房颤脑卒中预防的抗凝策略选择.doc

毕奇：房颤脑卒中预防的抗凝策略选择过去30年间，中国的经济增长与发展速度令人钦羡，但同时也催生并使慢病流行愈演愈烈，以心脑血管病首当其冲。在积极践行危险因素干预与着力心脑血管病预防后，部分欧美发达国家已然迎来心脑血管病发病率和死亡率的拐点，其成功经验值得在中国借鉴与推广。为促进中欧两地学者交流心脑血管领域的医学进展、学术理念与实践真知，为推动两地学会合作共同致力于提升心脑血管病防治成效，6年来，中欧心脑疾病论坛不懈努力，已成为该领域的重要品牌学术会议。毕奇教授：房颤脑卒中预防的抗凝策略选择房颤是心原性脑卒中的首要致病因素。华法林防治心原性脑卒中的临床益处获肯定，但须警惕出血危险。新型抗凝剂的研发必将为心原性脑卒中防治带来更多优选方案。脑卒中是神经系统的常见病和多发病，全球每6个人中就有1人在有生之年患脑卒中。2008年第三次全国死因调查显示，心脑血管病和恶性肿瘤是致国人死亡的两大最主要原因，脑血管病据死因首位。毕教授指出，心脏原因（尤其房颤）与脑卒中风险的关联已被公认，因此积极干预房颤脑卒中风险的重要价值毋庸置疑。胡大一教授等于2008年报告的流行病学调查数据提出，中国人群的年龄校正（30岁）房颤患病率为0.65%，中国的房颤患者总数接近800万；房颤患者脑卒中发生率明显高于无房颤患者（12.95%vs2.28%）；房颤是脑卒中的独立危险因素（OR=2.776）；房颤患者的华法林或司匹林等相应治疗比例低，分别为2.7%和39.7%。国内外的相关研究也一致证实：无论持续性还是阵发性房颤，都是初发或复发脑卒中的强有力预测指标；虽年龄增长，房颤发生率攀升，且居老年人群心律失常首位；有脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的房颤患者的脑卒中风险最高。毕教授强调，抗栓药物治疗仍是现阶段预防房颤患者脑卒中风险的基本与有效手段，常用药物包括华法林、阿司匹林和氯吡格雷。如何合理地选择华法林抗凝或阿匹林抗血小板治疗一直是临床医生的棘手问题。现有循证医学证据提示，服用华法林或阿司匹林均可显著降低房颤患者的脑卒中风险，相比华法林获益更大（62%vs.22%），但我国房颤患者的华法林应用率仅为1.7%，与美国（38.1%）相去甚远，该现象与中国医生和患者对于华法林出血风险的忧虑不无关系。毕教授表示，合理使用华法林、规避出血风险其实有技巧可循：2010年欧洲房颤诊治指南建议，拒绝口服华法林治疗的适应证患者，为预防脑卒中风险可服用阿司匹林75100mg/d联合氯吡格雷75mg/d（a，B）；2011年美国相关指南推荐，对不适用华法林抗凝的房颤患者，阿司匹林抵抗和氯吡格雷联合治疗可减少脑卒中等严重血管事件（b，B）。（表1、2）近年涌现的新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂达比加群酯（Dabigatran）和选择性直接a因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban），其初步临床结果令人满意，为更安全且有效地房颤脑卒中防治带来全新希望。Antonio Carolei教授：盘点新型抗凝药物的研发进展经典抗凝药物华法林的实践经验丰富，临床获益的治疗时间窗基本明确，但是操作过程较繁琐且可能面临较高的脑出血危险。新型抗凝药物优势明显，但现多作为华法林的替代治疗选择。谈到房颤患者脑卒中防治，就不能不涉及经典抗凝药物华法林，它降低脑卒中事件的获益无可比拟，但也因个体疗效差异、受食物/药物影响、剂量调整/监测频繁以及潜在明确出血风险等局限而受诟病。Carolei教授坦言，目前仅约半数适应证患者接受华法林治疗，因此人们很大程度上将房颤脑卒中预防效果的提升寄希望于获益-风险比更优越的新型抗凝剂。达比加群酯RELY研究意在比较直接凝血酶抑制剂达比加群酯与华法林疗效、安全性，其纳入至少有一个脑卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者18113例，平均71岁，平均CHADS2评分2.1分，分别给予固定剂量达比加群酯（110mg或150mg，bid）或调整剂量华法林（INR2.03.0）治疗。中位随访2年结果表明：达比加群酯110mg组的主要终点（脑卒中或全身血栓栓塞发生率）获益不逊于华法林（HR=0.91），但严重出血事件更少；达比加群酯150mg组显现明显优势（HR=0.66），且不增加严重出血事件风险。利伐沙班探讨直接a因子抑制剂利伐沙班的非劣性研究ROCKETAF研究入组中高危的非瓣膜性房颤患者18201例，平均73岁，平均CHADS2评分3.5分，随机分入利伐沙班组（20或15mg/d）或调整剂量华法林组（INR2.03.0），随访40个月。结果显示利伐沙班预防脑卒中或全身血栓栓塞的获益不劣于华法林（HR=0.79），不显著增加严重和临床相关出血事件（HR=1.04），且脑出血和致命性出血风险更少（HR分别为0.67和0.50）。阿哌沙班ARISTOTLE研究初步证实：对于至少有一个脑卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者，相比调整剂量华法林治疗，直接a因子抑制剂阿哌沙班（5mg/d）可使脑卒中/全身血栓栓塞、严重出血、死亡风险进一步降低21%、31%和11%，成为首个降低全因死亡率的新型抗凝药物。Carolei教授指出，上述三种新型抗凝药物预防脑卒中与全身血栓栓塞事件的疗效不逊于华法林，且严重出血风险均大幅降低，造成后者优势的原因或源于三者均不干扰a因子活性。2011年，ACC/AHA/HRS发布的房颤患者管理指南就新型抗凝剂应用给出明确建议：达比加群酯可作为华法林的替代治疗，用于预防下述患者的脑卒中或全身栓塞事件，包括阵发性或永久性房颤；存在脑卒