肺癌的生物靶向治疗进展.ppt

肺癌的生物靶向治疗进展 上海市肺科医院肿瘤科 CurrentAnti CancerApproaches Whydoweneednewanticanceragents 1 yearsurvivalrate DatafromtheEUROCAREIIstudy 80706050403020100 Relative5 yearsurvivalrate BreastColonKidneyLiverLung OvaryPancreas 1978 19801984 19861987 1989 Whatmakesanidealtherapeutictarget PresentinthemajorityofpatientswithspecifictumortypeCausativelinkwithtumourigenesisEssentialfunctionintumorcells Assessingnoveltargetedagents Typicalcytotoxic MTD OBD Toxicity Antitumoureffect Effect Target Dose OBD MTD AdaptedfromRowinsky2000 Target Toxicity Antitumoureffect OBD MTD Effect OBD MTD Noveltargetedagents OBD optimalbiologicaldoseMTD maximumtolerateddose Dose EGFRIressa Tarceva C225血管生成AvastinCOX 2Celecoxib EGFRexpressioninhumantumours Highexpressionisgenerallyassociatedwithinvasionmetastasislate stagediseasechemotherapyresistancehormonaltherapyresistancepooroutcomeEGFRhighlyexpressedinNSCLC Extensiveclinicalexperiencewithgefitinib MonotherapyIDEAL1IDEAL25PhaseItrialsCombinationtherapyINTACT1INTACT2ExpandedAccessProgrammePost marketinguseinJapanOthersalesOtherNSCLCstudiesTrialsinothertumourtypes n 209216270720684 39 200 39 100 9100 6002600 TOTAL 92 750 Dataasof3Sept2003 IDEAL IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancer INTACT IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTreatment Randomisation Gefitinib250mgoncedaily Gefitinib500mgoncedaily PatientsAdvancedNSCLChavingreceived1or2 IDEAL1 or 2 IDEAL2 previouschemotherapyregimens Continuegefitinibuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity Primaryendpoints Responserate bothtrials Safetyprofile IDEAL1 Symptomrelief IDEAL2 IDEAL1 platinum 1or2priorregimens n 209 IDEAL2 platinumanddocetaxel 2priorregimens n 216 GefitinibPhaseIIstudies IDEAL1 2 Tumourresponse IDEAL1 2 250mg day Objectiveresponserate CR PRDiseasecontrolrate CR PR SD Patients Objectiveresponserate Diseasecontrolrate Objectiveresponserate Diseasecontrolrate IDEAL1 IDEAL2 Fukuokaetal2003a Krisetal2003 USEAPexperiencein21064NSCLC III IVNSCLC化疗失败或不能耐受F M9979 11040年龄67岁白人87 8 MST5 3m1年生存29 9 女性 东方人 III期生存期长治疗相关SAE2 3 SAE停药1 1 治疗相关性死亡0 3 IRESSA250mg d OchsJ etal PASCO2004 A7060 Characterisationoftumourresponse 10 irrespectiveofpriortreatmentsandpoorperformancestatus PS 250mg day 65 ofresponsesachievedwithinfirst4weeks 250mg day Meantumourreductioninpatientswithapartialresponsewas 80 IDEAL1 median13 range2 20 months 250mg day IDEAL2 median7 range2 19 months 250mg day Responserate Rapid Durable Sizeable Fukuokaetal2003b PhaseIIIstudies INTACT1 2 