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药剂学笔记及练习题和答案(三)9.7.2混悬剂的物理稳定性 1微粒的沉降 静置时微粒会自然沉降，沉降速度服从Stokes定律，根据该定律，可采取两个措施延缓微粒的沉降速度：一是减小微粒的半径(r)；二是增加混悬剂的粘度()，可加入助悬剂。 2微粒的荷电与水化 混悬剂的微粒有双电层结构，表面带电，带电多少用电位表示。微粒荷电使微粒间有斥力，加之微粒表面水化膜的存在，利于混悬剂的稳定。 3絮凝与反絮凝 加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的电位。电位降至2025mV范围内，微粒会形成疏松的絮状沉淀，使混悬剂不结饼，摇后易分散。发挥此种作用的电解质称絮凝剂。混悬剂浓度很高时，其流动性可能很差，如果加入适量电解质可使微粒表面带电增加、斥力增加，可改善其流动性，发挥此种作用的电解质称反絮凝剂。 4结晶增长与转型 混悬剂中药物微粒大小不会完全一致，当微粒处于微米级时，小粒子的溶解度大于大粒子的溶解度，这一规律可用Ostwald Freundlich方程式表示。所以混悬液在放置过程中，小微粒数目减少，大微粒数目增加，微粒沉降速度加快，混悬剂的稳定性降低。可加入抑止剂来阻止结晶的溶解和长大。 制备混悬剂时，若使用的药物是亚稳定型结晶，则在放置后可能会转变为稳定型结晶，出现微粒沉降或结块现象。 5微粒的润湿 疏水性药物以水为分散介质时，易结团而难以均匀分散在水中，这是由于固-液界面张力较大而引起的，可加入适量的表面活性剂，降低固-液界面张力，增加药物与水的亲和力。发挥此作用的表面活性剂称润湿剂。 6混悬剂稳定剂 1）助悬剂 甘油、糖浆、阿拉伯胶、纤维素类、硅皂土、触变胶等。 2）润湿剂 表面活性剂，HLB值在711之间，如吐温类。 3）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。 9.7.3混悬剂的制备 1分散法 通常用此法。药物首先要粉碎至规定粒度，再加液研磨，1份药物可加0.40.6份液体，研成糊状可取得最好的分散效果。疏水性药物与水的接触角90，不能被水湿润，必须加一定量的润湿剂。 2凝聚法 1）物理凝聚法 用物理的方法降低药物的溶解度，使其聚集并从分散介质中析出，形成混悬剂。如醋酸可的松滴眼剂。 2）化学凝聚法 用化学反应方法将两种成分生成难溶性的药物微粒而制成混悬剂。如硫酸钡混悬液。 9.7.4混悬剂的质量评价 混悬剂除液体制剂的常规质量评价外（含量、卫生学等），还需考查其特殊的物理性质。 1粒度大小的测定 可用显微镜与库尔特计数器检查。 2沉降容积比(F) 的测定是指沉降物的容积与混悬剂的容积之比。F值越大，混悬剂越稳定。沉降容积比被中国药典2000年版收载于附录的制剂通则中。 3絮凝度() 的测定 值越大，絮凝效果越好。 3. 重新分散试验 通过转动或振摇，容器底部的沉降物分散得越快，说明分散性越好。 4. 流变学测定 9.8其他液体药剂及液体药剂的包装与贮存 9.8.1其他液体药剂（注意区分概念，了解使用方法和用途） 1合剂 在临床上，除滴剂外，所有的内服液体制剂都属于合剂。合剂可以是溶液型、混悬型、乳剂型的液体制剂。单剂量包装的合剂又称口服液。 2洗剂 指专供涂抹敷于皮肤的外用液体制剂。洗剂可分为溶液型、混悬型、乳剂型以及它们的混合型液体制剂。如复方硫磺洗剂。 3搽剂 系指专供揉搽皮肤表面的液体制剂。以乙醇和油作分散剂较多。 4滴耳剂、滴鼻剂、滴牙剂 5含漱剂 指用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。如复方硼酸钠溶液。 6灌肠剂 指经肛门灌入直肠使用的液体制剂。按用药目的不同分为三类： 1）泻下灌肠剂如生理盐水、5%软皂溶液等。 2）含药灌肠剂与栓剂的作用特点相同。可发挥局部的治疗作用，如消炎、收敛等。也可通过直肠吸收发挥全身作用，如兴奋、镇静、降压、退热等。 3）营养灌肠剂如5%葡萄糖溶液。 7灌洗剂 指清洗阴道、尿道、清洗胃的液体制剂。 8涂剂 指用纱布或棉花蘸取后涂搽皮肤或喉部粘膜的液体制剂。如复方碘涂剂。 9.8.2液体制剂的包装与贮存 1对包装材料的要求化学性质稳定；能减少和防止外界因素的影响；坚固耐用；体轻、美观、便于运输、贮存、携带、使用。 2对标签的要求习惯上内服液体药剂的标签为白底蓝字或黑字；外用液体药剂的标签为白底红字或黄字。 3贮存条件 密闭贮存于阴凉、干燥处。