药物化学复习重点.pdf

课堂上要求掌握的所有药物必须都知道药理作用 作用靶点 重点药物 主要是介绍了合 成的药物要掌握结构类别 课堂上要求掌握的所有药物必须都知道药理作用 作用靶点 重点药物 主要是介绍了合 成的药物要掌握结构类别 第一章第一章 麻醉药麻醉药 分类 分类 苯甲酸酯类 酰基苯胺类等 局麻药的构效关系局麻药的构效关系 ArX C n N O 1 亲脂性部分 1 苯环的邻对位引入给电子取代基 如氨基 羟基 烷氧基时 由于供电性 与苯环 酯羰基形成共扼体系 使羰基的极性增加 局麻作用增强 反之 吸电基则作用减 弱 同时邻位上的基团可增加位阻 延长作用时间 如氯普鲁卡 2 中间部分 2 和 3 该部分是由酯基 2 或其电子等排体和一个次烃基碳链 3 组成的 此部分决定药物稳定性 影响作用持续时间次序如下 3 亲水性部分 4 结构及合成 结构及合成 普鲁卡因 利多卡因 罗哌卡因 第第 2 章章 催眠镇静药 抗癫痫药和精神神经疾病治疗药催眠镇静药 抗癫痫药和精神神经疾病治疗药 分类 分类 巴比妥类 苯并二氮卓类等 2 1 巴比妥类催眠镇静药巴比妥类催眠镇静药 构效关系 构效关系 N NH R1 R2 O O X R3 5 位无取代和 5 位单取代均无作用 pKa 过小 R1 或 R2 为支链或不饱和烃基 作用 时间短 若为饱和烃基 芳烃基 作用时间长 代谢有关 R1 和 R2 总碳数为 4 8 若 8 作用相反或无作用 logP R3 为甲基 作用增强 降低解离度 增加脂溶性 若两个 N 上均有甲基取代即具有 反作用 惊厥 X O S S 取代时脂溶性增加 起效快 作用时间短 X NH 无作用 合成 合成 合成通法 苯巴比妥 结构 结构 苯巴比妥 2 2 苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类催眠镇静药 苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 N N R4 R1 O R2 R3 12 3 4 5 6 7 8 9 4 5 位拼合四氢噁唑环 稳定性增加 作用强 如氯沙唑伦 1 2 位拼合三唑环稳定性增加 作用强 如艾司唑伦 1 4 二氮卓环为必须结构 苯二氮卓类的稳定性 苯二氮卓类的稳定性 45 位 位 12 位在酸性及胃肠道中的开环反应 位在酸性及胃肠道中的开环反应 结构 结构 地西泮 艾司唑伦 2 4 抗癫痫药抗癫痫药 分类 分类 酰脲类 巴比妥类 乙内酰脲类 GABA 类似物 2 4 1 酰脲类酰脲类 合成及结构 合成及结构 苯妥英 乙内酰脲的结构改造方法 乙内酰脲的结构改造方法 将乙内酰脲化学结构中的 NH 以其电子等排体 O 或 CH2 取代 分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类 2 4 4 GABA 类似物类似物 机制 机制 GABA 为中枢抑制性递质 该类药物具有与 GABA 的类似结构 可通过抑制 GABA 氨基转移酶的活性 或为 GABA 的前药 代谢 代谢 卤加比的体内代谢 2 5 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药 分类 分类 吩噻嗪类 噻吨类 硫杂蒽类 丁酰苯类 二苯并二氮草类和苯甲酰胺类等 1 吩噻嗪类多巴胺受体阻断剂吩噻嗪类多巴胺受体阻断剂 合成及结构 合成及结构 氯丙嗪 构效 构效 CH2CH2CH2NR1R2 N S R3 R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成 若为支链 与多巴胺受体 B 