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41微量元素与疾病一 微量元素的研究及其发展简史（一） 微量元素宇宙是物质的，地球及地球上的万物都是由化学元素组成。人类也不例外，人类也是地球表面的化学与生物进化的结果。在人类自身的生命过程中，又不断地进行着物质交换，主要是与地球生物圈进行着化学元素为基础的物质交换。因此，人体的元素组成与地球表层的元素组成相似，在量的方面也有一定相关性。据目前的研究资料证明，人体几乎含有元素周期表中自然界存在的所有元素。在地壳表层中存在的90多种元素几乎全部能在人体内找到。这些元素在体内的含量与它们在自然界（土壤、水、食物、空气）的丰度密切相关。这些元素在人体内的含量差别很大，为了研究方便，人们将体内各种元素进行分类。概括起来有如下几种分类方法。1、 常量元素亦称宏量元素，其含量约占人体总重量的万分之一以上。如C、O、N、Ca、S、P、K、Na、Cl、Mg等，它们共占人体总重量的99.9%。其中H、O、C、N、S、P占人体总重量的94%。H和O结合而成的水占65%。宏量元素在体内的作用主要是：维持细胞内外渗透压的平衡；调节体液的平衡；维持骨骼等组织，维持有力的运动形式；维持神经、肌肉细胞膜的生物兴奋性；血凝和酶活化作用；人体的宏量元素均为原子序数较小的元素，多数为非金属元素。2、 微量元素又称痕量元素。凡占人体总重量万分之一以下者称为微量元素。如Fe、Cu、Zn、Mn、Cr、Co、Ni、F、Mo、V、Si、As等，共占人体总重量的0.05%左右体内检出的微量元素已达70多种，他们在体内的唯一共同特点是在体内的浓度很低，且都在低浓度下显示出不同的生物活性。微量元素在体内的分布及不均与匀，不同微量元素的含量差别可达23个数量级，甚至达到10个数量级。（1） 、微量元素的分类由于微量元素在体内的重要作用，为了便于深入研究，将微量元素作以下分类。 按生物学作用分类必需微量元素： 维持机体正常生命活动不可缺少的微量元素。人体对其需要每日以毫克或微克计算。如Cu.Fe.Zn等。可能必需微量元素：Ba、Cd、Br、B等。非必需微量元素：Al、Pb、Hg。必需： 并非指缺乏该元素时动物和人就不能生存。 一般认为：必须元素主要是指缺乏该元素时将引起生理功能和结构异常，发生某种疾病。但通常不直接危及生命。是否“必需”，其标准很多，可从以下几方面区别：a 此元素必须存在于一切生物的所有健康组织内；b 在不同的动物体内的浓度应该相当恒定；c 若机体缺乏该元素，可在不同组织中产生相似的结构上或生理功能上的异常；若补充该缺乏元素，则可防止异常的发生或使其恢复正常；d 由于缺乏某种元素而产生的异常，往往会伴随生化改变，当缺乏得到预防或治疗恢复时，可以防止这些生化改变或使其恢复正常；以上区分标准是相对而言，必需和非必需、 有害和无害都是相对的。 任何一种微量元素若能发挥作用，主要取决于微量元素本身的理化特性、结构状态极其在机体作用部位的浓度。即或是必需的、有益的微量元素，由于其存在状态和浓度不同，也可能产生有害作用。在生物体内微量元素的剂量和生物活性的基本特征是：每种微量元素，当摄入不足时可产生元素缺乏而引起的一系列生理生化变化；当摄入量超过一定范围时，则可产生一系列毒副作用。因为微量元素的作用只有在一定的浓度范围才能发挥其正常的生理活性。即微量元素的最佳浓度限区规律。（二） 微量元素的研究进展1、 二十世纪以前的概况西方国家微量元素的发展与我国有所不同，他们对微量元素研究和发现一般是从研究动物的生理方面开始的。铁是最早发现的微量元素，至今已有2000多年的历史。1705年Geoffroy从动物中检出铁。1707年从植物中检出铁。而在1664年Sydenham就曾用含铁的酒剂治疗姜黄病。1832年Frodisch报告了姜黄病患者血中含铁量比健康人明显低下。1875年1885年关于铁及氧化过程的研究成果，为今后研究金属酶在细胞结构及功能中的重要作用开辟了道路。微量元素碘是1812年从植物中检出的。1825年开始用碘防治地方性甲状腺肿及克汀病。1830年Prevot发现饮水中缺碘和上述疾病有关。1850年法国著名植物学家Chatin对土、水、食品的含碘量进行了系统分析，科学地证实了甲状腺肿与环境缺碘密切相关，作出了定性、定量的阐明。2、 二十世纪以后的进展二十世纪以后由于科学技术的迅速发展，分析检测技术日趋完善。（1） 关于微量元素铁等的研究进展1937年Heilmyer等制定了精密检测血清铁的方法和1939年应用放射性同位素研究铁的代谢机制并实际应用以后，对微量元素铁进行了大量的研究工作，成果很多，也带动了其他微量元素的研究。德国的Willstatter发现并证实了人类血红素中的铁是重要的运氧工具，显示了生命与某些微量元素的关系非常密切。1919年Kendall从人体甲状腺中分离出含碘65%的晶状化合物，这就是甲状腺素。这对微量元素碘的研究有了进一步的理论依据。