如何制定mCRC整体治疗策略PPT课件.pptx

如何制定mCRC整体治疗策略 石敏南方医院肿瘤内科 P AVS 2017 03 089ValidUntil2019 03 本资料仅代表个人观点 旨在促进学术信息的沟通和交流 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 仅供医疗卫生专业人士参考 整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS 1 Cunningham etal Lancet1998 2 VanCutsem etal BJC2004 3 Rothenberg etal JCO20034 Hurwitz etal NEJM2004 5 Cunningham etal NEJM2004 6 VanCutsem etal NEJM20097 VanCutsem etal JCO2007 8 VanCutsem etal JCO2012 9 Grothey VanCutsem etal Lancet2012 整体治疗策略 充分运用 合理布局有效药物 化疗药物 5FU 卡培他滨 伊立替康 奥沙利铂 TAS 102 靶向药物 贝伐珠单抗 阿帕西普 雷莫卢单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 瑞格非尼 免疫治疗药物 Nivolumab Pembrolizumab mCRC患者的一线治疗选择 2016ESMO 基于靶向药物的一线治疗方案 生物 靶向 制剂适用于绝大多数患者 除非有禁忌证 A VEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用 双药化疗 FOLFOX CAPOX FOLF R 在以减瘤 肿瘤退缩 作为治疗目标的特定适合患者 可用三药方案FOLFOX R 该方案也适用于BRAF突变的身体适合的患者 B 氟脲嘧啶单药 用于不能耐受积极治疗的患者 B EGFR单抗应该与如下方案联合 FOLFOX FOLF R A 以卡培他滨为基础或静脉推注5 FU为基础的化疗方案不应与EGFR单抗联合使用 E E VanCutsem etal AnnalsofOncology0 1 38 2016 ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素 一线治疗 毒性灵活性生活质量社会经济因素 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 年龄体力状态器官功能合并症病人的态度 期望 偏好 临床表现 肿瘤负荷 肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态 E VanCutsem etal AnnalsofOncology0 1 38 2016 患者特征 不同患者给予不同治疗强度 三药治疗 靶向诱导 维持 双药治疗 靶向持续治疗诱导 维持 单药治疗 靶向 治疗强度 患者特征 肿瘤特征 不同RAS基因状态不同治疗选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS RAS检测 不同分子分型指导不同靶向药物选择 RASWT45 50 RASMT50 55 BRAFMT 7 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 高强度治疗 Sorich etal AnnOncol2014 右半结肠 左半结肠 肿瘤特征 不同肿瘤部位生物学特征不同 回顾性分析包含6个荟萃分析 12个回顾性 62个观察研究和7个追加支持文献 LeeGH etal EurJSurgOncol2015 41 300 308 右半40 左半60 LenzHJ etal 2016ASCOAbstract3515 HeinemannV etal ASCO 2014 abstr3600 HoutsA etal Poster ASCOGI 2016 abstr550 既往数据显示 mCRC患者接受贝伐珠单抗 左右半结肠OS差异不明显 OS 月 K RASWT或ITT患者 ITT人群 ITT人群 RAS野生 KRAS野生 n 113 n 75 n 109 n 79 n 162 n 79 n 39 n 127 DISEASESOFTHECOLON RECTUMVOLUME53 1 2010 Wangetal ChineseJournalofCancer 2015 34 24J C vonEinem JCancerResClinOncol 2014 140 1607 1614HeinemannV etal ASCO 2014 abstr3600 HoutsA etal ASCOGI 2016 abstr550 既往数据显示 mCRC患者接受西妥昔单抗 左右半结肠OS差异显著 OS 月 K RASWT或EGFR表达患者 KRAS状态未经选择 KRAS野生 KRAS野生 RAS野生 KRAS野生 n 127 n 78 n 77 n 33 n 100 n 46 n 30 n 137 n 92 n 43 K RASWT右半结肠癌 贝伐珠单抗有优势 1 HeinemannV etal Presentedat ASCO 2014 abstr3600 2 VenookAP etal 2016ASCOAbstract35043 HoutsA etal Poster ASCOGI 2016 abstr550 K