部分立体上不 匹配 抗精神病活性明显下降 抗组胺作用增强 顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠 活性高 当侧链与氯取代的苯环 同侧时 成为顺式构象 非经典抗精神病药 非经典抗精神病药 设计 DA2 5 HT2 双重阻断剂 以得到理想的非经典抗精神病药 2 5 3 抗抑郁药抗抑郁药 NA 和 5 HT 相对增多 表现为躁狂 NA 和 5 HT 相对缺乏 表现为抑郁 目前临床应用的抗抑郁药可分为去甲肾上酰素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 单胺氧 化酶抑制剂及 5 羟色胺再摄取抑制剂 三环类 要注意结构改造的方法 如将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体 1 2 亚乙基 CH2 CH2 或电子等排体 1 2 亚乙烯基 CH CH 取代而得二苯并氮杂卓类 抗抑郁药氯米帕明 合成 合成 阿米替林 第三章第三章 解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药及非甾体抗炎药 解热镇痛药及 NSAIDs 的作用靶点主要是花生四烯酸环氧合酶 COX 通过抑制 COX 来阻断或减少前列腺素 PG 的合成 另外部分还抑制脂氧化酶 减少白三烯等的合成 COX 1 促进生理性 PGs 的合成 调节正常组织细胞的生理活动 如保护消化道粘膜 调节血小板功能 COX 2 在炎症细胞中高度表达 使炎症组织中前列腺素合成增加 促使 炎症进一步发展 分类 分类 乙酰苯胺类 只有解热镇痛作用无抗炎抗风湿作用 水杨酸类 吡唑酮类 芬那酸 类 芳基烷酸类 1 2 苯并噻嗪类 协同前药 mutual prodrug 贝诺酯 结构 结构 贝诺酯 扑热息痛 阿司匹林 合成 合成 双氯灭痛 萘普生 布洛芬 作用特点 作用特点 保泰松不仅有较好的消炎抗风湿作用 且兼有轻度的排尿酸作用 羟基保泰松是 保泰松的体内有效代谢产物 同样具有抗炎抗风湿作用 而毒副作用较小 芳基烷酸的基本结构 第四章 镇痛药第四章 镇痛药 混合激动 拮抗剂是发展的方向 即 受体激动剂及 受体拮抗剂 他用作镇痛药 时一般成瘾性小 如喷他佐辛为 受体激动剂及 受体弱拮抗剂 受体镇痛活性最强 成瘾性也最强 受体成瘾性小 镇痛作用也不明显 该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和 有无成瘾性 吗啡的性质 吗啡的性质 具有酸碱两性 3 位弱酸性的酚羟基 17 位碱性 N 甲基叔胺 纳洛酮的作用特点 纳洛酮的作用特点 阿片 受体拮抗剂 用于吗啡中毒解救 吗啡的构效关系吗啡的构效关系 半合成类镇痛药 O N H OR1RO R2 叔胺是镇痛活性的关键基团 氮原子引入不同的取代基可使 受体激动剂转变为拮抗 剂 酚羟基被醚化和酰化后 活性及成瘾性均降低 羟基被烃化 酯化 氧化或去除后 活 性及成瘾性均增加 分类 分类 吗啡烃类 苯并吗喃类 苯基哌啶类 苯基丙胺类 氨基酮类 合成 合成 哌替啶 盐酸美沙酮的作用特点 盐酸美沙酮的作用特点 受体激动剂 成瘾性较吗啡小 成瘾发生慢 用作戒毒药 有效镇痛药的结构要求 或构效关系如下 有效镇痛药的结构要求 或构效关系如下 作用靶点 课上要求的每个药物 第第 5 章章 心血管系统药物心血管系统药物 5 1 强心药强心药 强心药主要增强心脏收缩力 临床常用药主要有 强心苷类 受体激动剂 磷酸二 酯酶抑制剂 PDEI 钙敏化剂 强心苷类抑制心肌细胞膜结合的 Na K ATP 酶 钠泵 并进一步导致细胞内参与激 