Randomise Continuegefitiniborplacebountildiseaseprogression aGemcitabine cisplatin INTACT1n 1093 orpaclitaxel carboplatin INTACT2n 1037 EligibilitycriteriaHistologically cytologicallyconfirmedNSCLCLocallyadvancedstageIIIdiseasenotcurablewithsurgeryorradiotherapy orstageIVdiseaseAge 18yearsWorldHealthOrganizationPS0 2 Johnsonetal2002 Giacconeetal2002 Gefitinib联合健择或诺维本一线治疗 70岁或PS2NSCLC 意大利多中心II期研究对象 70岁PS0 2 可测量病灶方案 Gefitinib250mg d 至PDA组 NVB30mg m2d1 8q21dB组 GEM1200mg m2d1 8q21d 6周期 Scagliotti etal PASCO2004 A7081 IRESSA联合NVB或健择治疗70岁以及老年NSCLC II期 IRESSA NVBIRESSA 健择N2435中位年龄7274PS0 19691鳞癌1731G3 4中72 11 4 死亡3例0CR PR SD1 3 70 3 13PD69MST275天275天 PASCOA7081 2004 IRESSA对BAC的疗效 SWOGS0126 对象138例BAC 102初治 36二线 年龄68 女性51 PS0 186 Gefitinib500mg初治RR21 CR6 MST12月复治RR10 CR0 MST10月1年生存50 女性生存16 男性7月 p 003皮疹者生存12月 无皮疹5个月 p 0 01 PASCO2004 A7014 AssociationbetweenactivationofErbBpathwaygenesandsurvivalfollowinggefitinibinNSCLC 68例初治 31例复治BAC IHC PASCO2004 A7015 1 低pMAPK患者生存期长 p 0 02 低ErbB2和低pMAPK联合也预测病人对Gefitinib的反应 2 ErbB1 pAKT Ki 67水平不能预测Gefitinib疗效 AssociationofpapillarysubtypeoflungadenocarinomawithresponsetoGefitinib 对象 术后复发肺腺癌36例方法 EGFR p EGFR 和c erbB 2IHC表达 WHO组织学分类结果 BAC7例 Acinar5例 乳状状17例实体腺癌伴有粘液7例乳头状腺癌MST 非乳头状 p 0 03 EGFR p EGFR c erbB 2无相关性 Johnson etalPASCO2004 A7080 EAPexperienceinPoorPSptswithNSCLC 晚期NSCLC化疗失败82 放疗史79 PS284例PS313例PS 320例M F72 45年龄66 9岁III IV18 92腺癌54 60例可评价疗效PR3 4 SD38 3 治疗时间 1月 0 29月 MST2月 1年生存15 7 CALGB9730PS2NSCLC初治患者泰素单药 MST2 4月 1年生存10 PASCO2004 A7082 结论 IRESSA 二线或三线治疗晚期不可手术NSCLC疗效确切只有少部分病人有效 东方人 女性 腺癌一线治疗肺泡细胞II期研究结果令人鼓舞 有待III期结果的证实预测IRESSA疗效的生物标记目前尚未完全肯定 Erlotinib单药二线治疗NSCLC NCICCTG 试验 731IIIB IV期 PS0 3 1 3个方案中位年龄61y 64 male 67 PS0 1 2priorregimens50 含铂93 泰素37 根据中心 分期 PS 对化疗最佳反应 化疗方案数 含铂与否进行分层主要终点 OS 次要 PFS RR QOL 毒性Shepherd etalPASCO2004 A7022 TARCEVA二线结果 TalentandTribute StudydesignPatientswithHER1 EGFR positiveor negative stageIIIB IVNSCLC RandomizationDailyoralerlotinib Placebo 6cyclesof6cyclesofchemotherapychemotherapyDailyoralerlotinibalonePlaceboUntilPDUntilPDErlotinib 150mg d p o Tribute CBP Tax n 1079 Talent Gem DDP n 1137 80 powertodetecta25 survivalbenefit alpha 0 05 similarpowertodetecta33 1yearsurvivalbenefit Talent疗效与毒副反应 Tarveva联合GP方案不改善生存与其它治疗结果 TRIBUTE的疗效与毒副反应 TRIBUTE的亚组分析 单因素分析 分期 体重下降 年龄 性别 种族 PS EGFR状态 组织学类型不能预测病人对Tarceva的反应不吸烟者A组MST 44例 为23月 相同对照组为10月 HR0 49 95 CI0 28 0 85 Miller etal PASCO2004 A7071 对象40例复发NSCLC 年龄59岁 21女 19男腺癌30例 2个方案24例 3方案3例方法 II期剂量 Tarceva150mg dBevacizumab15mg kgIV21天为一周期 Tarceva联合Avastin二线治疗NSCLCI II期研究 Sandler etal PASCO2004 