（2） 微量元素在营养和疾病关系方面的研究 由于测试技术的迅速发展和应用，人们对微量元素在营养方面和疾病关系方面的研究取得了突破性进展。70年代以前，必需微量元素的数目发展很慢，从150年以前发现碘以后，其后每十年只发现12个。至60年代末到70年代初，人们已认识了10种左右对动物和人体必需的微量元素。同时对微量元素在生命过程中的意义、生理功能、代谢过程、缺乏时的表现、过量时的中毒及防治等有了更详细得了解。70年代以后，由于对微量元素研究的重视，研究进展相当快。氟化物、镍、锡、硒、硅、钒相继在5年内列为必需的微量元素。到目前为止，一般认为人体和动物必需的微量元素有1418种，它们是：Fe、Zn、Cu、Mn、Cr、Mo、Co、Se、Ni、V、Sn、I、Sr、F、Si等。上述中的一些元素在以前还认为是有害的、非必需的。70年代中期已证明它们都是必需的了。因此可以认为，必需和非必需、有害和无害均系相对而言。（3） 微量元素的多因子研究 微量元素的研究已从过去的单元素研究向多元素研究过渡，近进几时十年来微量元素间的相互作用及微量元素和其它营养物质见的相互作用研究取得的成果很多，重点是研究微量元素间的协同和拮抗作用以及微量元素和其它营养物质间的协同和拮抗作用。使微量元素的研究深度和广度有了进一步的进展。例如Se对于生命是一个很重要的微量元素，它的浓度限区是110g，不但如此，Se发挥作用，必须使硒处在一定的系统和一定的状态中。有机硒，尤其是配合物的硒较无机硒毒性低，易吸收，容易发挥其生物学作用。最近十多年来，中医药微量元素的研究进展非常迅速，取得了很多成果，引起了国内外很多学者的重视。二、微量元素与生物地球化学1、 生物地球化学生物圈的地球化学称为生物地球化学。 一般将地球分为四部分，即大气圈、水圈、岩石圈、生物圈。生物圈是地壳的一部分，其范围包括大气对流层，水圈的一部分及土壤和岩石圈的一部分。生物圈大致可分为三部分a、 生物本生：植物、动物（包括人类）及微生物。b、 生物的环境：土壤、水、空气。c、 生物源的岩石、矿物等：煤炭、石油。生命是在地球表面产生和发展起来的。有关生命体的化学组成和地壳化学组成的数据已大量发现。这些研究结果表明，如果仅从化学元素组成角度来看，生命物质并不是什么奇特的东西，它不过是地壳物质的复制或“翻版”。为此有必要研究人体和生物地球化学的关系。60年代以来，英国地球化学家Hamilton测定了220例英国人体组织中各种元素的含量。他在对数坐标中比较了人体血液和岩石中各种元素的丰度。除了原生质主要组分（C、H、O、N）和岩石组分硅以外，两组样品中元素丰度惊人的相似。2、 元素在自然界中的迁移地壳中的大多数元素（包括微量元素），除少数元素外，都被禁锢在岩石矿物的结晶之中，这些结晶具有一定的热力学稳定性。当这些元素在某些外力的作用下被从晶格中释放出来后，行成简单离子或络离子进入自然环境后，才能被生物所利用。对于许多微量元素来说，其释放有赖于其母体矿物的热力学稳定性和风化速度。当微量元素从矿物晶体中一旦释放进入天然水中后，虽然它们的热力学稳定性有所提高，但仍然不是最稳定状态。天然水中的微量元素还要受自然界中许多因素的影响，使溶解于水中的化学元素再进一步发生反应，使其变得在地表条件下更加稳定这些因素使微量元素继续迁移或搁浅，这些影响元素迁移的因素称为地球化学营力。地球化学营力有：风化淋浴营力、氧化还原营力、络合营力、吸附营力。元素发生迁移运动时，往往是这五种营力中和作用的结果。3、 土壤的构成及土壤中的微量元素土壤的构成及土壤中所含的微量元素是植物生长的必不可少的条件。植物药的疗效和药材质量军与此有密切关系。（1） 土壤的构成及微量元素 土壤是构成生物圈的重要因素，各种岩石都是形成土壤的原料。岩石经受各种气候条件和生物的作用产生了土壤。生物地球化学与土壤学有着密切的关系。一般把土壤分为A、B、C三层（溶脱层或耕作层、淀积层或下土层、土壤母材料）。构成土壤的要素，其固相的主要是无机物和有机物，液相的为土壤溶液，气象的为土壤空气。土壤的组成中，不仅有无机化合物，而且有有机化合物，土壤圈中微量元素含量的总水平受成土母岩风化作用和再沉积产物的疏松覆盖元素的制约，结果造成元素浓度的巨大变幅。在其他条件的情况下，黏土质土壤中微量元素比砂质土壤中更丰富。大部分微量元素牢固地结合在土壤矿物中，只有在矿物剖破坏时才能释放出来。小部分被吸附在黏土颗粒的表面上，并且可以参入阳离子交换。吸附状态的微量元素易被植物吸收。微生物和土壤，尤其是土壤无脊柱动物促进了土壤的无机矿质部分与高等植物之间的相互作用。土壤无脊柱动物的主要地球化学功能是改造有机物质。研究结果表明，土壤无脊柱动物能有选择地富集锌、银、钼。少量地富集锶、铜、镍、钴、锡的能力。（2） 微量元素在植物中的分布氟在茶等山茶科植物中含量丰富，而钴在山柳科植物中含量较多。有些植物种属在浓集和蓄积作用方面具有特定的遗传性。这些植物称为蓄积植物。由于植物的种类及生长地区的差异，元素含量会有显著的变化。即或是同一种生长在不同地区也是如此。因此，要想求出元素在植物界中的平均浓度是十分困难的。