活心脏收缩力的 Ca2 增加 8 2 作用于离子通道药物作用于离子通道药物 当前作用于离子通道的心血管药物主要有钙离子通道阻滞剂 钠离子通道阻滞剂 钾离 子通道阻滞剂 钾离子通道开放剂 8 2 1 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 钙拮抗剂的作用与临床应用 抗心绞痛抗心率失常抗高血压 钙拮抗剂的结构类型 二氢吡啶类 芳烷基胺类 苯并硫氮杂卓类 二苯基哌嗪类 构效 N H R1OOC H COOR2 H3C R3 X 1 2 3 4 5 6 2 3 1 4 二氢吡啶环是活性必须结构 2 6 位取代基应为低级烷烃 3 5 位羧酸酯基取代活性最好 且两个酯基不同者冠脉扩张或降压作用优于相同者 3 5 位若为其他吸电基取代 可由拮抗作用转为激动作用 合成 硝苯地平 维拉帕米 稳定性及结构 硝苯地平 钠通道阻滞剂抗心律失常 合成 盐酸美西律 作用特点 利多卡因的两个药理作用 8 2 3 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂 钾通道作为 III 类抗心律失常药 8 2 4 钾通道开放剂钾通道开放剂 钾通道开放剂临床用于治疗高血压等 8 3 作用于肾上腺素能神经系统的药物作用于肾上腺素能神经系统的药物 主要有 Mg2 ATP 酶抑制剂 胺泵抑制剂 作用于 受体药物 受体拮抗剂 8 3 1 Mg2 ATP 酶抑制剂酶抑制剂 作用特点 作用特点 该类药物多具有降压作用缓慢 温和而持久的特点 稳定性 在光和热的影响下 利舍平的 3 H 能发生差向异构化为无效的 3 异利舍平 在光和氧作用下易氧化变质 先生成 3 4 二去氢利舍平 黄绿色荧光 再生成 3 4 5 6 四去 氢利舍平 蓝色荧光 碱性条件下的水解 8 3 2 作用于肾上腺素能受体的药物作用于肾上腺素能受体的药物 主要有 2 受体激动剂 1 受体阻滞剂和 受体阻滞剂 常用的 受体阻滞剂按作用的选择性分类分为三种 非选择性 受体阻滞剂 选择性 1 受体阻滞剂 非典型 受体阻滞剂 合成 可乐定 盐酸阿替洛尔 8 4 影响肾素 血管紧张素 醛固酮系统的药物影响肾素 血管紧张素 醛固酮系统的药物 8 4 2 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 此类药物有三类 含硫基类 含二羧基类 含磷酰基类 ACE 抑制剂 作用特点 作用特点 此类药物中的巯基常会引起味觉障碍和皮疹的副反应 但减少剂量或停药后该副 反应可消失 合成与结构 合成与结构 卡托普利 ACE 抑制剂的构效关系 抑制剂的构效关系 1 ACEI 分子中有三个基团与 ACE 的结合点相结合 与 ACE 的锌离子结合的基团 如巯基 羧基 次磷酰基 与 ACE 的正电荷以离子键结合的 阴离子部分 即末端氨基酸部分的羧基 与 ACE 的供氢部位以氢键结合的基团 即酰胺部 分的羰基 8 4 3 血管紧张素血管紧张素 II 受体 受体 AT 拮抗剂 拮抗剂 AT1 受体拮抗剂 受体拮抗剂 8 5 NO 供体药物供体药物 临床常用 NO 供体药物主要有硝酸酯类和非硝酸酯类 血管内皮舒张因子 NO 8 6 调节血脂药调节血脂药 8 6 1 HMG CoA 还原酶抑制剂 他汀类 还原酶抑制剂 他汀类 他汀类药物抑制了该酶的活性 从实质上降低了内源性胆固醇的水平 能显著降低 LDL 低密度脂蛋白 中胆固醇水平 并能提高血浆中高密度脂蛋白 HDL 的水平 使胆固 醇的结合形式从有害到无害 具有降血脂作用 副作用较少 他汀类的活性形式 酯键水解他汀类的活性形式 酯键水解 HMG CoA 还原酶抑制剂的构效关系 