妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略PPT课件.ppt

妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略 LiangX etal Vaccine2009 27 6550 6557LiangX etal JInfectDis2009 200 39 47 目前我国1 59岁一般人群HBsAg携带率为7 18 中国是乙型肝炎的中高流行区 其中 5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0 96 骆抗先 乙型肝炎 基础和临床 每年乙肝孕妇约115万例 115万 10 10 15 其中 5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0 96 LiangX etal Vaccine2009 27 6550 6557LiangX etal JInfectDis2009 200 39 47 乙型肝炎病毒 HBV 感染的孕期管理很复杂 孕期可诱发肝炎活动 婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率没有联合免疫 出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90 将成为慢性HBV感染但即使接种HBIG和HBVac 尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲 仍然有较高的垂直传播率 背景 联合免疫 没有HBIG Vaccine母亲 HBsAg HBeAg 62 围产期感染 70 90 在6月龄内可能感染HBVBeasley SeminLiverDis1984 4 113 21 38 没有发生围产期感染 38 中大约90 在4岁前HBsAg阳性 BurkRD etal TheJournalofInfectiousDiseases1994 170 1418 23经过HBIG Vaccine Beasleyetal AmericanJofEpidemiology1977 105 94 98YaoJLetal Gut1996 38 suppl2 S37 8StevenCEetal NEJM1975 292 771 4Ranger RogezS etal ExpertRevAntInfectTher 2004 2 133 145CDC MMWR2008 57 No RR 8 1 20 HBVac显著降低HBV的围产期和水平传播 1 2 3 4 5 6 7 8 0 2 4 6 8 10 12 HBsAg阳性率 0 7 1 5 1 2 7 8 9 3 9 5 1 0 1 1 1 3 1 1 1 8 10 7 10 5 10 1 9 10 2 5 2 5 1992 在1992年和2006年10岁以下儿童的HBsAg阳性率 1992 2006TheseroepidemiologicalsurveyofhepatitisB 2006 yrs 病毒学因素HBeAgDNA其他可能的危险因素羊膜穿刺术 先兆流产先兆早产基因 HLADRB107 HLAB35 DR3 A0206 垂直传播的危险因素 1242例纳入 607例排除 多因素logistic回归分析 6 6 99 n 298 7 7 99 n 531 8 n 239 感染例数 n 9 感染例数 n 29 感染例数 n 23 1068例高病毒载量 HBVDNA 6log10copie mL 感染例数 n 0 6 n 174 排除原因 7例合并HCV感染1例合并HEV感染599例服用抗病毒药 HBeAg阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素 母亲不同水平HBVDNA分娩新生儿感染率 联合免疫失败率 母亲分娩前DNA水平 log10copies mL 3 02 4 91 5 46 0 9 62 各率卡方检验比较P 0 001 实验组 61例婴儿在28 48周龄HBsAg 病例对照分析研究 61例对应母亲分娩情况 61例对应母亲分娩情况 对照组 61例婴儿在28 48周龄HBsAg 配对母亲和婴儿基线特征 年龄 孕次 产次 HBeAg滴度 分娩前HBVDNA水平 ALT水平 婴儿出生时情况 HBV垂直传播非病毒因素分析 单因素分析结果 单因素分析结果 研究结论 虽然新生儿接受主被动联合免疫 在HBeAg HBVDNAlevels 6log10copies mL的母亲垂直传播仍然会发生 母亲HBVDNA水平是HBeAg 母亲发生垂直传播的独立危险因素 发生产前出血 羊水过少和羊水污染母亲分娩新生儿更容易发生联合免疫失败 