震惊含有DEHP塑化剂的聚氯乙烯竟被广泛用于医疗器械.doc

1.1聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械存在的问题2医用软PVC材料主要由医用级PVC树脂、酯类增塑剂和热稳定剂三类基材组成。PVC树脂是极性硬质材料，用于模量要求低的领域需要进行增塑。邻苯二甲酸酯类增塑剂对PVC增塑效果较好，其中邻苯二甲酸二（2-乙基己酯）（DEHP）性能最为优良。目前，90 %以上的医用PVC材料使用DEHP增塑剂。PVC分子链本身存在结构性缺陷，加热至110时会产生氯化氢，产生的氯化氢又会加速PVC分解。在加工温度160-200时，PVC会发生明显降解，引起产品变色和制品机械性能降低，影响使用寿命。为了防止PVC在加工过程中发生降解，需要加入热稳定剂。常用的热稳定剂有铅盐类、金属皂类、稀土类和有机锡类等。增塑的PVC具有强度和模量较高、柔软、回弹性好、透明及价格便宜等优点。目前，PVC是制作一次性医用输注储器械的最主要材料，被广泛地用于制作血液及血液成分存储容器、血液透析管路、输液器、导液管、呼吸面具、肠道营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、膜式氧合器以及各种医用导管等一次性医疗器械。1.1.1聚氯乙烯材料存在的问题自上世纪六、七十年代以来，欧、美、日等发达国家开始使用DEHP增塑的PVC制作的血液、药液输注储器械，我国在上世纪八、九十年代也开始大规模推广应用PVC类一次性医疗器械。自PVC类医疗器械进入市场，国内外对其安全性的争论一直不断，近年来随着临床应用的深入和相关科学技术的发展，人们对PVC材料本身存在的安全隐患，使用性能存在的不足有了系统地认识，具体为如下几个方面。（1）氯乙烯单体的危害3PVC树脂中残留有少量的氯乙烯单体，在加工中树脂分解也会产生极少量的氯乙烯单体。20世纪60年代以前，人们认为氯乙烯具有麻醉作用，是一种无毒或低毒物质。近20年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体后会引起氯痤疮、神经衰弱、肝脾肿大、肢端溶骨症、雷诺氏症等症状（统一命名为氯乙烯综合症或氯乙烯病）。1987年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。（2）脂类增塑剂的危害4PVC树脂模量较高，用于制作柔软性器械需要增塑。邻苯二甲酸酯类材料是PVC树脂较好增塑剂，其中DEHP增塑剂最为优良，DEHP增塑的PVC被广泛应用在各个领域。然而，近来越来越多研究表明DEHP增塑剂对人体健康有诸多危害。研究表明：DEHP增塑剂会人和动物多种器官有毒副作用，这些器官包括肝脏、生殖表1.1 DEHP增塑剂对器官的毒性4器官物种作用剂量周期文献睾丸老鼠老鼠老鼠管状萎缩和退化雄性后代输精管损伤睾丸和附睾萎缩、发育不全0.9、1.9 g/kg/d（1）3.0-3.5 mg/kg/d（2）750 mg/kg/d(1)90天（7）（8）567卵巢老鼠推迟或不排卵、雌性激素不分泌、形成多囊性卵巢2 g/kg/d(1)2-12天8肺婴儿呼吸困难、呼吸窘迫综合症0.001-4.2 mg/h（3）12-30天9心脏老鼠心跳速率下降、血液降低（4）每分钟10肾脏老鼠老鼠肌氨酸酐代谢下降肾萎缩症等2 mg/kg，3次/周(1)12000 ppm(1)1年4、8、24周1112肝脏恒河猴老鼠肝功能下降等肝细胞腺瘤（5）146.6 mg/kg/d(1)1年1314胚胎老鼠死胎、露脑畸形1000 mg/kg/d（6）2天15（1）食物；（2）饮水；（3）通过人工换气；（4）最低用量20 mg（心跳）、75 mg（血压）；（5）用PVC袋子输液致使动物接触DEHP，估计87.5-290.0 mg；（6）怀孕后第八天、第九天；（7）从怀孕第1天到出生后第21天；（8）从怀孕第14天到出生后第3天。系统（睾丸、卵巢等）、肾脏、肺和心脏（表1.1），对未成年人或动物的生殖系统危害更严重。