（3） 微量元素和土壤元素的关系栽培植物中的营养元素与土壤的关系非常密切。另外，对有害于植物栽培的微量元素也应关注。田地中的植物所含的微量元素其种类较水耕法的栽培植物要复杂的多，因为土壤中含有的微量元素是相当多的，它们都有机会进入植物体中。研究指出，土壤的PH值影响元素的利用度。影响植物中微量元素的因素，有以下：a、 植物的种属和品种b、 植物的生长阶段c、 植物生长的土壤类型d、 植物生长期间的气候和季节条件e、 所施用的水、肥f、 其他有关因素（4） 生物吸收强度由于各种微量元素的生理作用不同，它们被植物摄取的强度是不同的。评价微量元素的生物吸收强度。因当将植物体中和地壳中两种微量元素的数量进行比较：植物灰分中元素的含量除以岩石中元素的含量所得值表示化学元素的生物吸收强度。按生物吸收强度可把微量元素划分为两大类：第一类元素：它们在植物灰分中的浓度比在地壳中的浓度高。摄取特别强烈的元素有：B、Br、I、Zn、Ag。它们的生物吸收系数均大于10，大部分微量元素的生物吸收系数均小于10而大于1，如Cu、Mo、Sr、Pb、Co、Ni等。此外，植物还有效地吸收Hg、Se、As等元素。第二类元素：元素吸收强度低，生物吸收系数均小于1。如镧系元素、镓、锆、钛、钇。另一些有毒性的元素，如F、Cd等，（5） 微量元素在植物中的富集富集问题是一个相对概念，某些元素富集是相对于那些不富集的元素而言。富集含量高的元素又是相对于富集含量低的元素二言。生物体对很多元素都有不同的吸收作用，植物也不例外。这就是一般人们所说的广义上的微量元素富集。从吸收强度的大小又可以看出一个生物体或植物对微量元素的吸收有强弱之分。所以，也可以利用生物吸收系数来评价生物体或植物对微量元素富集能力的大小。a.研究陆地植物时，将吸收系数大于1的微量元素称为富集元素。 b.研究海洋生物时，把吸收系数大于n10110的微量元素称为富集元素。土壤、空气或水中任何一种元素含量的提高，都会带来植物即食物链起始环节元素浓度的提高。这里再次出现常量元素与微量元素之间的本质差别。常量元素进入植物组成中数量相当大，如果在此基础上再增加几倍，就会引起机体的深刻变化，甚至可能完全破坏其功能。微量元素的浓度则如此之小，甚至某些元素再增加几十倍也不会对植物有致命的影响。但是，机体会出现一定的反应。由于富集的元素种类和含量的不同，不但会引起植物体内微量元素的种类和含量上的差别，而且也会影响到植物体内有机成分的生物合成以及微量元素在植物体内的状态。这些对中药对生物活性都起着非常重要的作用。4. 生物元素与元素周期表研究人员对有活性的中药化学成分，主要是有机成分，进行了系统的分析、分离筛选工作，近年来的深入研究表明：探讨药用植物的无机成分，包括微量元素进入体内的分布规律、结合状态以及形成生物大分子配合物所起的开关、调控等作用，应构成中医药理论的关键部分。开展微量元素研究蒋是开发中草药的有效手段。（1） 生物元素的由来及功能在自然界存在的90多种元素中，人体内约含有60多种，他们大约可分为四类：必需元素：宏量、微量元素；可能有益或辅助营养元素；沾染元素：有毒元素：生物必需元素是指在活的机体中维持其正常的生物功能所不可缺少的那些元素。具体含义：生命过程中的某一环节（一个或一组反应）需要该元素的参与；生物体具有主动摄入并调节器体内分布和水平的组织；在体内存在有发挥正常生物功能的含该元素的生物活性化合物；缺乏时引起生化生理变化，经补充后可恢复；表在实际研究中，确定某些元素是否卫生物体所必需，或者定性为有毒元素，这两者的区分界限的确定，常属不易之事。除与它在体内的浓度有关外，还与它存在的状态、生物活性密切相关。漫长的生物演化过程使其具有一定的变异性。生物元素的由来有充分的科学依据认为：生物的初期进化是在海洋中进行的。相将海水中的元素按浓度分类，可看出它们与人类必需元素含量的关系：a. 10qnmol/L，H O Na Cl Mg S K Ca C N；b. 1010qnmol/L, Br B Si Sr Li P I Ba Rb；c. 510nmol/L,Mo Fe Ze Al Cu Ti Sn V Mn Ni Co Se Cr；显然，a类组成人体的常量元素，b.c类的若干元素构成人或动物体必需的微量元素，后者合起来小于体重的0.05%，说明生物体不断地从环境中选择谋元素去完成所需的功能。在生物演化过程中，它们遵循下列规则选择元素;a. 丰度核生物利用度： 生物体选择自然界存在较丰富的元素，因而人体内的宏量元素都是海水中最丰富的元素。如大多数生物选择钙的碳酸盐或磷酸盐作为构成内、外骨骼的材料，正是利用这两种盐的难溶性以及较高的钙丰度。在酶所依赖的金属中，长见的是铁、钼、锌、铜。他们在海水中都有一定的浓度并可利用。b. 基本适应性：自然界中以某种金属元素组成氧化还原酶时，即利用了金属离子对氧化还原反应的催化作用，这与其价电子数、最佳电子数、配体和氧化还原系统的电位都有关系。此规则是从热力学上阐明元素的简单化合物是否适宜完成某种功能。c. 