母亲有以上危险因素时新生儿需密切关注和长期随访 产前预防母婴传播婴儿出生前我们能做什么 抗病毒治疗阻断孕期的HBV垂直传播 所有婴儿接受HBVac 10g HBIG 200IU 主要终点 婴儿1岁时HBsAg 次要终点 HBsAb HBVDNA XuWM etal JournalofViralHepatitis 2009 16 94 103 LAM100mg day n 56 安慰剂 n 58 自孕32 2w 到产后4w HBsAg 妊娠孕妇HBVDNA 1000mEq mL N 114 服用拉米夫定组婴儿结果改善 替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝妊娠妇女的疗效和安全性 97没有服用抗病毒药物作为对照组 基线孕 20 30 w 137口服替比夫定600mg day 分娩 产后4w 产后28w 血清HBVDNAHBV M肝功能安全性 临床随诊 4w 血清HBVDNAHBV M肝功能 出生缺陷和安全性相关指标血检HBV MHBVDNA 安全性相关指标血检HBV MHBVDNA 安全性随访阶段 234亚洲妊娠妇女HBeAg 且DNA 7xlog10c mL 依据病人的愿望分配 CHBpatientcontinuedonLtdto28wksGRHan etal JournalofHepatology Volume55 Issue6 December2011 Pages1215 1221 替比夫定可以明显降低母亲HBVDNA水平 MeanHBVDNA水平 log10copies mL 基线 分娩前 X2 37 924P 0 001 替比夫定组 n 135 对照组 n 94 ShanghaiKehuaBio engineeringCo Ltd ChinaPCR basedassay LLQ 500copies mL P 0 128 P 0 001 P 0 001 8 10 7 98 2 44 7 82 婴儿HBsAg 伴有或不伴有DNA可测 替比夫定组婴儿 n 135 P 0 001 出生时 出生后28周随访 灵敏性分析 出生后28周随访 ITT分析 29 79 9 63 0 7 95 2 22 13 8 对照组婴儿 n 94 7 88 13 94 28 94 13 135 0 132 3 135 TheprimaryITTanalysesbasedonmissing failures P 0 001 P 0 001 替比夫定明显减少母婴传播 安全性 母亲AE发生率两组相似 8 89 vs5 32 p 0 311 孕龄 产后出血 刨宫产例数两组没有统计学差异婴儿在7个月随访期间 接受替比夫定治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形 GRHan etal JournalofHepatology Volume55 Issue6 December2011 Pages1215 1221 母亲安全性 没有因为药物不良反应而终止治疗55例产后4周停用Ltd 其中7例发生ALT波动 DNA水平反弹至治疗前 婴儿安全性 23 妊娠第二孕期和第三孕期使用替比夫定预防HBV垂直传播 HanGetal 47thEASL Barcelona Spain April18 22 2012 Abst 513 出生时HBsAg阳性率 7个月月龄时HBsAg HBVDNA阳性率 24 200 4 75 8 92 0 200 28 92 0 75 2T开始LdT治疗 3T开始LdT治疗 对照组 分娩前母亲HBVDNA水平 2Tvs3Tvs对照组 3 68 0 66vs3 87 0 73vs7 83 0 67log10 P 0 001 出生时及7个月月龄时的HBsAg HBVDNA阳性率比较 替比夫定治疗组275例婴儿均实现HBsAg转阴和HBVDNA检测不到 婴儿7月龄时 对照组8 7 8 92 婴儿的HBsAg和HBVDNA均为阳性 Telbivudine600mg day Baseline20 32weeksofgestationperiod Delivery 4weeksAfterbirth Follow up Long termsafetyfollow up 1 4years SerumHBVDNAHBVserologyLiverfunctionSafety clinicalf uQ4wks NewbornsaregivenHBIG200IUbyinjectionimmediatelyafterbirthandatday15 TheyarealsoinjectedwithgeneticallyengineeredHBvaccine20ug within12hofbirth atweek4 andatweek24 FU follow up mo months wks weeks