第九章液体制剂历年考题 A型题 1Span 80(HLB=43)60与Tween 80(HLB=150)40混合，混合物的HLB值与下述 数值最接近的是哪一个 A43 C86 B65 D100 E126 (答案C) 提示：HLB值的计算是为数不多的可以出计算题的考点之一。 2吐温60能增加尼泊金类防腐剂的溶解度，但不能增加其抑菌力，其原因是 A两者之间形成复合物 B前者形成胶团增溶 c前者不改变后者的活性 D前者使后者分解 E两者之间起化学作用 (答案B) 3理论上乳剂中分散相的最大体积分数近为 A35 B45 C75D65 E55 (答案c) 4复乳WIOW2型，当W1不等于W2时是指下述哪一项 A一组分一级乳 B二组分一级乳 c二组分二级乳 D三组分一级乳 E三组分二级乳 (答案E) 5关于表面活性剂的叙述中哪一条是正确的 A能使溶液表面张力降低的物质 B能使溶液表面张力增加的物质 C能使溶液表面张力不改变的物质 D能使溶液表面张力急剧下降的物质 E能使溶液表面张力急剧上升的物质 (答案D) 6聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的商品名称是 A吐温20 B吐温40 C吐温80 D司盘60 E司盘85 (答案C) 7下列物质中，对霉菌和酵母菌具有较好抑制力的是 A对羟基苯甲酸乙酯 B苯甲酸钠 C苯扎溴铵 D山梨酸 E桂皮油 (答案D) 8根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比 A混悬微粒的半径 B混悬微粒的粒度 c混悬微粒的半径平方 D混悬微粒的粉碎度 E混悬微粒的直径 (答案C) 提示：对 Stokes定律要掌握公式的形式和各字母代表意义 9下列哪种物质不能作混悬剂的助悬剂作用 A西黄蓍胶 B海藻酸钠 C硬酯酸钠 D羧甲基纤维素钠 E硅皂土 (答案C) lO处方：碘50g，碘化钾100g，蒸馏水适量，制成复方碘溶液1000ml。碘化钾的作用是 A助溶作用 B脱色作用 C抗氧作用 D增溶作用 E补钾作用 (答案A) 11最适于作疏水性药物润湿剂HLB值是 AHLB值在5-20之间 BHLB值在7-11之间 cHLB值在8-16之间 DHLB值在7-13之间 EHLB值在3-8之间 (答案B) 12有关表面活性剂的正确表述是 A表面活性剂的浓度要在临界胶团浓度(cMC)以下，才有增溶作用 B表面活性剂用作乳化剂时，其浓度必须达到临界胶团浓度 C非离子表面活性的HLB值越小，亲水性越大 D表面活性剂均有很大毒性 E阳离子表面活性剂具有很强杀菌作用，故常用作杀菌和防腐剂 (答案E) 13下列质量评价方法中，哪一种方法不能用于对混悬剂的评价 A再分散试验 B微粒大小的测定 C沉降容积比的测定 D絮凝度的测定 E浊度的测度 (答案E) 14不宜制成混悬剂的药物是 A毒药或剂量小的药物 B难溶性药物 c需产生长效作用的药物 D为提高在水溶液中稳定性的药物 E味道不适、难于吞服的口服药物 (答案A) 15有关HLB值的错误表述是 A表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值 BHLB值在8-18的表面活性剂，适合用作OW型乳化剂 C亲水性表面活性剂有较低的HI,B值，亲油性表面活性剂有较高的HLB值 D非离子表面活性剂的HLB值有加合性 E根据经验，一般将表面活性剂的HLB值限定在0-20之间 (答案C) 16关于高分子溶液的错误表述是 A高分子水溶液可带正电荷，也可带负电荷 B高分子溶液是粘稠性流动液体，粘稠性大小用粘度表示 c高分子溶液加入大量电解质可使高分子化合物凝结而沉淀 D高分子溶液形成凝胶与温度无关 E高分子溶液加人脱水剂，可因脱水而析出沉淀 (答案D) 17能用于液体药剂防腐剂的是 A甘露醇B聚乙二醇C山梨酸D阿拉伯胶 E甲基纤维素 (答案c) 18单糖浆的含糖浓度以gml表示应为多少 A70 B75 C80D85 E90 (答案D) 提示：还要知道单糖浆的含糖浓度以gg表示应为647液体制剂历年考题 B型题 1-5 (答案AEDCB) A司盘20 B十二烷基苯磺酸钠 C苯扎溴铵 D卵磷脂E吐温80 1脱水山梨醇月桂酸酯 2聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 3两性离子型表面活性剂 4阳离子型表面性剂 5阴离子型表面活性剂 6-10 (答案BECAD) AZeta电位降低 B分散相与连续相存在密度差 C微生物及光、热、空气等作用 D乳化剂失去乳化作用 E乳化剂类型改变 6分层 8酸败 10破裂 