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第六讲sp3杂化碳原子的亲核取代反应NucleophilicSubstitutionsatsp3HybridizedCarbon 本章重点内容 1 SN1和SN2反应的机理 影响因素和立体化学2 SN1与SN2反应的竞争问题3 SN1和SN2反应在合成上的应用 1 官能团的相互转化 2 C C键的形成 亲核取代反应NucleophilicSubstitutionReaction 实验事实 预示两种不同的机理 TheWaldenInversion 亲核取代反应NucleophilicSubstitutionReaction 实验事实 1920s JosephKenyon和HenryPhillips开始了一系列的研究 结果发现10和20卤代烃或磺酸酯在发生取代反应中 均发生构型的转化 亲核取代反应NucleophilicSubstitutionReaction 实验事实 亲核取代反应可以分为以下四种类型 作用物为中性分子 亲核试剂为负离子 如 作用物与亲核试剂都是中性分子 如 CH3 3RN CH3 3 作用物为正离子 亲核试剂为负离子 如 RN CH3 CH3 作用物为正离子 亲核试剂为中性分子 如 RN CH3 3 2SRS H2 CH3 类型 1 和 4 反应前后无电荷变化 类型 2 和 反应前后有电荷变化 但两者相反 两种不同的亲核取代反应机理 SN1和SN2 双分子亲核取代反应 SN2 单分子亲核取代反应 SN1 SN1和SN2反应的影响因素 底物RX 以卤代烃和磺酸酯为代表 离去基团X 亲核试剂 Nuor Nu 溶剂 SN2反应的机理 一步反应 动力学表现为二级反应亲核试剂是从离去基团的背面进攻 因此发生构型的转化注意假一级反应 SN2反应中过渡态结构 sp2杂化新键已部分形成旧键已部分断裂反应势能变化图如右 凡能影响过渡态稳定性的因素都将影响反应的活性和选择性 SN2反应的机理 1 Substrate 底物 StericEffects SN2反应的影响因素 1 Substrate 底物 StericEffects SN2反应的影响因素 SN2反应活性 methyl 10 20 30 2 TheleavingGroup 离去基团 离去基团的离去倾向越大 SN2反应活性越高 离去基团的碱性越弱 则离去倾向越大 Relativereactive 反应活性 OH NH2 OR F Cl Br I TsO SN2反应的影响因素 3 Nucleophile 亲核试剂 Thenucleophilecanbeneutralornegativelychargedaslongasithasanunsharedpairofelectrons SoitisalsoaLewisbase 路易斯碱 Basicity 碱性 howwellthebaseshareselectronswithaproton Nucleophilicity 亲核性 howreadilythenucleophileisabletoattackanatom e g carbon otherthanaproton SN2反应的影响因素 3 Nucleophile 亲核试剂 亲核试剂的亲核性越强 反应活性越高 亲核性强弱常受到底物 溶剂甚至是浓度的影响 因此 比较亲核试剂的强弱应该确定一个标准 最好在相同的底物和相同的反应条件下比较 SN2反应的影响因素 3 Nucleophile 亲核试剂 关于亲核试剂的亲核性强弱顺序尚无完善的解释 不过一般有如下的规律 亲核性强弱顺序与碱性顺序基本相同 1同一周期元素原子随原子序数增加亲核性减弱 CH3 NH2 HO F 2带负电荷基团的亲核性强于中性基团HO H2O CH3O CH3OH NH2 NH3 SN2反应的影响因素 习题 3 Nucleophile 亲核试剂 在质子性溶剂中 同一族元素的原子随周期数的增加亲核性增加 碱性降低 原因 原子可极化性和溶剂化效应 在非质子溶剂中顺序刚好相反 SN2反应的影响因素 亲核性强弱顺序与碱性顺序相反 原子半径越大 可极化性越大 易成键 4 TheSolvent 溶剂 Proticsolvents 质子性溶剂 含有 OH或 NH 