有效利用性和特异性; 被选用的元素需与生物大分子结合成某种特殊情况下去完成功能，离开这种特定的大分子配合物就不能发挥作用。如：血红蛋白的生物功能是在血液里结合氧分子和释放氧，它依靠了大分子中的二价铁例子，如果特殊蛋白质与其结合，二价铁离子作为人体的氧载体血红蛋白的活性金属与此蛋白的演化有关。这一特定的结构保证了他的活性或有效性。另一些生物选择来钒、铜，是由于该生物在演化过程中产生了不同的蛋白质。生物元素的功能在生命物质中，除常量元素C、H、O、N等参与各种有机化合物以外，其余生物元素个具有一定的化学形态和功能，这些形态包括它们的游离水合离子、与生物大分子或小分子配体形成的配合物以及构成阴组织的难溶化合物等。元素主要内源于饮食、水、空气、药物等，与11种占体重99.95%的常量组成元素比较，微量元素属痕量范围。然而它们对人类的生老病死及遗传代谢却极其重要，甚至是决定性的作用。微量元素在人体生理上的功能大致有以下几点：a. 作为酶和某些维生素的活性因子 酶是结构复杂的蛋白质，具有独特的生物催化作用。在已知的1300多种酶中，多数含有一个或几个金属离子。依金属离子和酶蛋白质结合的稳定性不同，分金属酶和金属激活酶；从机能上可分为氧化还原酶、转移酶、裂解酶、分解酶、连接酶六类。若从酶中除去金属，其活性下降；当金属复原时，酶活性也恢复正常。b. 参与激素的生理作用：激素是人体内分泌腺所分泌进入血液的化学物质，具有调节生理功能的重要作用。而微量元素能促进激素发挥这样的作用。b. 运载作用：血红蛋白中的铁离子是氧化携带着，如果人体内没有它便不能合成血红蛋白，氧就无法输送，生命也就不存在。在很多生物氧化还原反应中，酶的金属组分起着传递电子的作用。细胞呼吸链就是通过细胞色素、铁硫蛋白、铜蛋白等金属酶来执行的，酶中金属元素（Fe2+/Fe3+和Cu+/Cu2+）交替的被氧化还原，各自构成一个价态循环，最终将O2还原成水或过氧化氢。c. 维持核酸的正常代谢核酸是遗传信息的携带者，它含有多种微量元素，如Zn Co Cr Fe Mn Cu Ni 等。它们对于稳定核酸的构型、性质及DNA的正常复制其重要作用。表31 生物元素及其功能各种生物元素的功能从表中可知。金属离子或其水合离子本身不具有生物活性，或者活性不够，只有瘀特定结构的配体结合成配位化合物后，才能表现出特定的活性。因此，我们研究的对象包括各种生物配体的影响。这些生物配体由蛋白质、肽、核算、糖和糖蛋白、脂蛋白等大分子配体。还有一些有机、无机离子（如氨基酸、核苷酸、有机酸根Cl、HCO 等）及其它一些有机配体，某些维生素、技术等小分子配体。不同配体所含的各种配位基团决定了对金属元素的配位能力和配位方式，从而决定了生物活性。（2） 元素对生物体作用的规律性5微量元素生物活性的隔室封闭学说及化学基础人体内很多重要物质，例如酶、激素、维生素、核酸等，要发挥他们的作用都离不开微量元素，尤其是金属离子的参加。他们在人体内含量极低但却发挥着极其特殊的生物活性。他们的作用不同于在肌体外这些粒子的作用。同时，微量元素和酶、激素等不同，他们不能在体内合成。肌体对生物微量元素的需要量又各有其一定的浓度限区（恒定的浓度范围），不论低于或超过此限区都会给肌体带来严重的危害，而且生物微量元素如不处在一定的状态、一定的系统何一定的层次中，即或其含量达到了所需要的正常值，也不会产生应有的生物活性，而且还会带来危害。为此，研究生物微量元素在机体内的作用机制是十分重要的。生物微量元素具有高度的生物活性及催化生化反应的特殊功能。在体内可使反应显著加速，甚至会缩短几万倍到十几万倍，使那些在自然条件下需要极高温度，甚至在加压下才能进行的反应呢能在体温条件下进行。如在体内金属酶的作用下水的生成。同一金属，由于存在的状态不同，其生物活性也有显著差别，如钴盐和维生素B12的作用，就是一个典型的例子。用氯化钴刺激造血活性已增加网织细胞，氯化钴20mg才能发挥这种效能，而用维生素B12则只需要0.00004mg就能达到同一升血效果，活性提高5万倍。可见生物微量元素在不同状态下，其生物活性相差及其悬殊。为此研究微量元素在体内的作用机制及化学基础是重要的。（1） 生物微量元素的作用机制隔室封闭学说在研究生物微量元素生物活性作用机制的过程中，曾提出各种学说来解释生物微量元素及其它生物活性物质的特殊生物活性。其中比较好的一种学说叫隔室封闭学说（Compartmentalization）。这一学说的要点是：在健康的细胞内，具有高度生物活性的化学物质被分隔在“隔室封闭”之中，隔室封闭式一个精心设计的大分子结构，由于多维空间结构，使生物微量元素处在一个洞穴之中，即处在隔室封闭之中。它使反应物钝化，或者把反应限制在一定的范围之内，只在这个范围内他们可以参如反应，使他们发挥某一特定的生物学作用，封闭了该物种的其它一切生化性能和生物学作用。正常肌体内的很多生化反应在很大程度上正是这种隔室封闭控制的化学体系。例如，在血红蛋白种，铁可以结合氧，而它的其它强有力的催化活性（在很多酶中，这种催化活性是必不可少的和非常重要的）几乎完全被控制。