RASWT左半结肠癌 两种靶向药物较单纯化疗均有获益 西妥昔单抗有优势 无p值 P 0 01 K RASWT左半单纯化疗中位OS20个月左右3 1 HeinemannV etal Presentedat ASCO 2014 abstr3600 2 VenookAP etal 2016ASCOAbstract35043 Wangetal ChineseJournalofCancer 2015 34 24 药物的选择需考虑患者的肿瘤特征 患者特征 治疗特征 FIRE31 CALGB804052 原发右半转移性结肠癌对抗EGFR一线治疗缺乏疗效mCRC一线使用抗EGFR治疗仅限于RAS野生型及原发左半 脾曲至直肠 2017V1NCCNColonCancerGuildline 2016ESMO 对维持治疗的推荐 FOLFOX或CAPOX 贝伐珠单抗为基础的诱导治疗 在CAPOX6个疗程或FOLFOX8个疗程后应考虑进行维持治疗 最佳的维持方案是氟化嘧啶 FP 贝伐珠单抗的联合方案 不推荐贝伐珠单抗单药维持方案 B FOLF R 可以持续进行诱导治疗 至少应该持续治疗至肿瘤不再退缩或不能耐受治疗 B 初始接受FOLFOX R 贝伐珠单抗治疗的患者 可以考虑FP 贝伐珠单抗进行维持治疗 正如在FOLFOX R 关键性试验中的处理一样 初始接受氟化嘧啶单药 贝伐珠单抗 治疗的患者 诱导化疗应该维持下去 V A 个体化决策以及与患者的病情讨论是必要的 V A 维持治疗过程中一旦出现影像学或伴有症状的疾病进展征象 必须给予原初始诱导治疗方案的再引入或更换为二线治疗 如果更换为二线治疗 那么作为整体治疗策略的一部分 只要没有显著的毒性残留 均可以考虑初始诱导治疗方案的再引入 B E VanCutsem etal AnnalsofOncology0 1 38 2016 结直肠癌维持治疗研究汇总 贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS 贝伐 卡培他滨 贝伐 氟尿嘧啶类 贝伐 卡培他滨 贝伐 厄洛替尼 贝伐单药 OS亚组分析 贝伐珠单抗维持治疗的优势人群 CAIRO3 RAS BRAF状态 CR PR 同时性转移 原发灶切除患者的获益可能最大从维持治疗的角度印证了贝伐珠单抗不受RAS或BRAF状态的影响 可以给mCRC患者带来一致的生存获益 KoopmanM etal 2014ASCOGI LBA388GoeyKKH etal 2016ASCOAbstract3525 贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性 贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 爱必妥慈善援助项目更改安维汀方案治疗性价比更高 流程更简单 安维汀 PAP方案 所有人群 爱必妥一线PFS为11个月 安维汀维持治疗PFS月12 13个月 CAIRO3 AIO0207 TML跨线PFS为5 7个月 安维汀月治疗费用3万 爱必妥7万 首剂高剂量 自付4个月 12万至第2次疾病进展 PD1 PD2 月 4 爱必妥新PAP方案 RASWT 自付4个月 29万至第1次疾病进展 月 月 1 3循环 9 2 2 1 3 1 3 5 7 1 3循环 mCRC患者的二线治疗选择 2016ESMO 联合靶向药物的二线治疗 既往未曾使用过贝伐珠单抗的患者 应该在二线治疗中使用抗血管生成抑制剂 贝伐珠单抗或阿柏西普 A 阿柏西普应该限制在与FOLF R 联合应用于既往含奥沙利铂方案失败后的二线治疗 A 一线接受贝伐珠单抗的患者 应该考虑以下治疗 作为 跨线治疗策略 继续使用贝伐珠单抗 A 一线接受奥沙利铂治疗患者 推荐FOLF R 联合阿柏西普或雷莫卢单抗 ramucirumab A RAS野生型患者推荐EGFR单抗联合FOLF R 伊立替康与二线治疗相比 EGFR单抗在后线治疗中有相似的获益 A 含贝伐珠单抗一线治疗中快速进展患者 应该考虑阿柏西普或雷莫卢单抗 仅与FOLF R 联合 B 如果是RAS野生型且未曾接受过EGFR单抗治疗者 可以考虑EGFR单抗治疗 优选考虑与化疗联合 B E VanCutsem etal AnnalsofOncology0 1 38 2016 抗血管生成治疗跨线 二线应用显示出一致的OS获益 1 VanCutsem etal JCO2012 2 Bennouna etal LancetOncol20133 2015ASCOGIAbstract512 EGFR单抗二线治疗KRAS野生型mCRC研究总结 1 Sobrero etal JCO20082 Peeters etal ASCOGI2010 SPIRITT研究 二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线 主要终点 PFS次要终点 缓解率 缓解持续时间 至进展时间 至缓解时间 疾病控制率 总生存 HR 1 01 0 68 1 50 HR 1 06 0 75 1 49 02468101214161820222426283032 048121620242832364044485256 J RandolphHecht etal ClinicalColorectalCancer Vol 14 No 2 72 80 2015 Prodige18 二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线 主要终点 4个月PFS次要终点 ORR 中位PFS OS 