Corestudyhadacontrolarm noantiviraltreatment howeverwithoutanylong termfollow up 200PregnantwomenwithHBeAg andHBVDNA 7log10copies mL StudyDesign Single arm InterventionalStudy M IHBVDNAHBVserologyLiverfunction BirthdefectsandSafetyM IBloodtest EfficacyResults Noneofthe202infantsacquiredHBVinfectionforupto4yearsfollow upTheblockingofHBVperinataltransmissionwas100 allinfantshadeffectiveHBsAb Pregnantwomen N 200 treatedwithtelbivudineatthe20 32wkofgestationperiodwereenrolledinthisstudy HeadCircumferenceNodifferencesininfantsborntotelbivudine treatedmothers Ref ChinaorWHOstandards Meanvaluesoftheheadcircumferencein202infantsinallagegroups Meanvaluesoftheheightin202infantsinallagegroups Meanvaluesoftheweightin202infantsinallagegroups BodyWeightNodifferencesininfantsborntotelbivudine treatedmothers Ref ChinaandWHOstandards SeriousAdverseEvents Noneoftheseriousadverseevents SAEs wererelatedtotelbivudineexposureduringtheirmothers pregnancyperiodTheSAEsreportedinthetableiscommonlyobservedininfantsborninChina SafetyResults 202例婴儿出生时无一例发生出生缺陷 2 202 在出生后长期随访中 出生缺陷率为0 99 2 202 1例婴儿于1 5岁时发现先天性巨结肠 后进行手术治疗1例婴儿于2岁时发现动脉导管未闭 目前随访中 未治疗 2012年卫计委报告中国儿童出生缺陷率5 6 在随访中18例儿童因各种疾病住院治疗 8 9 本研究DDST Denverdevelopmentalscreeningtest 合格率为97 8 中国儿童DDST合格率为92 Parentsof92infantsagreedfortheDenverDevelopmentalScreeningTest DDST 我院2007年12月至2015年3月总共分娩8374例围产儿出生缺陷率为0 824 69 8374 9 1823 60 6551 2011年国家卫计委发布 中国围产儿出生缺陷率为0 88 1 53 监测期限妊娠满28周 出生7天 32 中国出生缺陷的状况 据卫生部 中国出生缺陷防治报告 2012 统计 目前我国每年新生儿约为1600万人 出生缺陷发生率约为5 6 全国每年新增出生缺陷数约90万例 并呈逐年上升趋势 其中 约35 的患儿在出生后死亡 40 的患儿出现终生残疾 不仅终身受到出生缺陷的困扰 还给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担 中国出生缺陷防治形势十分严峻 32 在APR 中心注册的不同孕期暴露于LAM TDF和其他抗病毒药治疗方案的出生缺陷率 DatacollectedJanuary1 1989 July31 2008 APRinterimreportissuedDecember2008 疾病预防控制中心登记出生缺陷率 2 72 BrownR etal EASL2009 Oralpresentation 3 替比夫定对E抗原阳性 HBVDNA高载量孕妇妊娠中晚期治疗能有效减少HBV母婴传播 并使孕期肝功能稳定替比夫定治疗孕妇的婴儿4年长期随访中 其生长发育及智能指标与正常儿童相符我们的研究支持对高危孕妇应用替比夫定安全有效 Conclusions 报告者 Anna S F Lok MD 美国密歇根大学肝病学家 AASLD乙型肝炎指南主要执笔者 2013年11月 AASLD乙型肝炎指南主要执笔者 美国著名肝病学家 密歇根大学AnnaS F Lok教授在第64届美国肝病研究学会 AASLD 年会会议中做了 