中药创新科技为本_记_抗关节炎中_省略_效评价方法的创新及产品研发_项目_蔡萌.pdf

奖励故事 风采 Aw ard Story 中药创新 科技为本 记 抗关节炎中药制剂质量控制与药效评价方法的创新及产品研发 0项目 本刊记者 蔡萌 关节炎是最常见 的慢性疾病 仅 类风湿性关节炎 全世界人群发病率约 0 5 共有逾3000万人患病 中国人 群发病率约0 35 约450万病者 其 病情缠绵 难以治愈 需长期治疗 疾 病使家庭和社会负担沉重 其致残率 达20 一 3 0 如何治疗这一疾病 西药治疗往 往副作用大 难以长期持续应用 故从 中药中研发具有我国自主知识产权的 抗关节炎药物意义重大 中医药治疗关节炎历史悠久 早在 5皇帝内经 6中 就有关节炎 痹证 0成 因的记载 古代医藉中记载具有抗关 节炎作用的药材很多 5 神农本草经 6 5金匾要略 6 5本草纲目6等均有附子 和青风藤及其方药通经活络止痛等记 载 现代临床处方也很常用 在2012年度国家科学技术奖评选 激烈的角逐中 抗关节炎中药制剂质 量控制与药效评价方法的创新及产品 研发 0项目脱颖而出 获得国家科学技 术进步奖二等奖 传承历史 谱写了中 医药治疗关节炎的新篇章 学 分子生物学 中药制药工程技术等 多学科的技术与方法 对抗关节炎中药 制剂质量控制与药效评价方法进行了 一系列的创新性研究 成功开发了 青藤 碱抗关节炎系列产品一一正清风痛宁 片剂 缓释剂和注射剂 已在全国各省 市各大医院推广应用 成 为我国治疗 类风湿关节炎等疾病的主要中 成药 年 产值连年过亿元 攻克中药难题 这一主要由澳门科技大学 湖南 正清制药集团股份有限公司 香港浸 会大学完成的项 目 对上述两种药材 及其配伍复方进行了深入研究 课题 组根据中药及其复方治疗类风湿关节 炎等风湿病的临床经验和作用特点 采用中药化学 中药制剂学 中药药理 抗风湿中药青风藤植物及药材饮片 植物图片摘自 5中国药典中药彩色图集 6 三联书店 香港 有限 公司 1991 7 然而 要取得这样显著的效益 付 出的努力与艰辛也是可想而知的 研 发抗 关节炎中药新药 需要解决三个 关键性技术问题 一是药材来源不稳 定 需要严格控制药材来源的质量及 主要化学成分含量的均一性 二是复 方制剂具有化学成分 多样性 0特点 需要建立控制化学成分 多样性 0的 质量控制技术 方法与标 准 三是复 方制剂的药理活性与药效具有 多样 性 0 但其单一化学成分常常药理活性 弱 这些问题一方面需要建立适应中 药药理 活性 多样性 0特点的药效学 评价模型 另一方面需要选择最恰 当 的药物制剂类型 此外 治疗关节炎常 常使用有毒或烈性中药材 故研发新 药的安全性特别重要 因此 无论是 研发单体化合物的中药新药还是复方 中药新药 都必须以建立适合 中药制 剂特点的创新技术与方法为核心 从 而带动抗关节炎中药产品的创新 为了 攻克这些难题 课题组展开了一系列 攻关 进行了多处创新 团队以青风藤所含的化学成分青 藤碱为原料 成功研发了正清风痛宁 片 注射剂和缓释片系列产品 特别 是研发了全国第一个中药缓释剂 正清风痛宁缓释片 即采用特殊 的缓 释辅料和全粉压片技术 解决了适合 于青藤碱定时与定速释放的辅料选择 和构建药物缓释骨架等技术难点 使 青藤碱 口服后能定时和定速释放 与 正清风痛宁普通片相比 缓释片的给 药次数减少 峰谷血药浓度波动小 胃 肠道刺激轻 疗效稳定 安全性好 全 国多中心 临床试验研究表明 口服正 清风痛宁治疗类风湿关节炎患者 对 晨僵 手部握 力 关节肿胀和压痛指 数 血沉和类风湿 因子改善程度 与 44 川习科技奖励C H INA AW A R D S FO R S C IE N C E A N D T EC H N O LO G Y 指纹图谱平均相似度进行分析 结果 为0 99 士 0 01 同一产品3个月的加速 稳定性试验研究表明 指纹 图谱的平 均相似度为0 95士 0 01 可见 指纹图 谱技术可作为控制产品质量均一性和 稳定性的一种有效手段 此外 团队也 