即使在酶中，铁也仅能催化某些特殊类型的反应，这都是由于铁处在某一特殊的隔室封闭之中，故而才有上述特殊的生物活性，而封闭了铁的其它一切活性。这些特殊性可用隔室封闭学说来加以说明。一旦隔室封闭被破坏，则将产生严重后果。1977年Willsion在国际铁讨论会上专门做了铁隔室封闭破坏（Iron decompartmentalization）理论及其在发病学上的意义的报告。因为贴在市区隔室封闭后，变成了游离的铁例子，可以产生一系列的电子反应，从而产生了一系列（游离基）自由基（Free Radical），自由基的特点是反应性能高，反应快，而且是连锁反应，自由基可以和很多具有重要生理生化作用的分子发生反应，破坏他们的正常功能，这是很多疾病发生的分子生物学发病机制所在。（2） 隔室封闭学说的化学基础隔室封闭学说的基本电是合理的、科学的，也是可用的。用它来解释生物微量元素的生化特性，可以得到较满意的结果。但对隔室封闭学说的化学基础特有进一步阐述的必要。# 络合及其特性 络合是隔室封闭学说的最基本条件之一。一般的配合物（也称为络合物）如：CO(NH3)6+3CL3，其中 CO(NH3)6+3叫络离子。CO+3叫中央例子，也叫中央离子（或原子），也叫络合物形成体。NH3 交配位体（或配体），它和中央离子络合，也叫络合剂。形成络离子后，对于金属离子具有一定的掩蔽作用，可以降低离子浓度，甚至改变原来离子的特性。# 螯合及螯合效应螯合也属于络合，同一配体以二个或二个以上配位原子与同一中央离子（或原子）络合而成的配合物称为螯合物，这个过程叫螯合。螯合后则形成环状结构，一般形成的环均为五圆环或六圆环，这类环视比较稳定的。像这样的配位体也叫做螯合剂。他们含有多个配委员字（N O S _ ）,所以叫做多元配位体。螯合物的特性之一是：他们的稳定性大于一般的配合物。当金属和多元配位体形成螯合物之后，则具有更大的稳定性。（3） 隔室封闭的必要条件及充分条件在生物体内含有很多配位体化合物，一般称生物配体，他们一般都含有两个以上的配位院子，所以在生物体内易形成非常重要的螯合物，其中最有兴趣的是在生物体内有机其重要的生物活性的金属卟啉衍生物。例如 维生素B12和亚铁血红素（Heme），他们有完整联结的闭合系统，所以他们特别稳定。这是这类物质具有显著生物活性的最重要的化学基础之一。生物体内存在的生物配体是多种多样的，微量元素的作用也事千差万别的，他们的作用机制也不尽相同。隔室封闭学说能说明一些微量元素的生物特性，但不能用它慨括一切。6金属硫蛋白金属硫蛋白也叫金属硫组氨酸甲基内盐，金属硫蛋白是美国哈佛B.L.Vallee研究室于1957年发现的。关于金属镉的生物学作用及技能的研究对于金属硫蛋白的发现有很大关系。Vallee发现，镉在人体脏器中以肾脏内浓度最高，每单位湿重为36ppm，从而开始了从肾皮质中分离镉蛋白的研究。现在普遍认为重金属进入人体后，于人体内高分子的蛋白质直接或间接结合，被吸收、转运、贮藏、代谢，以与蛋白质结合的形式表现其生物活性。有些中药中含有重金属，且有显著疗效。值得进一步研究。金属硫蛋白在微量元素体内代谢调控和重金属致毒机理方面起着重要作用。引起含有大量的半光氨酸、金属和硫而命名为金属硫蛋白。（1） 金属硫蛋白的理化特性分子量：至今所分离出的金属硫蛋白，其分子量约在600700之间，比一般蛋白质的分子量低，为低分子蛋白质。金属含量：金属硫蛋白中，金属的含量一般比较高。氨基酸的组成：由特有的氨基酸组成，含有大量的半胱氨酸，约占全部氨基酸的1/3； 不含芳香族氨基酸和组氨酸； 所有半胱氨酸支联均以巯基和金属配合； 含硫量达16.3%； 由特定的氨基酸排列顺序；（2） 金属硫蛋白的生物学特性金属硫蛋白的生物合成与诱导：动物经口投或注射镉时，其脏器内金属硫蛋白的含量增加，其浓度随着投给量的加大而增加。这就是其生物合成与诱导。其它金属也有这种诱导作用。如 Cu Ag Zn Hg Cd金属硫蛋白的生物分解：因金属种类、生物的种属和脏器不同而各异。金石硫蛋白的分布范围：分布很广，可从多数组织中合成。人、马的肝、肾中，不经诱导也能合成。微生物、植物（西红柿）均可分离出。（3） 金属硫蛋白的生物学作用对重金属的解毒作用：研究最多的是镉，即镉金属硫蛋白。可使Cd急性中毒症状缓解，诱导合成的镉金属硫蛋白将镉掩蔽起来。对慢性镉中毒由不同评价： 镉的慢性中毒发生在肾脏，镉以镉金属硫蛋白的形式蓄积于肾脏，对肾小管的毒性很大。关于镉金属硫蛋白的强毒性，有两种观点：a. 镉金属硫蛋白本身对肾脏具有强烈的毒性；b. 镉金属硫蛋白易集中在肾脏，肾小管的溶酶体使其分解或游离的镉呈现毒性。金属的贮存作用：金属硫蛋白是Zn、 Cu 的暂时贮存苦，当细胞内Zn 、Cu的浓度增加时，诱发金属硫蛋白的生物合成，以防Zn、 Cu对膜系统=酶和细胞内其它敏感部位的毒害作用。这种贮存不是永久的。当细胞内Zn持续增高，继续不断诱发金属硫蛋白的合成时，则该蛋白所合成的金属被很快排泄。若机体Zn贮存量低时，则该蛋白所结合的Zn很开被利用，以支持生长和维持某些酶的作用。金属运输作用：研究证明：可由肝向肾转移金属镉。