慢性乙型肝炎育龄妇女管理 相关报告 探讨了慢性HBV感染的育龄妇女所面临的种种困扰 指出当这些慢性HBV感染的育龄妇女准备建立家庭时 她们迫切渴望医护人员给予指导和安抚 如何管理育龄期CHB患者 慢性HBV感染育龄妇女和婴儿的随诊和管理 生育前的咨询 评估 制定生育计划孕期的监管孕妇产后随诊婴儿的动态管理和随访心理的关怀 生育前的咨询 评估 制定生育计划 评估能否妊娠家族史HBsAg 时间既往有无肝炎活动既往治疗情况目前肝功能 HBV DNA的滴度配偶是否感染 妊娠期HBV感染的管理 孕前 第一孕期检测HBsAg anti HBc anti HBs HBsAg anti HBc anti HBs阴性 孕妇接受疫苗注射 婴儿出生时接受疫苗 HBsAg阳性 检测HBVDNA定量HBeAg定量 妊娠期HBV感染的管理 HBsAg阳性既往子女感染 否 监测 是 抗病毒治疗 LAM LTD TDF HBVDNA 107to108Copies mL HBVDNA 107to108Copies mL HBVDNA 106Copies mL HBVDNA 106Copies mL 婴儿出生时接受HBIG HBVVaccine 对CHB女性做到计划妊娠 评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险 基线评估 生育前的咨询 评估 制定生育计划 妊娠风险对妊娠的承受能力对婴儿的传染性孕期方案的制定保护肝脏 维持妊娠母婴阻断 婴儿的动态管理和随访 婴儿HBVm DNA的动态解读及意义HBsAg HBeAg DNA 抗 HBs的消长婴儿联合免疫治疗再干预免疫失败儿童的长期随访抗病毒治疗孕妇及婴儿的登记和随访 最终的目标 婴儿清除病毒产生保护性抗体母亲 孕妇 安全度过孕期后续的治疗 抗病毒治疗 至今FDA认证为妊娠B级的抗病毒药物有替比夫定 LdT 和替诺福韦 TDF 鉴于拉米夫定 LAM 在临床应用中的安全性数据不断增加 美国NIH将LAM升为妊娠B级的药物 即妊娠B级药物有LAM LdT TDF 2015中国指南推荐意见2 有生育要求的CHB患者 若有事适应症 应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗 以期在孕前6个月完成治疗 在治疗期间应采用可靠避孕措施 A1 妊娠期间CHB患者 ALT轻度身高可密切观察 肝脏病变较重者 在与患者充分沟通并权衡利弊后使用 可以使用TDF或LdT抗病毒治疗 B1 抗病毒抑治疗期间意外妊娠患者 如应用IFN 治疗 建议终止妊娠 B2 如应用口服NAs药物 妊娠B级药物 LdT TDF LAM 在充分沟通 权衡利弊的情况下 可以继续治疗 可以继续妊娠 A1 2015中国指南推荐意见2 免疫耐受期妊娠患者 血清HBVDNA高载量是母婴传播的高危因素之一 新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发送率 妊娠中后期如果HBVDNA载量 2 106IU ml 与患者充分沟通 知情同意的基础上 可于妊娠第24 28周开始给予TDF LdT或LAM A1 建议于产后1 3个月停药 停药后可以母乳喂养 C2 男性抗病毒治疗患者的生育问题 应用IFN 治疗的男性患者 应在停药后6个月方可考虑生育 目前尚无证据表明Nas治疗对精子的不良影响 可在与患者充分沟通的前提下考虑生育 C2 47 妊娠相关情况处理 2012亚太指南 推荐10 1 对于育龄妇女 尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗 IA 在干扰素治疗期间不宜怀孕 怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗 IIA 推荐10 2 为了防止母婴传播 对于HBVDNA 2x106IU mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定 IIA 治疗 替诺福韦也可作为选择之一 IIIA 2012版亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南 慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒药物 HBV治疗和妊娠 孕龄妇女选择抗病毒治疗考虑的因素包括 妊娠和哺乳的安全性有效性治疗时间和耐药性治疗的原因维持母亲孕期肝功能稳定阻断HBV母婴传播 思考的四个问题 用药指征用药时间及疗程停药问题观察 随访 不同患者治疗 几种情况 高病毒载量 免疫耐受期孕妇孕期发生慢乙肝活动慢性乙肝患者的妊娠慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠 高病毒载量 免疫耐受期