还原酶抑制剂的构效关系 3 5 二羟戊酸 I 部分 是抑制 HMG CoA 还原酶的 活性必须基团 8 6 2 苯氧乙酸类苯氧乙酸类 合成 合成 氯贝丁酯 吉非罗齐 苯氧乙酸类降血脂药的构效关系 苯氧乙酸类降血脂药的构效关系 Ar O CH2 n O OH H3C H3C 羧基为降脂活性必须基团 若为酯或酰胺衍生物活性不变 羧酸 碳上有两个甲基取代 或插入苯氧基可增强降脂活性 中间连接链部分 n 的数目为 0 至 3 均有较好的降脂作用 若氧原子被硫原子取代 可以 增强降血脂活性 第六章第六章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 第一节第一节 组胺组胺 H1 受体拮抗剂受体拮抗剂 经典型绝大部分有中枢副作用 镇静 防晕动 止吐 分类 分类 乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类 三环类 西替利嗪作用特点 西替利嗪作用特点 引入亲水性羧甲氧烷基 不易通过血脑屏障 BBB 镇静性大大减少 盐酸苯海拉明作用特点 盐酸苯海拉明作用特点 中枢抑制作用显著 还用于晕动及妊娠呕吐 阿伐斯汀作用特点 阿伐斯汀作用特点 引入亲水的丙烯酸 中枢副作用较小 阿司咪唑作用特点 阿司咪唑作用特点 非镇静 H1 受体拮抗剂 低 BBB 渗透率 合成 合成 氯苯那敏 经典经典 H1 受体拮抗剂的构效关系 按上课记忆 受体拮抗剂的构效关系 按上课记忆 Ar2 X C n Ar1 NR1R2 第二节第二节 组胺组胺 H2 受体拮抗剂和抗溃疡药受体拮抗剂和抗溃疡药 抗溃疡药物配合抗微生物药物使用 幽门螺杆菌 分类 分类 含柔性连接链类 二元芳环或芳杂环类 第四节第四节 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 作用靶点 作用靶点 H K ATP 酶 第第 7 章章 抗生素抗生素 分类 分类 1 内酰胺类 2 四环素类 3 氨基糖苷类 4 大环内酯类 5 氯霉素类 内酰胺类抗生素分为青霉素类 头孢菌素类 非经典的 内酰胺类 11 1 3 青霉素类青霉素类 结构 结构 青霉素类抗生素的命名规则 内源性过敏原 内源性过敏原 来自生产 贮存 使用中 内酰胺环开环自身聚合产生的高分子聚合物 阿莫西林及含有氨基侧链的半合成 内酰胺抗生素 由于侧链游离氨基具有亲核性 易聚 合 阿莫西林聚合速度快 原因是侧链酚羟基对聚合反应有催化作用 稳定性 稳定性 N S O CH3 CH3 COOH HHH NR O lactamase OH HN S O CH3 CH3 COOH HHH NR O HO 青霉酸 HN S CH3 CH3 COOH H H NR O 青霉噻唑酸 Heat CO2 H2N HS CH3 CH3 COOH H N R O CHO 青霉醛 D 青霉胺 HgCl2 结构特征结构特征 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 青霉素的构效关系青霉素的构效关系 N S O 1 2 3 4 5 6 7 CH3 CH3 COOH HX RCOHN Penicillins X H or OMe 6 位碳原子上的氢用甲基或甲氧基取代 将导致活性降低 基团体积较大时 则活性消 失 但甲氧基的取代可增加药物对 内酰胺酶的抵抗能力 2 位羧基是活性必需基团 若将其转化成硫代羧酸或酰胺 活性不变 但羧基被还原为醇 时 失去活性 对其羧基可利用前药原理进行结构修饰 如酯化可增加口服吸收和提高生物 利用度 6 位氨基的侧链可用不同的杂环进行取代 其活性可以得到增强 