7转相 9絮凝 提示：乳剂的稳定性是本章一个常考考点，本试题基本函盖乳剂所有不稳定因素 X型题 1具有乳化作用的辅料 A豆磷脂 B西黄蓍胶 c乙基纤维素 D羧甲基淀粉钠 E脱水山梨醇脂肪酸酯 (答案ABE) 2具有防腐作用的附加剂有 A尼泊金 B乙醇 C甘露醇D聚乙二醇 E苯甲酸 (答案ABE) 3疏水胶体的性质是 A存在强烈的布朗运动B具有双分子层 c具有聚沉现象D可以形成凝胶 E具有Tyndall现象 (答案ACE) 4关于芳香水剂正确的表述是 A芳香水剂系指挥发性药物的饱和或近饱和水溶液 B浓芳香水剂系指用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液 C芳香水剂应澄明 D含挥发性成分的药材多用蒸馏法制备 E由于含挥发性成分，宜大量配制和久贮 (答案ABCD) 第10章 药物制剂的稳定性 重点内容 1药物制剂的稳定性的概念及研究目的 2药物制剂降解的影响因素及解决方法 次重点内容 药物制剂稳定性试验方法 考点摘要 1. 概述 1） 药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控。 2)药物制剂稳定性研究的意义：为了科学地进行剂型设计；提高制剂质量；保证用药 安全与有效。 3） 化学动力学应用于药物制剂稳定性的研究，药物降解机理的研究；药物降解速度的影响因素的研究；药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。 4）、化学动力学中反应级数的概念：可以用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。 K ： 为反应速度常数，单位为时间的倒数。 t1/2 ：为药物降解50%所需的时间（即半衰期）。 t0. 9 ：为药物降解10%所需的时间（即有效期）。 2. 制剂中药物的化学降解途径 1）水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。 1. 酯类药物： 含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇 和酸。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。由于酯类药物水解产生酸性物质，会使溶液的pH下降，所以某些酯类药物灭菌后pH下降，即提示我们可能有水解发生。 与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。（2）.酰胺类药物： 酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸（有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效），这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等. 2）氧化： 氧化也是药物降解主要途径。药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。 氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 1.酚类药物： 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具 有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。 2. 烯醇类药物分子中含有烯醇基的药物，极易氧化，维生素C（抗坏血酸）是这类药 物的代表。 （3） 其它类药物易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等。 3）其他反应 1. 异构化： 异构化一般分为光学异构化和几何异构化。 光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化，如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶注解在pH ： 红外光谱法。 6、固体分散物的速释与缓释原理 1 ）速释原理 （1）药物的高度分散状态加快了药物的释放。一般按溶出速率的快慢有如下顺序：分子状态无定形微晶。 （2）载体材料对药物的溶出有促进作用： 水溶性载体提高了药物的可湿润性： 载体保证了药物的高度分散性： 载体对药物有抑晶性。