不利于SN2反应 原因 质子性溶剂使亲核试剂阴离子溶剂化 即发生离子 偶极相互作用 亲核性降低 碱性越强 亲核性降低越大 SN2反应的影响因素 Inproticsolvents theweakerthebasicityofnucleophile thestrongerthenucleophilicity 4 TheSolvent 溶剂 Aproticpolarsolvents 非质子极性溶剂 极性很强 但不含有 OH或 NHacetonitrile CH3CN dimethylformamide HCON CH3 2 DMF dimethylsulfoxide CH3 2SO DMSO hexamethylphosphoramide CH3 2N 3PO HMPA 有利于SN2反应原因 非质子极性溶剂只能让阳离子溶剂化 从而使亲核试剂负离子 裸露 亲核性增大 SN2反应的影响因素 DMSO TheSN2reactionisworstwhencarriedoutwithahinderedsubstrate apoorleavinggroup aneutralnucleophile andaproticsolvent 即位阻大的底物 难离去基团 中性 弱的 亲核试剂 和质子性溶剂不利于SN2反应 SummaryaboutSN2 SummaryaboutSN2 ForeachofthefollowingpairsofSN2reactions indicatewhichoccurswiththelargerrateconstant CH3CH2Br H2OorCH3CH2Br HO CH3 2CHCH2Br HO orCH3CH2CH CH3 Br HO CH3CH2Cl CH3O orCH3CH2Cl CH3S CH3CH2Cl I orCH3Br I ExerciserefertoSN2 What sgoingonhere analternativesubstitutionmechanism SN1反应 一级反应 v k RX 两步反应 限速步骤是碳正离子的形成 SN1反应的机理 SN1反应的机理 1 TheSubstrate 底物 卤代烃和磺酸酯的SN1反应活性顺序基本上与碳正离子的稳定性顺序相同 CH3 10 Allyl Benzyl 20 30 SN1反应的影响因素 注意 醇的SN1反应常在酸性条件下进行 而中性的水分子是离去基团 这是醇的亲核取代反应与卤代烃的不同之处 2 TheLeavingGroup 离去基团 离去基团离去倾向越大 则反应活性越高 常见离去基团在SN1反应中的离去倾向 H2O Cl Br I TsO 从烷基结构看亲核取代反应的活性 苯甲型和烯丙型卤化物进行SN1或SN2反应 活性都较高 在SN1反应中 中间体 p 在SN2反应中 过渡 p 讨论 i 下列每一对化合物 哪一个更易进行SN1反应 讨论 iii 乙烯型卤化物与芳香型卤化物是否容易发生亲核取代反应 为什么 p 共轭使C X键具有部分双键的性质 ii 下列每一对化合物 哪一个更易进行SN2反应 不同卤代烃的活性 碳正离子的稳定性取决于以下因素 1烷基的诱导效应 2共轭效应 3芳香性的影响 4结构上的影响 5杂原子影响 P轨道参与共轭 溶液中比气相里易形成 3 TheNucleophile 亲核试剂 由于在SN1反应中 亲核试剂是在限速步骤发生后才进入反应 因此 不影响反应速率进而 可以预计中性亲核试剂与负离子的亲核试剂一样有效 所以 SN1反应常在中性或酸性条件下进行 SN1反应的影响因素 4 TheSolvent 溶剂 SN1reactionstakeplacemuchmorerapidlyinpolarsolventsthaninnonpolarsolvents SN1反应的影响因素 4 TheSolvent 溶剂 要强调的是 SN1和SN2反应均受溶剂的很大影响 但是它们的作用机制不同SN2在质子性溶剂中是不利的 因为亲核试剂被溶剂化作用降低了反应活性SN1反应却是在质子性溶剂中有利的 因为反应中产生活泼中间体碳正离子的过渡态能被溶剂化作用稳定 生成的阳离子和阴离子均可被溶剂化作用稳定 SN1反应的影响因素 不同的溶剂化作用 SN1反应的立体化学 得到构型保持和构型翻转两种产物 