当侧链的取代基含有 极性基团 可扩大抗菌谱 增强其活性 引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性 引入位 阻基团能增加药物对 内酰胺酶的抵抗能力 N S O CH3 CH3 COOH HH H N O 青霉素酰化酶 偏碱性 合成 半合成法 11 1 3 头孢菌素类头孢菌素类 结构改造和基本结构 结构改造和基本结构 N S O 1 2 3 4 5 6 7 8 Cephalosporins H X RCOHN CH2A COOH X H or OMe 7 位酰胺侧链的取代基是抗菌谱的决定基团 可扩大抗菌谱并提高抗菌活性 7 位氢原子以甲氧基取代可增加 内酰胺环的稳定性 S 原子可影响抗菌效力 将其改为碳或氧可提高抗菌活性 3 位取代基即可提高抗菌活性 又能影响药物代谢动力学的性质 第一代头孢菌素作用特点 第一代头孢菌素作用特点 虽耐青霉素酰化酶 但不耐 内酰胺酶 对 G 的 内酰胺酶 的抵抗力较弱 因此对 G 易产生耐药性 第三代头孢菌素作用特点 第三代头孢菌素作用特点 顺式体的侧链部分与 内酰胺环接近 因此具有对多数 内酰 胺酶高度稳定性 11 1 4 1 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 细菌产生的 内酰胺酶使某些抗生素还未到达细菌作用部位即被酶水解失活 这是耐 药的主要机制 结构及合成 结构及合成 舒巴坦 舒它西林 协同前药 11 2 四环素类抗生素四环素类抗生素 结构 结构 四环素 作用特点 作用特点 四环素类抗生素为广谱抗生素 用于各种 G G 引起的感染 耐药严重 毒副 作用比较多 引起小儿四环素牙和骨骼生长抑制 稳定性 在酸性条件下 四环素类抗生素 C 6 上的羟基和 C 5a 上氢发生消除反应 在 pH2 6 下 C 4 二甲胺基很易发生可逆的差向异构化 碱性条件下 由于 OH 的作用 C 6 上的羟 基形成氧负离子 向 C 11 发生分子内亲核进攻 经电子转移 C 环破裂 生成无活性的具 有内酯结构的异构体 isotetracycline 11 3 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 常用的氨基糖苷类抗生素有链霉素 卡那霉素 庆大霉素 该类药物作用特点 该类药物作用特点 该类抗生素对肾脏毒性大 引起不可逆耳聋 尤其对儿童毒性大 11 4 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 这类药物主要有红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 结构改造 结构改造 为增加红霉素对胃酸的稳定性 提高口服生物利用度 由于酸性条件下主要是 C 9 羰基和 C 6 羟基脱水环合 因此考虑将 C 9 羰基和 C 6 羟基进行保护 罗红霉素是红霉 素 C 9 肟衍生物 罗红霉素对胃酸有较好的稳定性 11 5 氯霉素及其衍生物氯霉素及其衍生物 作用特点 作用特点 临床上主要用于治疗伤寒 副伤寒和斑疹伤寒等 对其他感染如尿道感染等也有 疗效 长期和多次应用可损害骨髓的造血功能 第八章第八章 合成抗菌药合成抗菌药 分类 分类 磺胺类 喹诺酮类 8 1 磺胺类和抗菌增效剂 磺胺类和抗菌增效剂 作用特点 作用特点 磺胺醋酰钠 水溶性制剂 用于眼科感染疾病的治疗 磺胺嘧啶 强抗菌作用 易渗入脑脊液 是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药 结构 结构 SMZ SD 磺胺醋酰钠 合成 合成 SMZ