阿仑膦酸钠对骨折愈合的影响.pdf

医药导报2 0 0 6年7月第 2 5 卷第7期 6 2 9 阿仑膦酸钠对骨折愈合的影响 张嚣 吴健 顾晓晖 吕 军 浙江省人 民医院骨科 杭州3 1 0 0 1 4 摘要 且的研究阿仑膦酸钠对骨折愈合的影响 方法4 8只日本大耳 白兔随机分为对照组和实验组各 2 4 只 4 8只大白兔建立单侧尺桡骨骨折模型并夹板固定 实验组犬白兔给予0 0 5 阿仑膦酸钠溶液 2 m L 于实验第2 3 4和6周分别取 实 验组和对照组大白兔各4只 取骨折标本分别摄 x线片 测定骨密度及行常规病理切片检查 观察 骨痂生长情况 骨痂的骨密度的区别及常规病理切 片的变化 结果 实验组与对照组比较骨折端骨痂的骨密度降低 差 异有显著性 P 0 0 5 骨痂塑形减慢 骨折线消失延迟 结论阿仑膦酸钠对骨折愈合有抑制作用 关键词 阿仑膦酸钠 骨折愈合 中图分类号 R 9 7 7 7 R 9 6 5 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 4 0 7 8 1 2 0 0 6 0 7 4 6 2 9 0 3 Th e E c t 0 f Al e n d r o n a t e o n Fr a c t u r e He a l i n g Z H A N G Z h e wU J ia n G U X i a o h u i L V J u n D e p a r t m e n t o f O rt h o p a e d ic Z h e j ia n g P r o v i n c ia l P e o p le 5 H o s p i t a l H a n g z hou 3 l o o 1 4 C h i n a AB S I 1 I CT Ob j e c t i v e T o e v a l u a t e t h e e ff e c ts o f al e n d r o n a t e o n f r a c t u r e h e a l i n g Me t h o d s F o r t y e i g h t J a p a n e s e w h i t e b i g e a r r a b b i t s w e r e r a n d o m i z e d i n t o n o rmal c o n t r o l g r o u p n 2 4 a n d e x p e ri m e n t a l g r o u p r g 2 4 A U r a b b i t s w e re p r i n t o mo d e l s o f f o r e a r m f r a c t u r e a n d s t a b i l i z e d wi th s p l i n ts I n e x pe ri me n t a l g r o u p0 o 5 ale n d r o n a t e s o l u t i o n 2 mL w e re giv e n andthe n o r n m l c o n t r o l g r o u pw a s f e d r o u t i n e l y A f t e r 2 3 4and6w e e k s b o th g r o u p s w e re o b s e r v e d b yX r a yt o d e t e r mi n e b o n e mi n e r a l d e n s i t y and p a tho l o g i c a l e x a mi n a t i o n t o o b s e rve the g r o w t h o f c a l l u s and the d i ff e ren c e i n i ts bon e d e n s i ty Re s u l t s T h e c a l l u s b o n e mi n e r a l d e n s i ty i n e x pe r i me n t a l g r o u p wa s l o we r than tha t i n n o r ma l c o n t r o l g r o u p the d i ff e ren c e b e i n g s i g n i fi c ant P 0 0 5 F r a c t u r e h e a l i ng o f e x per i m e n t a l g r o u pW as d e l a y ed i nX r a yand p a tho l o gi c al e x a m i nati o n C o n c l mi o n A l e ed