金属硫蛋白可能作为一个金属运输蛋白，起着直接向某些胱金属酶提供锌、铜的作用。消除自由基的作用：Zn2+可减少自由基的产生，该效应的强弱和细胞内金属硫蛋白的浓度有关。锌、铜代谢瘀金属硫蛋白：锌的代谢与金属硫蛋白：很多现象说明新的代谢与之有关，如 在人、动物的肝脏发现锌金属硫蛋白（人：锌）投给锌，可诱导生物合成金属硫蛋白。铜的代谢与金属硫蛋白：胎儿的肝中发现铜金属硫蛋白，可能对铜代谢由一定作用。正常人血中的铜是以血浆铜蓝蛋白的形式存在。（4） 重金属毒性作用的机理主要表现阻碍正常的代谢。有以下两种表现一种是在正常发挥机能的系统中，由于其它金属原子的侵入后发生置换反应，破坏了原有的正常机能。如锌酶中的锌被镉置换，是锌酶失去活性隔的毒性。一种是由于重金属离子与酶的活性基团结合而引起，重金属离子与蛋白质分子中的氨基、羰基、羟基等功能基可形成牢固的结合，使活性部位被封闭，酶的立体结构变形，失去作用。 如汞易与巯基结合，阻碍蛋白质硫代二硫化物循环，使电子传递受阻。 重金属离子也与磷酸的氧原子配位。Hg离子与细胞膜的磷酸基配位结合，因而改变了膜的通透性，影响物质在生物体内的移动。重金属离子能与核酸形成配合物，使核酸的信息传递受到封闭。核酸的变异与癌症有密切关系。重金属在体内的作用和其他微量元素间的作用相似：如体内摄入两种以上重金属时，也会出现明显的拮抗现象和协同作用。关于Cd的急性中毒，如投给Zn、 Cu、 Fe 时，则Cd的毒性变弱，投Se也有效。Pb可使Cd得致畸作用减弱；Hg的毒性： Se可以使无机汞、有机汞的毒性下降；Se可以抑制As的毒性；金属硫蛋白使非常独特的蛋白质，不论是原生物还是高等生物，都有金属硫蛋白的广泛分布，其遗传信息被继承下来，关于这种蛋白质为什么是生物所必需？有待进一步探讨。三、微量元素作用的基本原理和规律1、 微量元素在生物体内的作用特点微量元素在生物体内的作用，综合起来主要有下列几方面的点。（1） 微量元素在体内含量很小，但起着重要作用。同时，依靠着生而物体内的动态平衡，将其数量维持在一个狭小的正常范围内。当摄入过多、超越其调节功能，或摄入不足、导致缺乏时，可引起平衡紊乱，甚至发生疾病。例如：Se被认为是一种极其重要的微量元素。研究证明，它的有效浓度范围是110ppm，也就是说低于1个ppm不会发挥它应有的生物学的作用。而超过10个ppm则又产生毒害作用。不但不能治病，反而会致癌。（2）微量元素在体内多以结合状态存在，并以结合状态形式参与体内生物学过程人们在有关的微量元素的研究中，常测定环境和生物样品中的微量元素总浓度，但仅以此总浓度来判断它们的生物活性，往往得不出正确的结论。例如：两个水体含有总浓度相同的某种元素，其中含有腐植酸的水体，对水生物的毒性较低，这是因为腐植酸作为酸体和金属元素进行了络和。金属螯和物还普遍的存在于生物体系中，而且广泛的与生物活性相关连，它可以调节金属离子的浓度。如大豆能生长在碱性土壤中，是因为它能分泌螯和剂以溶解土壤中难以溶解的铁。（3） 微量元素同与其相结合的生物配体分子协同地发挥其正常功能。且微量元素之间，微量元素与生物配体以及其他营养物质之间也有相互作用。实验研究发现：微量元素在体内常常不是孤立地发挥其生物作用，而是受体内其他微量元素，生物配体和各种营养物质的影响和制约，呈现出复杂的相互作用。2、 必需微量元素的生理功能必需微量元素的生理功能不但是多方面的，而且是相当复杂的。(1) 微量元素酶的作用酶是一种催化效率高而且有一定催化专一性的催化剂。酶是由氨基酸分子所组成的大分子蛋白质，同一般的化学催化剂不同。酶之所以具有高度选择性，是因为酶分子中存在着某些特殊的活性部分，既酶的活性中心。酶的活性中心一般由少数几个氨基酸残基组成。 要实现酶系统的催化功能，不仅需要酶及其作用的底物，而且还需要非蛋白物质辅基（酶）的存在。非蛋白质部分包括有机分子和金属离子（微量元素）。需要金属的酶可分以下几类 一类是金属酶：其中金属和酶蛋白结合牢固，不能通过透析法将金属离子除去，而且只有与金属离子结合才具有酶的活性。现已确定, 很多微量元素都是特殊金属酶的必需成分，例如：细胞色素C中的Fe、细胞色素氧化酶中的Cu、碳酸酐酶中的Zn、SOD中的Zn、Cu、Mn，谷光甘肽过氧化物酶中的Se等。一类是金属激化酶（活化酶）：金属与酶结合不牢固，可用透析法奖金属析出。该酶在起催化作用时，必须与金属离子结合，否则不起作用。例如：下列阳离子可作为酶的激活剂，Na、Zn、Mg、Ca、K、Cd、Cr、Cu、Mn、Fe、Co、Ni、Al、Rb、Cs。（2）、金属的摄入和生物利用度一切生物从环境中选择地吸取养料，虽然在环境中某种金属的含量高低与生物摄入的多少有关，但有时并没有直接的关系。例如：有时土壤、食物和水中某种金属测得的含量很高，但能为生物所获取得却很少。（生物利用度低）生物利用度首先决定于这种金属存在的形态。如在难容盐或水合氧化物中结合的金属不易被吸收；结合到不能通过细胞膜的配位化合物中的金属也不容易被吸收。另一方面，生物体本身的某些因素也决定其生物利用度。