采用了主要药效成分的药代动力学分 析方法 验证所选择的用于制定质量 标准的化学成分是否合理 这种 三 结合 0方法 对中药复方制剂进行质量 控制 与单纯采用指标性化学成分分 析的方法相比 特别适合复方制剂化 学成分的多样性特点 d l l e s e s e s e s 川门J I J l 妇 一 1 q 一l 一一 火 目l 产几 J 一l 人 J 叹 q I 1 1 一 一J 动仰仰 的 西药甲氨喋吟比较 无显著性差异 治 疗6个月的总有效率 分别为87 5 和 9 1 0 但正清风痛宁的副作用明显低 于甲氨喋吟 与同类中成药产品雷公藤 多昔相比 正清风痛宁的药效成分清 楚 毒副作用小 药物应用的人群普适 性较好 与白 芍总普制剂帕扶林相比 正清风痛宁的药效成分单一 易于控 制质量 并且起效较快 与生物制剂相 比 其价格明显低 并且疗效持久 总 体说来 正清风痛宁具有药效成分清 楚 产品质量均一性好 疗效确切 毒 副作用小 价格低廉等整体优势 质量是产品的根基 好的质量控 制需要好的方式方法 目前 市场流通 的中 成药 仅采用部分指标性化学成分 作为质控指标 但 这并不能控制复方 制剂化学成分的多样性 为此 团队建 立了抗关节炎中药复方制剂的质量控 制新方法 项目采用 主要活性成分定 量检测 日 pLC 化学指纹图谱分析 主 要药效成分药代动力学分析 0三结合 方法 建立了 青附关节舒胶囊的质量标 准 青附关节舒胶囊源于中药处方制 附子 青风藤 白芍 姜黄 牡丹皮 其 中必然含有多种活性化学成分 但很难 测定胶囊中的全部化学成分 为此 项 目 组采取药效相关化学成分日 尸 LC 含 量测定和H pLC 化学指纹图谱分析相 结合的方法 控制复方制剂的质量均 一性 含量测定包括青藤碱 芍药昔 丹皮酚 姜黄素和次乌头碱 即将全 方中的每一种药材均选择一种主要的 代表性活性成分进行定量测定 以确 保不同生产批次药品的主要药效成分 质量均一 此外 团队亦采用H pLC 检 测方法建立青附关节舒的化学指纹图 谱 共检出1 5 个特征的峰 用此判断处 方中的相应药材 及青附关节舒成品中 的药材定性鉴别 对不同批次产品的 祷 人 一 一 翻们 R 砚 目侧k曰 丫 叭日 J阳知 青附关节舒胶囊不同批次产品的日 尸 LC 指纹图谱 针对治疗关节炎常常使用有毒或 烈性中药材 新药研发存在安全隐患 的问题 团队对有效但 又有毒的抗关 节炎常用药材 附子进行了安全性 用药的创新性研究 项目首次建立了 日 尸 LC 同步快速检测新方法 对1 2 种中 成药中的6种乌头碱类生物碱含量进 行了测定 研究结果在2005年发表于 国际知名的 5 色谱A 6杂志 已被他引 40多次 采用这种新方法 团队检测了 1 7 种制附子药材的乌头碱类生物碱含 量 发现相差6至1 9 倍 由此提出了含 附子类药材中成药中乌头碱类生物碱 含量的限量标准 从而保障临床安全 用药 这一研究结果发表5年后 201 0 年版 5中国药典 6对附子的质量要求进 行了明确规定 即必须采用日pLC方法 检测6种乌头碱类生物碱含量 亦对其 上下限含量标准作出了严格规定 此 规定与项 目 先前发表的研究结果完全 一致 团队还对青风藤药材及其活性成 分青藤碱进行了系统研究 项 目 首次 发现75个青风藤药材样本的青藤碱含 量相差特别大 由此建立了青附关节舒 胶囊青藤碱含量的上 下限标准 此外 团队还对青藤碱抗关节炎的药理作用 与分子机理进行了深入研究 包括采 用多种关节炎动物模型 细胞模型及 分子靶标等 不仅如此 团队还建立了抗关节炎 药效评价新的动物模型 即采用5 0大 鼠 代替价格昂贵的Lew i s大鼠 成功 制作了 佐剂性关节炎模型 使实验成本 降低约80 研究论文发表后 该模 型已被国际同行所采用 此外 针对关 节炎疾病的主要病理环节和中药的作 用特点 团队建立了整体动物 组织器 官 细胞与分子水平多层次的抗关节炎 药理研究技术平台 研究中 团队获得了具有 成药 0 潜力的中药单体化合物及活性部位 包 括毛冬青昔八 B C O四个新化合物 