甲基丙二酸血症诊断与治疗.ppt

甲基丙二酸血症 江门市中心医院谭宝莹 什么是甲基丙二酸血症 MMA 有机酸血症常染色体隐性遗传病甲基丙二酰辅酶A变位酶 meIhylmalonyl CoAmutasee MCM 或其辅酶钴胺素 VitB12 代谢缺陷所致 病因 分解代谢 神经 肝脏 肾脏 骨髓等多脏器损伤 琥珀酰辅酶A琥珀酸 三羧酸循环 甲基丙二酰辅酶A MCM VitB12 Ado Cbl 甲基丙二酸 丙酸 甲基丙二酰肉碱 丙酸肉碱等 异亮氨酸 缬氨酸 甲硫氨酸 苏氨酸 胆固醇 奇数链脂肪酸 分型 酶缺陷的类型 1 MCM缺陷无活性者为mut0型有残余活性者为mut 型 2 VitB12代谢障碍腺苷钴胺素合成缺陷 即线粒体钴胺素还原酶缺乏 cblA钴胺素腺苷转移酶缺乏 cblB由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素 AdoCbl 和甲基钴胺素 MeCbl 合成缺陷 cblC cblD和cblF伴有同型半胱氨酸血症 是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型 以cblC型最常见 阻断发生在Cbl代谢的早期阶段 C D F 1 腺苷钴胺素 Ado Cbl 和甲基钴胺素 Me Cbl 合成缺陷 MMA 同型半胱氨酸血症 VitB12代谢障碍 依据VitB12代谢阻断的反应不同 患儿可表现为MMA或同型半脱氨酸血症或两者同时发生 2 3 1 阻断发生于较晚阶段或相应的酶蛋白合成障碍 A B H 2 Ado Cbl缺陷 MMA E G 3 Me Cbl缺陷 同型半胱氨酸血症 MMA 同型半胱氨酸血症 发病机制 尚未完全明确 部分研究指出与下列机制相关 能量代谢不足 抑制线粒体呼吸链中复合体活性 氧化应激 间接抑制Na K ATP酶的活性 兴奋性中毒 谷氨酸受体过度的激活 S一腺昔甲硫氨酸活性降低 cblC cblD cb1F型 临床表现 临床表现各异 往往易于误诊 最常见的症状和体征是反复呕吐 嗜睡 惊厥 运动障碍 智力及肌张力低下 临床表现 VitB12有效型 cblC型 最常见 主要表现为巨幼红细胞贫血 生长障碍及神经系统症状 早发型多于1岁内起病 迟发型多在4岁以后出现症状 可合并多系统损害 cblD型 患儿发病较晚 无血液系统异常表现 cblF型 患儿新生儿期出现口腔炎 肌张力低下和面部畸形 部分有血细胞形态异常 临床表现 VitB12无效型 新生儿期发病最常见的类型 多由于变位酶缺陷引起 出生时可正常 但迅速进展为嗜睡 呕吐并有脱水 出现代谢性酸中毒 呼吸困难 肌张力低下并发脑病 mut0型患儿比其他类型出现症状更早 80 出生第1周发病 其它 有报道无症状的 良性 甲基丙二酸血症患者 尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加 其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究 分型 临床分型 维生素B12负荷试验 连续3d肌内注射VitB12 1mg d 若症状好转 生化异常改善 为有效型 VitB12有效型 cblC cblD cblF为VitB12有效型 cblA cblB型部分有效 VitB12无效型 多由于变位酶缺陷引起 并发症 MMA并发症与患病类型 发病年龄以及对维生素B12的反应性有关 muto与cblB型较mut 与cblA并发症更为常见 并发症 神经系统损害 尤其是脑损伤 大多位于双侧苍白球 可表现为惊厥 运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等吲 智力落后 有报道约50 muto型患儿 25 的cblA和cblB型患儿的IQ 80 生长发育障碍 大多数患儿体格发育落后 尤其是新生儿期发病的患儿和mut一患儿 可见小头畸形 肝肾损害 部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒 间质性肾炎 慢性肾衰等 muto和cblB型多见慢性肾衰 其次是cblA mut 较少见 并发症 血液系统异常 多见巨幼细胞性贫血 粒细胞及血小板减少 严重时出现骨髓抑制 免疫功能低下 少数患儿易合并皮肤念珠菌感染 常见口角 眼角 会阴部皲裂和红斑 少数合并口炎 舌炎 肠病性肢皮炎等 其他 患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害 急慢性胰腺炎以及骨质疏松 辅助检查 一般检查 代谢性酸中毒 乳酸增加 电解质紊乱 白细胞 血红蛋白及血小板减少 血糖降低 血氨升高 尿酮体及尿酸升高 肝肾功能异常等 辅助检查 特殊检查 通过气相色谱 质谱 GC MS 检测尿 血 脑脊液中有机酸和串联质谱 MS MS 检测血丙酰肉碱 pmpinoylcanIitine C3 是确诊本症的首选方法 单纯甲基丙二酸血症 尿甲基丙二酸浓度为270 13000mmol mol cr 正常儿童 2mmol mol cr 血中甲基丙二酸浓度为220 2900mmol L 正常 O 2mmoI L 部分患儿的脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸 甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症 血清和尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高 