在固体分散物的制备过程中（如PVP与药物在共蒸发过程中），由于氢键作用、络合作用或黏度增大，会抑制药物的晶核形成和生长。 2）缓释原理 采用难溶性载体材料如EC、脂质类制成的固体分散物，具有缓释作用，原因是药物通过疏水性的网状骨架，延缓药物的扩散速率。 历年考题 A型题 1以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是 A甲醛 B硫酸钠C乙醇 D丙酮 E氯化钠(答案A) X型题 1环糊精包合物在药剂学中常用于 A提高药物溶解度 B液体药物粉末化 D制备靶向制剂 c提高药物稳定性 E避免药物的首过效应 (答案ABC) 第12章 缓（控）释制剂 重点内容 1缓(控)释制剂的概念和特点2缓(控)释制剂释药原理及方法3缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法 次重点内容缓(控)释制剂的处方和制备工艺(了解) 考点摘要 缓释制剂：系指在用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的白勺制剂。 控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂。 二、缓控释制剂的区别 缓释制剂：口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物。 控释制剂：口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物。 一、 概述 缓（控）释制剂的主要特点是：【掌】 优点： 减少给药次数，方便使用，提高病人的服药顺应性： 血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用： 减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 缺点： 缓（控）释制剂的设计基于健康人群的药物动力学数据，临床上难以灵活调节给药方案： 产品成本较高，价格较贵。 二、缓（控）释制剂的处方设计【掌】 1、影响口服缓（控）释制剂设计的因素 1）.理化因素 1. 剂量大小： 常规口服制剂的单剂量最大剂量一般是0.51.0g，这也同样适用于缓 （控）释制剂。对于治疗指数窄的药物还必须考虑服用剂量太大可能会产生安全问题。 2. pka、解离度和水溶性： 胃肠道pH和药物的pka影响药物的解离程度，故胃肠道 pH对药物释放及吸收有影响。 对于溶解度很小的药物（0.01mg/ml ），其在胃肠道中的吸收速度受溶出速度的限制。设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求文献报道下限为0.1mg/ml 。 3. 分配系数：分配系数小的药物透过膜较困难，通常生物利用度较差。 4. 稳定性：口服药物在胃肠道应稳定。 生物因素 1. 生物半衰期： 一般半衰期短于1小时的药物制成缓（控）释制剂较为困难。 2. 吸收： 药物在胃肠道中释放过慢，则药物未全部释放，制剂已离开吸收部位，故吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓（控）释制剂：局限于小肠的某一特定部位吸收，则制成缓（控）释制剂不利于药物的吸收。 3. 代谢： 在肠道内吸收前有代谢作用的药物，制成缓（控）释制剂，生物利用度会有所降低。 1. 药物的选择 药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（控）释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于血药峰浓度，一般不宜制成缓（控）释制剂。 适于制备缓（控）释制剂的药物有：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织 胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。 3）设计要求 （1） 生物利用度： 缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80%?/FONT120%。， 若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次，若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑24小时口服一次。 （2）峰浓度与谷浓度之比缓（控）释制剂稳态时的峰浓度与谷浓度之比应小于或等于 普通制剂。若设计成零级释放剂型如渗透泵，其峰谷浓度比应显著小于普通制剂。 1. 缓（控）释制剂的剂量计算：参考该药物普通制剂的剂量换算，计算结果供参考。 2. 缓（控）释制剂的辅料 ： 缓释制剂中能够起缓释作用的辅料多为高分子化合物， 包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂。 1. 阻滞剂： 指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料，主要用作溶蚀性骨架材料： 2. 肠溶性包衣材料： 亦为一类包衣阻滞剂，常用的有CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、 HPMCAS。 3. 骨架材料 ：溶蚀性骨架材料（脂肪、蜡类）、不溶性骨架材料（乙基纤维素等）和亲水胶体骨架材料（MC、CMC?/FONTNa、HPMC、PVP、Carbopol等）三大类。 三、 缓（控）释制剂的释药原理及方法【掌】 1、 溶出原理：根据Noyes-Whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度。 （1）制成溶解度小的盐或酯： （2）与高分子化合物生成难溶性盐：（3）控制粒子大小：（4）药物包藏于溶蚀性骨架中。 2、扩散原理 ： 药物的释放以扩散作用为主的有以下几种情况： （1）水不溶性材料的包衣制剂：释药速率符合Ficks第一扩散定律。 （2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料与水溶性聚合物混合组成膜材，经过反复调整可使这类制剂的药物释放接近零级过程。 （3）水不溶性骨架片 这类制剂中药物的释放过程符合著名的Higuchi方程： Higuchi方程基于以下的假设： 药物释放时保持伪稳态； 溶质保持过量； 1. 理想的漏槽状态； 药物颗粒比骨架小得多； 扩散系数保持恒定，药物与骨架没有相互作用。 Higuchi方程中除时间外，其他因素保持恒定，则药物的释放量与时间的平方根（t1/2）成正比。 利用扩散原理达到缓（控）释作用的有： 制成包衣小丸或片剂： 制成微囊： 制成不溶性骨架片： 制成亲水性凝胶骨架片： 增加黏度以减小扩散速度：（6）制成乳剂。 3、 溶蚀与扩散相结合原理 生物溶蚀型给药系统，药物可以从骨架中释放，骨架本身也处于溶解过程，所以是溶蚀与扩散相结合。 制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体内，药物通过水解或酶解从聚合物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易控制。 溶蚀和扩散相结合的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。 4、 渗透泵原理 利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。 渗透泵原理及结构： 片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂及其它辅料制成： 水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜： 然后用激光或其它适宜方法在包衣膜上开一个或一个以上细孔。 胃肠液中的离子不会进入半透膜，故渗透泵片的释药速率与pH无关，在胃中与肠中的释药速率相等。药物以零级速率释放。 半透膜的厚度、渗透性、片芯的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。难溶性药物采用促渗聚合物也可制成渗透泵片。 5、 离子交换作用原理【掌】 药树脂： 有机胺类药物的盐与是阳离子交换树脂的氢离子交换后（或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子树脂交换后）形成复合物。 药树脂具有缓释作用。药树脂可进一步制成混悬剂、胶囊剂或片剂供口服。 解离型的药物适用于制备药树脂。由于离子交换树脂交换容量小，所以剂量大的药物不适于制备药树脂。 四、缓（控）释制剂的处方和制备工艺 五、缓（控）释制剂的体内外评价方法 1）体外释放度试验 （1）.释放度试验方法可用溶出度测定第一法（转篮法）与第二法（桨法）的装置