以及柴胡皂昔d 杨梅素 苦参碱等 已 经获得两项美国专利 近年来 项目连续获得诸多奖励 201 1 年度中华中医药学会李时珍创新 医学奖 部分内容曾获广东省和湖南 省科技进步奖 项目获颁国家质量标 准5项 新药证书2个 药品生产批件5 个 中国专利4项 美国专利2项 发表 研究论文4 1 篇 其中国际SC I 英文期刊 论文27篇 截至2011年11月9日 SC I 期刊论文被引用400多次 涵盖逾60种 英文和近20种中文期刊 研究结果被3 本著作 教材所引用 一串串数字 一张张奖状都彰显了 2013 01 总第163期45 奖励故事 风采 A w ard story 项目独特的创新内容 中药研发的创新 也让世界看到了中药发展的潜力 中药之花 绽放澳门 作为项 目 研发的主要完成单位 澳门科技大学中药质量研究国家重点 实验室备受关注 中药质量 研究 国家重点 实验 室 依托于澳门科技大学和澳 门大学 于 20 1 1年1月25日 正式揭牌成立 澳门特 别行政区政府行政长官崔世安 科技 部副部长曹健林 中央人民政府驻澳 门特别行政 区联络办公室主任白志健 等为国家重点实验室揭牌 这是全国 中医药领域教研机构中迄今唯一的国 家重点实验室 得到了中央政府和澳门 特区政府的高度重视和支持 20 1 2年4 月30日 全国政协副主席 科技部部长 万钢亲临国家重点实验室视察 5月1 8 日 科技部副部长陈小娅主持了中药质 量研究国家重点实验室 澳门科技大 学 扩建落成仪式 9月25 日 曹健林 再次前往国家重点实验室视察 国家 对实验室的重视程度可见一斑 国家重点实验室是我国在重点科 技领域建立的国家级科研平台 其研 究能力与水平要求达到全国领先水平 特别是要获取原始创新成果和自主知 识产权 为此 澳门科技大学基金会把 中药质量研究国家重点实验室建设列 为全校工作的重中之重 予以全力支持 和保障 使其取得了飞跃式发展 人才是实验室的血液 大学从引 进优秀研究团队入手 带动重点实验 室建设的全面及快速发展 目前 重 点实验室共有学术研究人员 P l 30 多人 其中三分之二以上人员是在重 点实验室成立后引进 的 包括学术带 头人和中青年学术骨干 形成了良好 的知识结构和学术梯队 他们具有在 国内外知名教研机构的学习或工作经 历 如美国哈佛大学 耶鲁大学 哥伦 比亚大学 北卡大学 国家卫生研究院 5 N l 日 英国剑桥大学 德 国科学院 5 马普 中国清华大学 香港浸会大 学 香港大学 香港中文大学等 既掌 握了相关的前沿研究技术和方法 也通 晓中英双语 具有丰富的研究经验和 国际视野 特别适合于从事现代中医药 的创新性研究 中药质量研究国家重点实验室 澳门科技大学 研究团队主要成员合影 学校还同时扩建实验室规模 增 添高新技术设备 目前 重点实验室面 积已扩建逾5200平方米 拥有仪器设 备总值约亿元 包括各种液相和气相质 谱仪共2 1 台 是我国规模最大的中药 化学质谱分析中心 实验室还拥有多 功能活细胞分子成像系统 流式细胞 分选仪 实时聚合酶连锁反应仪 等电 聚焦系统等最先进的细胞生物活性检 测设备 月 闷 娜 研 宪目欲 I 嘴 t 瑞甲 密 迫落成 蜕 乏 中 研究翻录 曳 中药质量研究国家重点实验室扩建落成剪彩仪式 凝炼研究目 标 创建中药研究的 前沿技术平台也是实验室建设的一大 重点 中医药是一个复杂科学体系 尤其需要集成多学科的前沿技术和研 究方法开展创新性研究 使传统 中医 药学融汇于世界大科学之中 并得到 传承和弘扬 因此 在中药质量研究 国家重点实验室建设中 实验室采取 以集成前沿技术为引擎 驱动研究 方法与标准创新 0的发展策略 努力建 立技术创新一方法创新一标准创新一 产品创新的 创新链 0 目前 已经建 立的前沿性技术平台主要有 基于生 物活性为引导的贵重中药材O闪 A 图谱 鉴定技术 天然化合物高效分离和结 构鉴定技术 基于药效与药代相关性 的中药制剂质量控制技术 基于中药 小分子和机体生物大分子的生物有机 化学药物筛选技术 活细胞分子成像 可视化技术 