从表1.1中可以看出，DEHP增塑剂对人体多个器官均有毒性，更为严重的是，DEHP会水解成邻苯二甲酸（二乙基己）酯（单酯）（MEHP），MEHP被认为具有更高的毒性。（3）热稳定剂的危害为防止PVC树脂在加工过程发生降解，通常加入含铅、锌和钡等元素的化合物作热稳定剂，在使用过程中，这些热稳定剂中的金属离子可能迁移出来，并进入人体，威胁人体健康。表1.2给出了常用的PVC热稳定剂的半致死量LD50值。表1.2部分聚氯乙烯用热稳定剂的毒性物质名称LD50（mg/kg）试验方法硫酸锌镉锡醋酸铅硫酸铅二丁基锡化合物435-50070-1502050g/人50g/人800-900兔（经口）兔（经口）兔（皮下）人（口服）人（口服）狗（经口）（4）加工中存在不足PVC加工时会分解产生微量氯化氢气体，腐蚀加工设备，威胁操作人员的健康。（5）废弃物污染环境PVC废弃处理严重污染环境，地下掩埋不仅不降解，还会严重污染地下水和土壤，焚烧处理则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体。二噁英气体是致癌物质，氯化氢会形成酸雨，这些有毒气体还会通过食物链如鱼类、动物肉和动物奶等载体进入人体。1.1.2聚氯乙烯医疗器械存在的问题（1）危害人体健康由于PVC材料中残留的氯乙烯单体、添加的DEHP增塑剂和热稳定剂不是化学键合到PVC分子上，这些小分子会通过扩散、萃取等方式进入血液或药液，进而进入人体，危害人体健康。最常用的DEHP增塑剂对多个器官均有毒性，人体毒性最大，因此DEHP增塑剂的研究最系统最深入。一般，血液在血袋中存放时间越长，DEHP进入血液的量越多，对人体的危害越大。Jaeger等用人血和狗血贮存于血袋内，测得血液中DEHP增塑剂每天以0.250.03 mg/100 mL速率增加。在4 时，血液在PVC血袋中贮存两天后，增塑剂浓度达到0.5 mg/100 mL。3周后，浓度达到10.97 mg/100 mL。Inoue K等16采用固相萃取-液相色谱-质谱（SPE-LC-MS）联用技术准确且系统地研究了PVC血袋中DEHP进入血液制品中的情况（表1.3）。表1.3聚氯乙烯血袋内血液制品中DEHP和MEHP含量类别 DEHP（?g/mL）MEHP（?g/mL）保存3天保存20天保存3天保存20天浓缩红细胞辐射浓缩红细胞全血血小板新鲜冰冻血浆6.87.415.01.811.636.536.183.215.018.50.30.30.50.11.14.33.39.74.62.5从表1.3可以看出，当PVC血袋保存全血至20天时，全血中DEHP的含量达到83.2?g/mL。对体重为60 kg的患者，输血500 mL则摄入DEHP为41.6 mg，即摄入DEHP为693?g/kg，是日本厚生省规定的DEHP耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为40-140?g/kg）17的5倍以上，超过美国食品药品监督管理局限定的DEHP耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为600?g/kg18）。用PVC类医疗器械治疗病人，会将DEHP增塑剂带入人体。表1.4给出了不同治疗方法引入人体DEHP增塑剂的质量。表1.4治疗引入人体DEHP增塑剂的质量项目接受量（mg）/人周期mg/kg（体重）文献血液透析成人输血婴儿体外膜肺心肺分流婴儿人工通气婴儿换血0.5-36014-6002.3-1680.001-4.2透析疗程疗程疗程治疗日小时疗程0.01-7.20.2-8.042.0-140.00.03-2.40.8-4.219131920921PVC医疗器械的DEHP增塑剂问题引起了国内研究人员的高度重视。 2007年3月，东北师范大学遗传与细胞研究所所长黄百渠教授在人大会议上指出：“医疗上使用的PVC血袋含有的DEHP增塑剂极易溶入血液，会对外周神经系统有损伤作用，可引起多发性神经炎和感觉迟钝、麻木等症状，对中枢神经系统也有抑制和麻醉作用，国家加强管理，减少塑料增塑剂的使用”。在“2010年上海世博会与卫生健康主题”讨论会上，同济大学医学院厉曙光教授指出：“塑料制品中添加的增塑剂含有抗雄性激素，具有生殖毒性。