 肝脏有慢性持续性肝炎表现 噬血细胞见于 肿大的肝脏 脾脏 淋巴结 骨髓 脑脊液 其他实验室检查 NK细胞活性减低 血清 脑脊液中细胞因子增加 SIL 2R sCD25 64 HLH 2004诊断标准 B 新诊断标准 NK细胞活性减低或缺乏 以当地实验室参考值为准 铁蛋白 500mg L 可溶性CD25 即可溶性IL 2受体 2400U ml 65 HLH 2004诊断标准 第一有分子诊断的原发HLH 无须再符合其他诊断标准第二增加的其他诊断标准ANK细胞活性减低或缺乏B转铁蛋白 500mg LC可溶性CD25 即可溶性IL 2受体 2400U ml和其他疾病 败血症 粒单细胞白血病 LCH等 比较 CD25特异性为1 0 敏感性为0 93 CD95配体 500pg ml 特异性为1 0 敏感性为0 72 66 HLH的分子诊断 2003年 又发现了位于17q25的hMunc13 4也可导致FHLhMunc13 4在细胞溶解性颗粒形成中很关键 67 VAHS预后差的相关因素 发病年龄小病情进展快伴中枢神经系统症状铁蛋白 500T细胞活性升高 68 慢性活动性EBV CAEBV 继EBV初感染或初感染症状一旦消失后3个月又复发高热 淋巴结肿大 症状持续6个月一上或反复者伴有以下并发表现 69 慢性活动性EBV CAEBV 间质性肺炎慢性肝炎 脾肿大脑膜脑炎EBV阳性淋巴瘤唾液腺肿大 葡萄膜炎骨髓抑止的全血细胞减少 70 CAEBV诊断标准 临床表现 EB初感染时间不明的病例 持续性或反复发热 皮疹淋巴结肿大或肝脾大慢性肝炎 间质性肺炎全血细胞减少或VAHS蚊虫叮咬过敏 71 CA