最具优越性能的LC 一 Q T O F M S 和A u tofl e xS Pe e d M A L D I 丁 O F 丁 O FM S 蛋 白质组学多维分析 技术 超高效 液相色谱一 质谱联 用 U 尸 LC 一 M S 及液相色谱一核磁共 振谱联用 LC 一 S尸 E一 N M R 脂组学分 析技术 基于二维色谱芯片联用时间 飞行质谱的糖 糖肤组学分析技术 基 于B O FAC SA r ia l I 流式细胞分选仪单 一细胞富集的干细胞研究 中药新型 纳米载药系统制剂技术等 实验 室大力发展博士生教育 注 重创新型高端人才培养 国家重点实 验室拥有优秀的学术团队和高端研究 设备与技术平台 能够为培养中医药 研究高端人才提供优越条件和切实保 障 目前 国家重点实验室已经成为中 医药研究年轻学子求学的向往之地 实验室现有在读研究生67人 其中博 士研究生30名 201 1 年10月 大学设 立了 中药质量研究与创新药物研究 46 中l闷科技奖瞰C H IN A A W A R D S FO R S C IE N C E A N D TE C H N O LO G Y 博士后流动站0 一批博士后研究人员 已经进站工作 此外 大学还专门设立 了 伍洁宜中药学优秀博士研究生奖 学金 0 自建立后 实验室研究项目 经费 与成果大幅度增加 中药质量研究国 家重点实验室 澳门科技大学 成立1 年多来 学术研究人员共获得澳门科 学技术发展基金等各类研究经费近 5000万元 还有一批国内外教研机构 和医药企业的合 作研究项 目 如美国 国立卫生研究院 N l 日 国家重大新 药创制专项 国家自然科学基金一广 东省联合基金项 目 湖南正清制药集 团 香港培力集团等 国家重点实验室 的研究成果显著 在短短一年多的时 间里 已获得专利申请1 0 项 其中美国 专利2项 中国专利8项 发表研究论文 和国内外学术会议摘要及报告近200 篇 其中国际SC I 英文期刊研究论文70 多篇 包括一批影响因子在4 0 以上或 期刊类别在15 以上的高质量研究论 文 其中一篇在世界顶尖科学期刊 5自 然 6 Na t u r e 发表 获得国家科技进 步奖二等奖和中华中医药学会李时珍 医药创新奖各1项 实验室的合作与开放进展迅速 实行开放与合作是国家重点实验室建 设的重要目标之一 重点实验 室揭牌 以来 澳门科技大学已与我国7所知名 的教研机构建立了联合实验室或联合 研究中心 包括呼吸疾病研究国家重 点实验室 广州医学院 深圳华大基 因研究院 医药生物技术国家重点实 验室 南京大学 国家纳米药物工程 技术研究中心 华中科技大学 中药 现代化国家教育部重点实验室 天津 中医药大学 广东省中医科学院 南 方医科大学 实验室还与2个知名的海 外仪器公司建立了联合实验室 一个 是世界最大的仪器测试测量公司 美国安捷伦科技有限公司 该公司与国 家重点实验室建立的 联合实验室 0 是继清华大学和中国科学院上海药物 研究所之后 在中国建立的第三个 联 合实验室 0 故将成为中国华南和港澳 地区中药及天然产物分析与结构鉴定 的高技术服务中 心 它也为该地区的高 端色谱仪器分析人员提供技术培训 另外一个是德国布鲁克公司 该公司是 世界上最大的核磁共振光谱仪生产厂 家 其与实验室建立了 质谱及其联用 技术联合实验室 0 这是该公司在中国 建立的第四个 联合实验室 0 此外 重点实验室也与美国哈佛大学 英国 伯明翰大学 上海同济大学 香港中文 大学 香港浸会大学等机构在某些研 究领域或课题上建立了 合作关系 近年来 实验室的学术交流活跃 学术影响显著提升 成为国际学术交流 与合作的重要平台 也是国家重点实 验室建设的主要目 标之一 为此 重点 实验室组织了 一系列的学术研讨会 研 修班及学术报告 如2012中药质量研 究与创新药物学术研讨会 201 2 中药 质量鉴定技术研修班 2012中药研究 高新技术研修班等 特别是举办了 第 十一届中药全球化联盟研讨会 0 来自 世界1 2 个国家和地区的500多名学者 出席了会议 包括两岸四地的1