小鼠喂食增塑剂60天后，睾丸减小一半，狗的寿命缩短。增塑剂的急性毒性较低，但其慢性毒性大，可导致肝肾功能下降和血红细胞减少，具有致癌性和致突变性。”中国药品生物制品检定所医疗器械质量监督检验中心主任奚廷斐教授实验证实：“DEHP是一种致癌物质，其代谢物和降解产品对人体健康有负面效应。”22（2）吸附或与药物反应PVC树脂为极性材料，它对一些醇溶性、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物等有较强的吸附性，这致使处方用药不准，降低疗效，增加治疗费用，延误治疗或病人康复的时间。第三军医大学新桥医院药学部张恩娟23教授等研究发现，用DEHP增塑的PVC材料制作的输液袋及一次性输液器对抗癌药物（卡莫司丁和紫杉醇）、镇静和镇痛表1.5聚氯乙烯输液器械对药物的吸附作用药物种类吸附量替硝唑7 %氯丙嗪和异丙嗪12 %莪术油15 %盐酸乙胺呋酮18 %胰岛素20 %安定23 %双嘧达莫、地塞米松、磷酸钠、潘生丁18-25 %硝酸异山梨醇酯50 %硝酸甘油62 %枸橼酸芬太尼、环孢素A、大环哌喃（FK506）、卡莫司丁、地西泮、尿激酶、川芎嗪等25-70 %药（乙胺碘呋酮等）替硝唑和莪术油、维生素A和免疫调节剂（环孢素A和大环安定类、氯丙嗪和异丙嗪等）、作用于循环系统药物（硝酸甘油、川芎嗪和哌喃（FK506）、生化制剂（尿激酶和胰岛素）等均有一定的吸附作用（表1.5）。PVC输注器械对药物的吸附作用，直接导致药物疗效下降。部分临床药物在PVC输液袋中保存一段时间后，药物疗效均有不同程度的下降，最低为15%，最高可达60%（表1.6）。23表1.6聚氯乙烯输液器械对药物疗效的影响药物种类器械类别时间疗效变化FK-506尿激酶Vit A芬太尼卡莫司丁川芎嗪（0.2 mg/mL）CyA乙胺碘呋酮（600 ug/mL）紫杉醇软袋软袋软袋软袋软袋软袋管软袋软袋6 h2-30 min15 min5.5 h8 h24 h12 h降低15 %降低15-20 %降低23 %降低25 %降低25 %降低26 %降低40-50 %降低60 %白色絮状物（3）灭菌方法有局限性医疗器械最常用的灭菌方法有：环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌三种。辐照灭菌具有穿透力强，操作简便，速度快，可常温灭菌等优点，发达国家一直倡导采用该方法。然而，辐照会导致PVC材料分解，PVC医疗器械不能采用辐照灭菌。PVC医疗器械灭菌通常采用环氧乙烷灭菌和湿热灭菌。这两类灭菌方法均存在不足。环氧乙烷灭菌污染环境，制品灭菌不易彻底；湿热灭菌能耗高，工艺控制难度大。1.2各国对聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械的对策2PVC及PVC医疗器械存在的问题引起各国政府的广泛关注，不少国家政府或相应机构已采取了相应的措施。美国、欧盟、日本、韩国和我国台湾地区都在采取行动，将限用PVC作为戴奥辛（含氯持久性污染物）减量的策略之一。采取强制回收，清楚标示，加重收取30 %的回收清除处理费，促使改用其它材料，以保障民众健康。目前，正在拟定具体的阶段性淘汰PVC材料及PVC医疗器械的计划。美国卫生部门要求：采用DEHP增塑的PVC制作的输液器产品须明确标识，以便使用者选择。环境保护和民间组织呼吁禁止使用PVC输液器。德国、奥地利政府建议患者，尽量少用或不用DEHP增塑的PVC制做的一次性输注器械，或使用替代品。日本后生劳动科学安全综合研究所指出，临床上使用的PVC医疗器械应当引起注意，建议对下列四种情况应选用不含DEHP增塑剂的代替品：（1）采用人工肺、心脏移植及旁管、血液透析的病人等；（2）输注脂溶性药物的患者；（3）孕妇、哺乳期妇女和敏感性高的外伤患者；（4）婴儿、幼儿等敏感性人群。2004年生效的持久性有机污染物斯德哥尔摩公约建议：“PVC塑料制成的输液管、包装袋、血袋、呼吸面具和食品袋等制品危害人类生殖发育。目前，这些产品仍被广泛使用，要慎用这类PVC制成的产品。”2005年，国家质检总局发布