Tarceva联合Bevacizumab治疗复发的NSCLC疗效与毒性 I期未达到剂量限制性毒性副作用轻中度 皮疹 腹泻和蛋白尿两药间无相互作用PR7例 17 5 MR2例 5 SD14例 35 MST9 3月 TTP4 6月 结论 Tarceva 二线或三线治疗不可手术NSCLC有效 与IRESSA相似联合标准化疗一线治疗NSCLC不改善疗效 吸烟影响联合健择治疗高龄NSCLC可能有效 II期结果 Anti EGFRmonoclonalantibodies C225联合NP治疗晚期NSCLC 随机II期 对象 初治 中位年龄58y 34 75 中位KPS90 IV期92 腺癌42 42 鳞癌 101 112肿瘤表达EGFR DDP NVB C225DDP NVB例数43 10f 33m 43 12f 31m RR31 7 20 SD PD18 317 13TTP4 74 2 泰索帝联合IMC C225 Cetuximab 二线治疗NSCLC 研究设计 继续应用泰索帝 C225 化疗耐药或抗拒NSCLCEGFR 1 IHC DAY1 DAY8 DAY15 泰索帝75mg m2q3wks Cetuximab400mg m2IV Cetuximab250mg m2IV Cetuximab250mg m2IV 退出研究 疾病进展 缓解或疾病稳定 E S Kim etal Proc ASCO2003 abs2581 疗效 缓解与生存 CR 1 1 9 PR 11 20 4 SD 18 33 3 疾病控制率 CR PR SD 30 55 6 PFS 2 6月中位生存 7 5月 N 54 22 3 E S Kim etal Proc ASCO2003 abs2581 C225versusIressa PropertyC225Iressa靶点EGFREGFR或variableMOA 活性干扰细胞周期 诱导同左凋亡 抗血管生成 下调MMP ADCCN A半衰期6天6 12小时给药法每周每日AES痤疮样皮疹 过敏 2 痤疮样皮疹 腹泻用法静注口服活性无 20 筛选参数IHC无 CetuximabastherapyforrecurrentNSCLC PhaseIItrial III IV期NSCLC一线化疗失败PS0 1分EGFR阳性或阴性 Cetuximab400mg m2首剂 250mg m2 周 29例EGFR阳性PR2例SD5例G3 4皮疹 疲乏N V LynchTJ etal PASCO2004 A7084 所有病人均可从EGFR分子靶向药物治疗中获益 女性 不吸烟 腺癌 血源性肺转移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3 3 3 Woman24 16 19 Adeno14 12 13 Non adeno6 2 4 Total12 9 10 Schedule dependentinteractionbewteenEGFRIandG2 Mblockingagents G2 MB与EGFRI同时应用或先用G2 MB 细胞周期停止于G2 M期 先用EGFRI 后用G2 MB细胞周期停止于G1期 G2 MB作用减弱 生存增加 凋亡减少 PiperdiB etal ASCO2004 A7028 EGFR受体突变与Iressa疗效 Science NENGJMED2004EGFRmutant 15 58unselectedtumorfromJapanand1 61fromUSA Adenocarcinoma 15 70 other1 49Female9 45 Male7 74Japanwomen8 14 COX 2 AngiogenesisApoptosisdisturbanceProliferationImmuno escape Cox 2 花生四稀酸 Caspase 3 凋亡 ceramide 凋亡 PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 PGF2 PGE2 PGD2 angiogenesis apoptosis immunesurveillance Cox 2 生长因子 肿瘤 炎症 Celecoxib TaxolinthetreatmentofpreteatedNSCLC PhaseII 年龄60岁M F43 10PS0 1 2 31 20 2腺 非腺 30 23一线含铂方案 2 3 CR 23 3 PR41 9 SDTTP4 MST7G3 4中性粒减少4 2G3神经 疲乏 贫血 3 1 1 泰素80mg m2 w 6wCelecoxib400mgbid StaniSC etal PASCO2004 A7337 泰素帝联合COX 2抑制剂二线治疗晚期NSCLC 铂治疗进展或泰素帝75mg m2 3w 6cylces复发NSCLC celebrex400mg bid至PD 中位年龄 60 4以前化疗周期数1 5Primaryendpoint RR overallsurvivalTTP toxicities NugentFW etal PASCO2003 A2697 Results RR 13 3 CR1例 PR3例 53 3 SDTTP20 6周 MST11 3月G3 4毒性 中性球减少29 4 6例发热性中性球减少 1例死于败血症 Celebrex不增加毒性 两者联合安全有效 与泰素帝单药相比 延长TTP和生存期 Tumourangiogenesis Tumour 4 Appearanceofnewtumourvasculature 1 Secretionofangiogenicfactors 3 Endothelialcellproliferationandmigration 2 Proteolyticdestructionofextracellularmatrix Sproutingcapillary Avastinpluschemoin