r o n a t e e x h i b i ts i n h i b i t o r y e ff ects o n f r a c t u r e h e a l i n g KEY I r 0RDS Al e n d r o n a t e F r a c t u r e h e ali n g 二磷酸盐类制剂是 目 前临床治疗老年性骨质疏松 症的首选口服制剂 持续服用能降低老年人常见髋部 及脊柱骨折发生率 老年性骨质疏松症患者易发 生骨折 骨质疏松性骨折在愈合过程上与创伤性骨折 相似 从理论上讲 骨质疏松性骨折患者早期使用二 磷酸盐类制剂有可能抑制骨折愈合的过程 延长骨折 愈合的时间 对于骨质疏松性骨折的患者是否能使用 二磷酸盐类制剂治疗 目前的研究尚未有明确定论 本 研究的目的在于通过对二磷酸盐的代表药物之一 阿仑膦酸钠 固邦 的动物实验 客观地了解使用二磷 酸盐类制剂对骨折愈合造成影响和延长骨折愈合的时 间 1 材料与方法 1 1 实验动物 选择 日本大耳 白兔 4 8只 体重 2 0 0 0 5 0 g 由浙江省农业科学院动物房提供 1 2 实验药品 阿仑膦酸钠 商品名 固邦 原粉 1 0 0 0 m g 由石家庄制药集团欧意制药股份有限公司 提供 将药粉溶解于纯化水 制成0 0 5 溶液 收稿日期 2 0 0 5 1 2 0 7 作者简介 张 赭 1 9 5 8一 男 浙江杭州人 副主任 医师 副 教 授 主 要 从 事 骨 科 临 床 工 作 电 话 0 1 3 6 0 6 6 1 2 7 5 7 E m a i l z h ang j i n g m a i l h z z j c n 1 3 实验仪器D P X I Q双能 x线骨密度仪 d u a 1 e n e r g y x r a y a b s o r p t i o n D E X A L u n a r 美国 L u n a r 公司 1 4 模型建立与干预4 8只大白兔随机分为实验组 及对照组各2 4只 实验当日 将 4 8只大白兔手法致单 侧尺桡骨中段骨折 夹板固定 大白兔颗粒饲料喂养 实验组大白兔每天灌 胃给予 0 0 5 阿仑膦酸钠溶液 2 mL 1 5 检a 1 4 标于实验第2 3 4和6 周末 实验组及 对照组各取大白兔 4只 患肢分别 x线摄片 骨密度 测定及病理切片检查 x线摄片观察骨折端骨痂生长 骨折愈合情况 双能 x线吸收法 d u a1 e n e r g y x r a v a b s o r p t i o n D E X A 测定骨折端骨痂的骨密度 b o n e m i n e r al d e n s it y B M D 病理切片观察骨痂细胞生长 情况 数量及质量的改变 1 6 统计学方法骨密度各数据以均数 标准差表 示 数据精度分析 运用 S P S S 1 0 0软件包 采用 t 检验 进行统计学比较分析 P 0 0 5 见图 l 2 第 4 周末两组骨痂均有明显生长 但实验组骨痂外形较大 见图3 第 6周末 实验组与对照组的骨折均骨性愈 维普资讯 6 3 0 He r a l d o f Me d i c i n e Vo 1 2 5 N o 7 J u l y 2 0 0 6 合 但实验组骨痂较多 塑行较慢 骨折线消失较对 照 组延迟 见图4 一 对照组 实验 组 图 1 两组大白兔第2周末患肢 x线摄片 对照组 实验组 图2 两组大白兔第 3周末患肢 x线摄片 一 对 照组 实验组 图3 两组大白兔第 4周末患肢 x线摄片 对 照组 实 验 组 图4 两组大白兔第6周末患肢 x线摄片 2 2 骨密度测定使用双能 x线骨密度测定仪对第 4 周及第6 周的两组标本分别测定骨痂骨密度 见表 1 2 3 病理学检查标本用3 甲酸脱钙 苏木精 伊红 H E 染色 光镜下观察 第 2周末 骨折断裂处血肿 明显吸收 断裂处有 多量软骨性骨痂 断端附近的骨 外及骨内膜有明显的成骨细胞增生 实验组与对照组 比较 差异无显著性 P 0 0 5 见图 5 第 3周末 骨 折处髓腔内生长的软骨将两断端连接 断端 四周 由软 骨细胞和骨样组织构成梭形的骨痂 实验组与对照组 基本相同 但实验组梭形的外骨痂较大 见图6 与第 3周末比较 第4周末时 软骨大部分已转化为小梁状 的骨样组织 其他纤维性骨痂也形成骨样组织 骨性骨 痂形成 断端完全牢固连接 骨样组织 小梁 间有 大量破骨细胞增生 以进行吸收和改建 与对照组 比 较 实验组软骨细胞略多 转化为骨样组织慢 破骨细 胞数量较少 因此骨痂外形较大 反映出愈合过程较 慢 见图7 与第 4周末比较 第 6周末时 对照组骨 折断端和四周的骨性骨痂已大量吸收 仅骨折断端 骨 髓腔内存留少量骨样组织 断离的两端已接近再通 而实验组断端处尚存骨样组织 数量比对照组多 断裂 处尚可见 见图 8 3 讨论 