安全性 生活质量 EORTCQLQ C30标准 1 1 组织学或细胞学确认为结肠腺癌 CT FOLFIRIormFOLFOX6 crossover HiretS etal 2016ASCOAbstract3514 mCRC患者的三线治疗选择 2016ESMO 三线治疗 RAS和BRAF均野生型的患者 如果既往未曾接受过抗EGFR单抗治疗 应该考虑西妥昔单抗或帕尼单抗 西妥昔单抗和帕尼单抗单药方案疗效相当 A 伊立替康耐药患者 与西妥昔单抗单药方案相比 伊立替康联合西妥昔单抗疗效更好 对一种类型EGFR单抗治疗后耐药患者 没有明确的证据支持换用另外一种EGFR单抗 C 既往应用过FP 奥沙利铂 伊立替康 贝伐珠单抗及EGFR单抗 RAS野生型患者 治疗的患者 使用瑞戈非尼 B 与最佳支持治疗相比 瑞戈非尼能够提高总生存 OS 期 尽管年老体衰患者的安全性 毒性是需要关注的问题既往接受过氟化嘧啶 奥沙利铂 伊立替康 贝伐珠单抗以及RAS野生型患者的EGFR单抗治疗后 推荐使用三氟胸苷 T P 嘧啶复方药物 即TAS 102 B E VanCutsem etal AnnalsofOncology0 1 38 2016 BOND研究 西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗 主要研究终点 ORR CunninghamD etal NEnglJMed2004 351 337 345 79 4 的患者接受过2次以上治疗 Grotheyetal Lancet2013 381 303 12 患者接受的标准治疗包括FU 奥沙利铂 伊立替康 安维汀与西妥昔单抗或帕尼单 仅KRAS野生型 CORRECT研究 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC RECOURSE TAS 102vs BSC三线治疗标准治疗难治性mCRC 所有分层因素和预设亚组中 TAS 102的OS都有统计学显著性获益或获益趋势 如 KRAS突变状态 自诊断首次转移的时间 地理区域 年龄和性别 VanCutsem etal ESMO2014 AbstractLBA13 2015ASCO MSI H肿瘤中的PD 1阻断 Pembrolizumab 主要终点 免疫相关20周PFS以及缓解率 生化缓解率 2015ASCOLBA100 CheckMate142 Nivolumab治疗DNA错配修复缺陷 微卫星不稳定高表达的转移性结直肠癌 主要终点 研究者评估的ORR次要终点 盲态独立中心评估 BICR 的ORR其他终点 PFS OS 生物标志物 安全性与耐受性 a入组完成 b对于中心确认为MSI H的CRC患者在第1阶段有充分的ORR CR PR 的基础上开放c尽管单药第1阶段有充分的ORR而过渡到单药第2阶段 联合给药第1阶段仍然开放 d根据联合给药第1阶段有充分的ORR而开放OvermanMJ etal 2017ASCOGIAbstract519 1期和2期阶段中74位患者接受了单药治疗 2017ASCOGI CheckMate142 疗效与疾病控制 OvermanMJ etal 2017ASCOGIAbstract519 2017ASCOGI CheckMate142 PFS OS OvermanMJ etal 2017ASCOGIAbstract519 2017ASCOGI CheckMate142 研究结论 Nivolumab单药治疗dMMR MSI HmCRC患者的缓解和疾病控制持久 可获得长期生存 12个月OS率73 8 无论肿瘤或免疫细胞PD L1表达如何 无论BRAF或KRAS突变状态以及是否有Lynch综合征病史 均观察到缓解Nivolumab耐受性良好 安全性特征与既往实体瘤中的研究报告一致 没有观察到新的安全性事件患者自述结果分析显示功能 症状和生活质量方面有临床意义的改善这些结果提示Nivolumab应当成为复治dMMR MSI H晚期CRC患者的全新标准治疗 OvermanMJ etal 2017ASCOGIAbstract519 2017ASCOGI 2016ASCO MEK抑制剂 抗PD L1抗体治疗KRAS突变 MSS的mCRC 关键入组标准ECOGPS0或1可测量病灶 RECISTV1 1 主要终点 Cobimetinib联合Atezolizumab的安全性及临床活性 瑞戈非尼三线标准治疗 有效率1 中位PFS1 9个月 OS6 4个月 BendellJ etal 2016ASCOAbstract3502 Atezolizumab 贝伐珠单抗用于微卫星高度不稳定的mCRC患者的疗效及安全性 Ib期研究设计 晚期实体肿瘤 安全性扩展队列亚组MSI HmCRCMSI H状态由当地IHC检测MSH2 MSH6 MLH1及PMS2确认标准治疗无效或不可耐受ECOGPS0或1无CNS转移及自身免疫性疾病 n 10 Atezolizumab联合贝伐珠单抗和 或化疗 安全性及药理学评估 Atezolizumab1200mgIVq3w贝伐珠单抗15mg mgIVq3w 主要终点 安全性及耐受性次要终点 初步评估抗肿瘤活性 ORR DOR PFS 探索性终点 评估可能预测和或提示抗肿瘤活性的生物标志物 PD L1表达 T细胞浸润 NCT01633970 一项开放标签的多中心Ib期研究 HochsterH etal 2017ASCO GIAbstract673 2017ASCOGI 研究结果 总体安全性及治疗相关AE Atezolizumab中位治疗持续时间为13 5月 范围2 23 贝