如有些生物体放出配体与某些金属结合成可以进入体内的配合物，则该生物利用度高。 决定金属离子摄入与否和摄入多少的因素很多，如共存的配合剂、还原剂、金属离子的存在形式以及Ph值等等。（3）、生物无机化学医学原理许多医学状况确实是与生物金属元素紧密相关的。 a、无机营养及配体的肠道吸收生命必需元素的吸收部位是小肠（十二指肠和空肠），排列在肠壁上的细胞像是一层混合溶剂（脂质、蛋白质），而金属离子必须为肠液中的配体所配合，生成中性的金属配合物（电中性）。只有这样，才能使其溶解于有机层中。如某些亚铁离子归宿于血红蛋白中，某些锌离子归宿于碳酸酐酶中。 b、生命必需金属元素的双重效应及毒性 在研究生命必需金属元素时，应有这样的认识，即服用对人生命是十分重要的元素时，也存在着某种限度，即金属离子浓度超过它的参比值时，会损害机体的健康双重效应。金属元素摄入量不足时，微量元素会与某些物质生成致命的配合物，对机体施加它的毒性作用。如：三价铁与8羟基喹啉11配合物是致命的，而当8羟基喹啉浓度逐渐增加时，生成了毒性较小的21和31的配合物。从上我们可以看出，作为8羟基喹啉与铁形成的配合物，由于金属离子与配体间的相对量变，其配合物组成也发生相应的变化。而不同的配合物组成对生物的生理作用又是不同的。因此，量变将产生“双重效应”。（4） 微量元素参与激素的作用 微量元素与激素的关系可以从以下几方面加以讨论：a、 微量元素可直接参与激素物质的结构组成最典型的例子就是在甲状腺中合成含碘的甲状腺素。碘与甲状原氨酸结合形成具有激素活性的甲状腺素。b、 微量元素与激素可形成复合物最典型的例子锌与胰岛素所发生的相互关系，锌通过组氨酸的咪唑环与胰岛素形成复合物。锌可促进胰岛素的细胞中的胰岛素与蛋白质的键合与释放。 、激素可与酶体系中组成成分的金属离子发生相互作用甲状腺素可与Cu、Co、Mg、Zn键合，从而使激素成为上述离子的载体。（5） 微量元素参与维生素的作用一般认为微量元素与维生素都能催化物质代谢，故在生理功能上，两者具有明显的相互作用。一些维生素的生理功能依靠微量元素来催化，如维生素B1的利用靠Mn来催化，还有一些维生素本身就含有微量元素，如维生素B12即含有钴。、维生素E与Se ZnVit E与Se：在代谢作用方面相互配合，在细胞抗氧化损伤中互相辅助补充。Vit E能减轻缺Zn造成的组织损伤，可能与Vit E改善前列腺代谢以及保护缺Zn时引起的生物膜脂质过氧化有关。、Vit A与Zn：Zn参与Vit A的代谢，参与视黄醇结合蛋白质的合成。、Vit C与Fe、Pb：Vit C具有明显的促进非血红素铁的吸收作用，Vit C与铁能形成可溶性螯合物，使铁易于溶解，利于吸收。Vit C能加速铁蛋白的释放，有利于铁的动员。Vit C 与 Pb结合，形成抗坏血酸盐，由于其溶解度低，从而降低了铅的吸收。Pb能促进Vit C的氧化，且其过程为不可逆，从而降低了维生素C的生理功能。、Vit B 与Fe：在血红素的合成方面，维生素B 与铁有相互作用，维生素B 能催化酸合成，促进亚铁血红素及血红蛋白的形成。（6） 微量元素参与蛋白质和氨基酸的作用 微量元素与蛋白质和氨基酸之间的相互作用是十分重要的和多方面的。蛋白质和氨基酸能影响微量元素的吸收、分布、转运和利用，而微量元素对蛋白质的代谢也发挥作用。、能形成具有特殊功能的金属蛋白例如：含铁血红蛋白、蛋白质和氨基酸有利于铁的吸收如半胱氨酸、谷胱甘肽具有还原作用，使三价铁还原成二价铁而利于吸收。、蛋白质对微量元素在体内的运输起很大作用血浆白蛋白具有较多的极性基团，对铜离子（二价）、锌离子（二价）有较强的亲和力，可以通过逆结合而发挥它们的运输作用。、微量元素对蛋白质的代谢起很大作用锌参与蛋白质的合成。聚合酶、碱性磷酸酶、胸腺嘧啶核苷酸酶等均含有锌。锌缺乏时，这些酶的活性下降。、微量元素作用的基本规律如上所述，虽然微量元素有其独特的生物活性和作用特点，但是它们想要充分其生物活性作用，还要受很多因素和条件的影响和制约。这些因素、条件又是相互关联的。因此，可以说微量元素的作用是这些因素、条件综合作用的结果。为了把微量元素的机理搞清楚，对微量元素作用的基本规律了解得越清楚、越深刻，就运用得越好。会对微量元素的研究有很大的帮助。（1）、丰度规律丰度规律主要讨论环境和生命体系中微量元素及其它元素的丰度范围及规律性。当一种功能可由两个或更多的实体来完成时，生物体将利用含量更丰富、更容易获得的那一个，这一特征称为“丰度规律”。大多数生物体利用钙的化合物（如碳酸钙）作为生物体外壳和骨骼材料，无疑这是由于碳酸钙难溶，可是类似的锶化物也同样难溶，并且也能替代钙化物，但生物体没有选择锶化物，显然，这是由于环境钙的含量比锶更丰富的缘故。（2） 阈值规律一般将微量元素阈值浓度值所反映生命存在的临界化学条件的规律称为阈值规律。地球上生命的存在是有一定的化学临界条件的，在这个条件范围内，生命对存在的环境稳定的适应着。化学元素有一定的阈值浓度，如果低于或高于这一阈值浓度，那么生命的调节过程将会紊乱，最后导致形态改变、疾病以致死亡。