随着人 民生活水平不 断提高及医疗技术 的进步 人类平均寿命不断延长 我 国已经步入老龄化社会 老年性骨质疏松症问题 1 3 益突 出 成为最常见 的老年 性疾病之一 骨质疏松症是指以单位体积内骨量低于 正常为特征的骨骼疾患 其主要表现为骨质的有机成 分生成不足 继发钙盐减少及骨组织的微细结构破坏 继而造成临床骨折发生率增加 即使是轻微的动作往 往也可导致骨折 骨折是老年性骨质疏松症最严重的 并发症 F le i s c h 等 首先报道二磷酸盐类制剂治疗骨质 疏松症 R 2 侧链上不含氮原子的二磷酸盐其结构 P C P 与羟磷灰石的 P O P 通过细胞膜上的氨酰 t R N A合成酶与 A T P结合成不能水解的 A T P类似物 A p p C p R 2侧链上含氮原子的二磷酸盐能抑制甲羟戊 酸代谢途径导致小 G T P 酶失活 从而抑制破骨细胞的 活性 阿仑膦酸钠是目前临床治疗老年性骨质疏松症 的最常用的二磷酸盐类制剂之一 持续服用能显著增 表 1 两组大白兔不同时间骨痂骨密度检测值 g c m 与对照组同时间骨痂骨密度 B MD 比较 P 0 0 5 维普资讯 医药导报 2 0 0 6年 7月第 2 5卷第 7期 6 3 1 一 对照组 实验组 图5 两组大白兔第2周末骨痂细胞的病理图片 对照组 实验组 图6 两组大白兔第 3周末骨痂细胞的病理图片 对照组 实验组 图7 两组大白兔第 4周末骨痂细胞的病理图片 一 对照组 实验组 图8 两组大白兔第6周末骨痂细胞的病理图片 加骨量 提高骨质强度 降低老年人常见髋部及脊柱骨 折发生率 具有较好的临床疗效 老年性骨质疏松症 患者一旦发生骨质疏松性骨折时 是否能够应用二磷 酸盐类制剂进行治疗 目前的研 究对这一 问题 尚有争 议 P e t e r 等 的实验研究发现 骨折前后应用阿仑膦 酸钠对骨折愈合骨质矿化 骨强度增加无不利影响 而 C a o 等 则认为阿仑膦酸钠具有较强的抑制作用 导 致大量编织样新骨形成 骨折线存在时间延长 有明显 的骨折愈合延期作用 在骨折愈合上骨质疏松性骨折 愈合过程与创伤性骨折相似 同样是骨折断端间的组 织修复反应 这一反应经过延续不断 紧密联系的肉 芽组织修复期 原始骨痂形成期 成熟骨板期 塑行期 最终结果是恢复骨的正常结构与功能 在骨折愈合过 程中 破骨细胞 和成骨细胞 的作用非常重要 破骨细 胞起到清除死骨作用而成骨细胞则是爬行 替代作用 骨折早期骨折端的坏死 区出现破骨细胞 死骨被破骨 细胞清除 而在骨折 中晚期破骨细胞先在骨痂上形成 陷窝 以后成骨细胞附着 随之成骨细胞便形成新的骨 单位 如此相互耦 连作用完成骨痂塑形过程 阿仑膦 酸钠治疗骨质疏松的作用机制在于以破骨细胞为靶细 胞 能选择性地结合在骨吸收的活跃部位阻止破骨细 胞 的骨吸收功能 同时能抑制破骨细胞 的活性 可促进 破骨细胞凋亡 并抑制破骨细胞 形成 j 阿仑膦酸钠 能使破骨细胞吸收陷窝数 目减少 使吸收陷窝的表面 积明显减小 6 由于骨折愈合是破骨细胞和成骨细胞 耦连作用的结果 阿仑膦酸钠对 破骨细胞有较强 的抑 制作用 而减少骨的吸收 从而使骨重塑形过程延长 骨折愈合过程减慢 那么从理论上讲 骨折患者使用 阿仑膦酸钠有可能抑制骨折愈合 延长骨折愈合的时 间 本动物实验研究发现使用阿仑膦酸钠能使新生骨 痂的骨密度降低 新生骨痂吸收减慢 骨重塑形延缓 骨折线消失延迟 这提示骨折愈合过程减慢 说明阿 仑膦酸钠对骨折愈合有抑制作用 根据本实验结果 笔者建议在骨折早期 尤其是骨折后 1 个月内避免使 用阿仑膦酸钠 本研究为动物实验 尚有待于临床进 一 步观察 以得出更客观的结论 参考文献 1 B l a c k D M h o m p s o n D E B a u e r D c e t a 1 S k e l e t a l b e n e fi t s o f ale n d r o n a t e 7 y e a r t r e a t me n t of p o s t me n o p a u s al o s t e o p o r o t i c w o m e n J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b 2 0 0 0 8 5 9 3 1 0 9 3 1 1 5 2 F l e i s c h H R u s s e l l R G G F r a n c i s M D B i s p h o s p h o n a t e s i n h i b i t h y d r o x y a p a t i t e d i s s o l u t i o n i n v i t r o a n d b o n e r e o r p t i o n i n t i s s u e c u l t u r e a n