SN1反应的立体化学 SN1反应的立体化学 离子对机制 在SN1反应中形成的碳正离子中间体有重排成更稳定的碳正离子的趋势 SN1反应的碳正离子重排反应 1 为下列的SN1反应活性排序 a 2 bromopentaneb 2 chloropentane c 1 chloropentaned 3 bromo 3 methylpentane 2 判断下列各卤代烃形成的SN1和SN2反应产物是否相同 ExerciserefertoSN1 d a b c 除D外均可能不同 SN2和SN1的竞争问题 SN1和SN2反应的比较 SN2和SN1的竞争问题 SN2SN1RinSubstrate1 methyland10 2 20 3 10 20benzylic allylic 4 30 5 Vinylicandaryl Nucleophilegoodpoorhighconc Lowconc SolventDMSOH2OoracetoneorROH 烃基正离子作为动力学上独立质体 而存在的时间决定这种正离子的结构 如果正离子由于本身的结构特点而是不稳定的 那么它立刻就要受到亲核试剂的袭击 由于离去基团和溶剂分子的屏蔽效应 阻碍了亲核试剂从卤素与碳正离子相连的那一面来与中心碳原子相键合 因此亲核试剂主要从背面与碳结合 在这种情况下 除一部分消旋化外 还有一部分转型产物 碳正离子的寿命愈长 应当预料产物的消旋化愈完全 SN1 SN2的竞争 亲核试剂的浓度对外消旋产物和构型转化产物的比例的影响和被卤素负离子及溶剂屏蔽着的烃基正离子受到亲核试剂进攻的几率是密切关联的 如果试剂浓度很小 在大多数情况下 卤素负离子来得及离开烃基正离子到相当远的距离 在历程上为第四阶段 溶剂化的正离子受亲核试剂从两面进攻的几率是均等的 产物消旋化的程度高 如果试剂浓度很大 它进攻烃基时从C x键的反面的机会多 转型 的百分比就增加 结论 SN1历程的理想的立体化学结果为全部消旋化 SN2历程的理想结果为全部 转型 实际上 很少有这种情况 下面为一些取代反应的立体化学结果 邻近有苯基也能参与亲核取代反应 在反应过程中形成手性苯桥正离子 phenonium 研究3 苯 2 丁醇的对甲苯磺酸酯的取代反应 利用原料和产物的构型关系发现赤藓型取代后大部分保持了构型苏阿型则产生外消旋的取代产物 中间体是一个苯桥正离子 苯桥正离子中间体使碳正电荷分散到苯环体系中去 这种离子比较容易地在极性溶剂小和苯核上有斥电子因素时形成 研究标记过的苯乙醇的对甲苯磺酸酯在不同溶剂中的亲核取代反应 发现通过标记原子可以识别溶剂分解与苯基的移位的两种竞争性取代反应 图示如下 邻基参与效应电子对 n 参与 含杂原子的邻近基团 如 COO OH OR NH2 SR Cl Br I 双键参与苯基参与环丙基参与 特点 1 邻基参与时 反应速率加快 邻基处于有利位置2 产物构型保持不变 系由两次分子内的SN2完成 邻基参与 SNi2 邻基参与使反应速率加快 K K 3 103 1 邻基参与使产物具有一定的立体化学特征 即构型保持 反应经历环状过渡态 邻基参与有时得到一定构型的重排产物 SN1和SN2反应在合成上的应用 实现官能团的相互转化C C键的形成 SN1和SN2反应在合成上的应用 从卤代烃转化为醇的反应 SN1和SN2反应在合成上的应用 从醇转化为卤代烃的反应 醇转化为卤代烃常在酸性条件下进行 因为羟基不是一个好的离去基团 多数为SN1反应 SN1和SN2反应在合成上的应用 SN1是两步反应 以动力学一级反应 外消旋化和重排反应为特征 未完全外消旋化的反应可以用离子对机理加以解释 SN2是一步反应 以动力学二级反应 构型转化为特征 邻基参与效应 从醇转化为卤代烃的反应 构型保持 构型保持 两个手性碳构型同时转化 赤式 苏式 从醇转化为卤代烃的反应 邻基参与效应 溴鎓离子 背面进攻 将一个CH3更换成CH2CH3 则得到一对对映异构体 从醇转化为卤代烃的反应 其它途径 经过磺酸酯 从醇转化为卤代烃的反应 其它途径 SOCl2作试剂 构型保持 构型反转 从醇转化为卤代烃的反应 其它途径 PCl3或PBr3作试剂 从醇转化为卤代烃的反应 方法小结 Williamson醚合成 Question Howtosynthesizethefollowingether