（3） 食物链规律生物有机体对化学元素的积累程度和物质代谢，不仅取决于生物地球化学环境和生物有机体的生物学特征，而且也和生命元素地球化学食物链密切相关，这就是食物链规律。因为微量元素在体内不能产生和转化，必须通过食物进行摄取。（4） 取代规律在环境和生命体系中，原子和原子之间，离子和离子之间，化合物和化合物之间，元素和元素之间都会发生空间位置的置换，从而导致在生理上和生物学上的规律性变化，即取代规律。一般，生命中原子量大的元素能置换同族原子量小的元素，具有相似离子势的金属离子常常可以互换。在生物体中，Ca离子能被Sr离子取代；Ti离子可取代K离子；Co离子可取代Zn；这些取代离子叫离子探针。Be离子虽较小，但仍能取代Mg，这是由于Be有较高的离子势，且与蛋白质的结合比Mg更牢固的原因。配位体的配合作用实质上是对内界水分子的取代，所以水合能也是一种取代的控制因素。碱金属离子的水合能力为：Li（124.4）Na（97.0）K（77.0）Rb（71.9）。水合能的单位是：千卡/摩尔在生物体中，元素取代规律在防治环境污染、病因学、毒理学、药理学以及营养学等方面都有重要意义。（5） 匹配规律 匹配规律主要是讨论微量元素的配位的特性及其规律性。某种或几种微量元素本能地与具有一种特殊功能的配合物相匹配，称之为匹配规律。匹配规律和很多因素有关，既和生物配体的结构有关，也和微量元素与金属离子的氧化还原电位及阳离子的大小有关。阳离子的大小是匹配规律中的一个重要因素。各种大环配位体，无论是天然的还是人工的，都对碱金属离子具有专一性。如缬氨霉素不与钠离子结合，而仅与钾离子相匹配，这是由于大环配位体的控腔大小刚好与结合的阳离子（K）大小相匹配。（6） 协同和拮抗规律生物体内的一种微量元素对另一种微量元素的正常生理功能产生干扰现象（抑制、抵消或加剧）谓之协同或拮抗现象。一般把反映生物内微量元素间相互作用的原理及规律称为协同和拮抗规律。这里所讨论的主要是微量元素间的相互关系。但微量元素间的协同和拮抗作用不仅和微量元素有关，而且还和体系中存在的生物配体以及其他营养物质有关。微量元素的生物学作用不仅某一个微量元素可以单独起作用，更重的应当是多种元素的综合作用。影响微量元素在生物体内协同和拮抗作用的因素如下：a 微量元素在生物体内相互间所产生的生物化学反应；b 生物体内微量元素与大分子的匹配条件；c 生物体内蛋白质活性基团对不同微量元素配合能力的差异；d 微量元素对酶系统功能的干扰；e 相似原子结构和相同配位数的微量元素在生物体中相互取代；f 原子价、键、电子结构相似的离子间发生的反应；g 金属间形成新的配合物。（7） 效率规律生物体在条件允许的情况下，将选择更高的实体，这就是效率规律。a 微量元素在生物体中的效率和活化能： 一种酶的活性部位的结构，尤其是金属酶的活性部位，扭变得相当严重。这种结构对于酶得高催化活性是有贡献的，其效率主要依赖于活化能。b 专一结合金属的蛋白和酶：多数金属与蛋白质相互作用，并具有一定的特殊生物学功能。它们在生命活动中具有特殊的效率。已知的专一结合的金属蛋白和酶有很多种。c 元素在生物体中的富集特征和专一性：金属元素在生物体内的效率和专一性，还表现在元素在生物体或组织器官的富集上。元素在生物体各器官和组织中的富集，导致生物功能的促进和退化，不仅与元素对该组织器官的专一生物化学过程所发生的特殊干扰和协同作用有关，而且与元素本身的结构和理化特性及在生物体内的作用部位、对组织器官的亲和力有关。（8） 螯合规律由生物配体对金属离子的螯合作用和有机金属配合物所引起的生理反应，称螯合规律。生物体中金属的螯合作用和效应是十分重要的。螯和物是配合物的特殊类型，在生命体中，螯和物的作用很大，如氨基酸、肽、蛋白质、激素、核酸都是螯和物。a 螯合作用与软硬酸碱理论 按软硬酸碱理论，凡能给出电子的分子、离子或原子都叫做碱；凡能接受电子的分子、离子或原子都叫做酸。配合可以看作酸碱结合。 螯和的软硬酸碱原则是：硬酸与硬碱、软酸与软碱易形成稳定的螯和物。其他配合则不稳定。交界酸碱，不论对方为软、硬酸碱皆可形成中等度稳定的螯和物。b 螯合作用与配体 当配位体含由两个以上的基团时，则可以形成螯和物，稳定性好。在生命系统和生命体中，金属的离子状态往往在两种氧化态之间摆动，当稳定在低氧化态时，则需要软配位体；在高氧化态时，则需要硬配位体。一些必需微量元素的金属离子，如铁、铜、锰、钴等，在氧化还原环境中的较高或较低的氧化态由较硬或较软的配位体来加以稳定。（9） 衰减规律衰减规律主要是研究元素的生物半衰期（Biological Half Life t 1/2 ）。它是衡量微量元素从机体内清除快慢的尺度，即在动力学过程中，某一微量元素在体内减少一半所需的时间生物半衰期。影响生物半衰期的因素很多，如元素的协同和拮抗作用、环境因素、生物的年龄、性别、种族、病情和医疗状况。研究生物半衰期对微量元素在体内的蓄积与缺乏、补充与排除的方案由极为重要的参考价值。如镉的半衰期为：20年以上；碘的半衰期为：138 天；铁的半衰期为：300天；硒的半衰期