辅助检查 酶学分析MCM活性检测 在加入0H Chl 1ug ml 以及AdoChl 50一100umol l 的条件下 通过甲基丙二酰CoA到 14C 琥珀酰 CoA的转化 检测MCM活性 钴胺素缺陷定位 通过成纤维细胞摄取 57C0 氰基钴胺素的研究 及互补实验确定特殊的钻胺素缺陷互补类型 辅助检查 脑CT MRI扫描 对称性基底节损害 以苍白球损害为主 可表现为脑白质脱髓鞘变性 软化 坏死 脑萎缩及腩积水等 病理活检 脑萎缩 弥漫性神经胶质细胞增生 星形细胞变性 脑出血 苍白球坏死 髓鞘化延迟 丘脑及内囊细胞水肿 窄泡形成等 脑电图 MMA伴惊厥 高峰节律紊乱 慢波背景伴痫样放电 无惊厥 为局灶性样放电和慢波背景 动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能 维生素B12疗效 及抗癫疴药物治疗均有意义 辅助检查 基因检测基因突变分析是MMA分型最可靠的依据 可以明确分型 分型 鉴别诊断 临床表现各异 容易误诊为败血症 脑性瘫痪 血液病等 另外应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒 钴胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血症 如母亲慢性疾病 营养障碍所致维生素B12 叶酸缺乏 导致继发性甲基丙二酸血症 治疗 急性期 补液 纠酸为主 同时应限制蛋白质摄人 供给适当的热量 如出现低血糖 可先行静脉注射葡萄糖1 2g kg 随后补充10 的葡萄糖溶液 若持续高氨血症 血氨 600umol L 则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物 为稳定病情可用左旋肉碱100 300mg kg d 静滴或口服 VitB121mg d 肌注 连续3 6d 治疗 长期治疗 饮食治疗维生素B12无效型 以饮食治疗为主 天然蛋白质摄入量控制在0 8 1 2g kg d 蛋白质总摄人量婴幼儿期应保证在2 5 3 og kg d 儿童30 40g d 成人50 65g d 不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充 维生素B12有效型 蛋白饮食限制不需过于严格 尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿 大多数患儿不需要特殊奶粉治疗 对于确实需要者 由于自身蛋氨酸合成障碍 在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度 以防蛋氨酸缺乏 治疗 长期治疗 VitB12 用于Vit12有效型的长期维持治疗 肌内注射1mg 每周1一2次 部分患儿可口服甲基钻胺素500一1000ug d 肌注较口服更有效 左旋肉碱 促进甲幕丙二酸和酯酰肉碱排泄 增加机体对人然蛋白的耐受性 常用剂量为50 100mg kg d 急性期可增至300mg kg d 口服或静脉滴注 甜菜碱 用于合并同型半胱氨酸血症患儿 500 1000mg d f 1服 叶酸 用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿 1O 30mg d 口服 VitB6 12 30mg d 口服 治疗 长期治疗 氨基甲酰谷氨酸50 100mg kg d 以及苯甲酸钠150 250m kg d 治疗 可改善高氨血症以及高甘氨酸血症 甲硝唑1O 20mg kg d 或新霉素50mg kg d 可减少肠道细菌产生的丙酸 但长期应用可引起肠道菌群紊乱 应慎用 应急时使用胰岛素或生长激素 可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢 肝 肾移植治疗 对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗 肾移植可纠正肾衰在一定程度上减少甲基丙二酸浓度 也有研究认为肝一肾联合移植能优于单独肝移植 但其长期预后及移植存活率仍不确定 预后 取决于疾病类型 发病早晚以及治疗的依从性 维生素B12有效型预后较好 其中cblA型预后最好 70 健康生存 维生素B12无效型预后不佳 muto型预后最差 60 死亡 40 发育显著迟缓 新生儿发作型患儿死亡率达80 迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻 神经功能损害的轻重与高氨血症 代谢性酸中毒等持续时间的长短有关 研究进展 近年来 甲基丙二酸血症的诊断越来越早 甲基丙二酸血症患儿预后明显改善 死亡率有所下降 muto型患儿一年生存率由70年代的65 随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及 上升到90年代的90 五年生存率也由33 上升到80 患儿死亡年龄平均为2岁 5d 15岁 总死亡率为36 鉴于甲基丙二酸血症患儿临床表现各异 且分型诊断较为复杂 故其具体发病机制以及临床诊治方法有待进一步深入研究 病例分享 患儿陈昊宇 男 7岁5月 因 精神差5天 入院 临床表现 精神差 发热 咳嗽 气促 精神运动发育落后 抗感染治疗效果欠佳 辅助检查 高血糖 三系减少 高氨血症 头颅MR示双侧大脑半球改变 脑电图异常 烦躁时呈 优势频率 遗传代谢病疾病筛查 甲基丙二酸血症 血同型半胱氨酸 15 82umol l 正常 治