SN1和SN2反应在合成上的应用 Theansweris pathaisbetter SN1和SN2反应在合成上的应用 Williamson醚合成 因为醇钠是一个强碱 30卤代烃容易发生消去反应 Why SN1和SN2反应在合成上的应用 Williamson醚合成 Sulfonateesters 磺酸酯 canbeusedintheWilliamsonethersynthesis SN1和SN2反应在合成上的应用 Williamson醚合成 经磺酸酯 关键在于合成硫醇时需控制硫醚的生成 SN1和SN2反应在合成上的应用 硫醇和硫醚的合成 是否能以高产率获得B取决于反应1和反应2的相对速率 therelativeratesk1andk2 Whenk1 k2 BcanbeobtainedingoodyieldthroughcontrolofthereactiontimeWhenk1 k2 theyieldofBislow SN1和SN2反应在合成上的应用 硫醇和硫醚的合成 上述反应中 RX与 SH的反应速率较高 k1 k2 因此 通过使用过量的NaSH可以主要得到硫醇 thiol SN1和SN2反应在合成上的应用 硫醇和硫醚的合成 硫醇容易氧化生成二硫键化合物 Analternativemethodfortheformationofthiol 硫醇 isthereactionoftheanionofthiolaceticacid 硫代乙酸 withalkylhalides 卤代烃 toformthiolester 硫醇酯 Hydrolysis 水解 ofthethiolester 硫醇酯 thedesignedproductthiol 硫醇 canbeobtainedingoodyield SN1和SN2反应在合成上的应用 硫醇和硫醚的合成 胺的制备 N 烷基化反应 得到混合胺 问题在于难以控制反应停留在适当阶段 SN1和SN2反应在合成上的应用 伯胺比氨具有更好的亲核性 仲胺比伯胺具有更好的亲核性 这是一个制备伯胺的好方法 仲胺和叔胺呢 SN1和SN2反应在合成上的应用 胺的制备 N 烷基化反应 Gabriel合成法 胺的制备 通过醇的磺酸酯 SN1和SN2反应在合成上的应用 从卤代烃出发制备膦类似于胺的制备注意 膦的亲核性还强于相应的胺 SN1和SN2反应在合成上的应用 膦的制备 应用含碳亲核试剂实现C C键的形成 1 含碳亲核试剂与杂原子亲核试剂的区别由于含碳亲核试剂的强碱性 使得它们容易进攻碳上的氢而引起消去反应 因此它们更多地用于对sp2 杂化碳的亲核加成 而较少用于对sp3 杂化碳的亲核取代 大多数含碳亲核试剂很活泼 在空气中和水的存在下难以稳定存在 因此对反应条件提出了更高的要求 SN1和SN2反应在合成上的应用 2 含碳亲核试剂的制备及应用 碳亲核试剂主要有以下几种 1 sp 杂化碳试剂 RC C CNRC C 主要是通过酸碱反应获得炔基负离子与卤代烃或磺酸酯反应是合成炔烃的良好方法 CN作亲核试剂 腈和羧酸的制备一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法三级卤代烷易发生消去反应 二级卤代烷的氰基化反应产率不高腈的控制水解是一种制备增长一个碳的酰胺的方法 2 含碳亲核试剂的制备及应用 2 有机金属化合物 OrganometallicCompounds RLi 金属锂试剂 RMgX 格氏试剂 areformedbytreatmentofanalkylhalideorarylhalidewithazero valentmetal lithiumormagnesium R2CuLi 二烷基铜锂试剂 areformedbytreatmentofanorganolithiumcompoundwithaone valentmetalsalt copperiodide 2 含碳亲核试剂的制备及应用 SN1和SN2反应在合成上的应用 2 OrganometallicCompounds Themetalatomsinorganometalliccompoundscoordinateparticularlywellwiththeoxygenatomsofethers Therefore ethersuchasTHForethyletherarecommonlyusedassolventsforboththeformationoforganometallicreagentsandtheirsubsequentreactions 2 OrganometallicCompounds OrganomagnesiumcompoundsarecommonlycalledGrignardReagents 格氏试剂 inrecognitionoftheFrenchchemistFrancoisVictorGrignard whowashonoredin1912withtheNobelprizeforhisdiscoveryofthisclassofcompounds 2 OrganometallicCompounds theyareverystrongbasesandpromoteeliminationreaction 较少实际应用 WithEpoxides SN2reactionItisagoodpathwaytoobtainprimaryalcoholwithincreasingtwocarbonatoms ReactionsofOrganolithium RLi andOrganomagnesium RMgX Compounds 思考题 1 前述醚类溶剂是有机金属试剂的稳定剂 环氧化合物也是醚类 但是其中的C O键较弱 为什么 ButtheC ObondsofepoxidesareweakenedbythecomplexationbetwwenthemetalactingasaLewisacidandtheoxygenactingasaLewisbase 环张力 2 醚类溶剂对有机金属化合物的稳定作用是如何实现的 醚类溶剂中的氧与金属的络合作用 Withcompoundscontainingactive protongroup OH NH COOH 制备中需要彻底除去水分 不能有醇 胺 羧酸等存在的原因所在 ReductionofAlkylHalidesIsotopicLabeling 2 OrganometallicCompounds LithiumDialkylcupratesUnliketheorganolithiumreagents lithiumdialkylcupratesareexcellentnucleophilesinreactionswithalkylhalidesandalkylsulfonateesters ArylhalidesandvinylhalidesalsoreactwiththemtoformC Cbonds 构型得以保持 2 OrganometallicCompounds 2 OrganometallicCompounds 有机金属化合物在有机合成中的应用越来越广 特别是在不对称合成中的应用 它们也广泛地用于亲核加成反应 亲核取代反应的合成应用实例 香叶醇 橙花醇和芳樟醇是同分异构体 均是日用香料 如香叶醇是日用香料中使用量最多的萜类化合物之一 可以用在所有的玫瑰型香精中 它们可以通过以下路线合成 亲核取代反应的合成应用实例 长碳链季铵盐是阳离子表面活性剂中产量最大的一类 含一个至两个长碳链烷基的季铵盐主要是用作织物柔软剂 制备有机膨润土 杀菌剂等 N 烷基化反应是其主要合成方法之一 亲核取代反应的合成应用实例 心律失常分心动过速型和心动过缓型 心动过速的药物根据作用机理分为以下 抑制Na 转运类药物 受体阻滞剂 延长动作电位过程的药物和钙通道阻滞剂 其中普萘洛尔 心得安 是一种常用的 受体阻滞剂 以下是其合成路线 BasicSkillCheck CanIpredicttheproduct includingstereochemistryandregiochemistry whengiventhereactants DoIknowthereagent s andconditionsnecessarytoconvertthegivenfunctionalgroupintotheproduct BasicSkillCheck Foradesiredproductformedbyagivenreactionpath canIcorrectlyc