局灶节段肾小球硬化PPT课件.ppt

FSGS的诊治进展 1 内容 1 FSGS的定义及分类2 FSGS的发病机制3 FSGS的病理分型4 FSGS的治疗及预后 2 滤过膜 cap绊 的组成 三层结构 上皮细胞 足突 孔径10 40nm 仅允许 40nm通过 基底膜 由许多纤维组织组成 只能通过中 小分子物质 为主要屏障 内皮细胞 与体内其他内皮细胞不同 为有孔的细胞 70 100nm 孔的面积占60 以上 3 4 描述组织学病变范围的几个术语 弥漫性 Diffuse 就整个肾活检组织而言 50 肾小球受累 局灶性 Focal 就整个肾活检组织而言 仅少量肾小球受累 球性 Global 就一个肾小球而言 整个 50 毛细血管丛受累节段性 Segmental 就一个肾小球而言 仅部分小叶受累 5 FSGS的病理特征 病变仅限于双侧肾脏的一部份肾小球 而这部分肾小球的病变也仅位于毛细血管袢的个别节段 偶而波及一个完整的肾小球 病变性质因病变和病程的不同 包括局灶性肾小球节段性硬化和 或 玻璃样变性及局灶性全肾小球硬化 6 局灶节段性肾小球硬化症 FSGS 是临床 病理学诊断名称 其经典病理形态学特点表现为光镜下肾小球局灶 节段性分布的硬化 电镜下脏层上皮细胞足突消失 临床表现为蛋白尿 常呈大量蛋白尿或肾病综合征 伴镜下血尿 高血压和肾功能损害 定义 7 继发性FSGS是多种肾小球疾病发展到一定阶段的共同形态学改变原发性FSGS则是在病因发病机制 病变特点 临床表现和预后诸方面均具特点的肾小球疾病 分类 8 家族遗传性 a actinin4缺陷 nephrin podocin缺陷 WT 1缺陷 CD2AP缺陷 线粒体细胞病病毒感染相关性 HIV相关性 细小病毒B19感染药物诱导 海洛因肾病 干扰素 锂 阿伦磷酸盐等高灌注或肥大导致的适应性改变 肾单位减少 返流性肾病 肾脏发育不良 先天性肾单位减少症伴代偿肥大 肾切除 慢性移植性肾病 分类 继发性FSGS 一 9 分类 继发性FSGS 二 肾小球疾病非特异性疤痕 局灶增殖性肾小球肾炎 遗传性肾炎 膜性肾病 血栓性微血管病变淋巴瘤其他 肾脏基本结构正常 血流动力学改变 肥胖 高血压 镰刀细胞贫血 先天性青紫性心脏病等 10 11 12 发病机制 原发性FSGS的发病机制尚未明了目前认为与 遗传 肾小球内血流动力学改变 小球肥大 高血脂 细胞因子 系膜基质合成与降解失衡 循环因子 细胞凋亡等有关 13 发病机制 继发性FSGS 肾单位丢失 高滤过 肾小球高压等导致失代偿反应 14 近年来认识到 足突细胞受损可能是本病的关键足细胞粘附表型改变及受损而出现退行变化足突融合 与肾小球基底膜 GBM 剥离 使壁层上皮细胞与GBM粘连在粘连的基础上发生节段硬化 15 1957年 Rich首先报道1970年 Churg认为FSGS为一独立性疾病 并提出 经典型 1984年 Howie和Brewer提出 尖端型 ItoH提出 周缘型 1985年 Schwartz和Lewis提出 细胞型 1986年 Weiss提出 塌陷型 1995年 Schwartz和Lewis提出 系膜增生型 认识过程 16 NOS型 nototherwisespecified 非特殊型 门部型 Perihilarvariant 细胞型 Cellularvariant 顶端型 Tipvariant 塌陷型 Collapsingvariant AmJKidneyDis2004 43 368 病理分型 FSGS 17 FSGS病理分型及诊断标准 18 NOS型FSGS 19 NOS型FSGS 20 FSGS病理分型及诊断标准 21 22 门部型FSGS 23 门部型FSGS 24 FSGS病理分型及诊断标准 25 细胞型FSGS 26 FSGS病理分型及诊断标准 27 28 顶端型FSGS 29 顶端型FSGS 尿极处内皮细胞空泡变性 球囊粘连 30 顶端型FSGS 病变的血管袢疝入肾小管 31 FSGS病理分型及诊断标准 32 33 塌陷型FSGS足细胞增生 肥大 并可有滴状及空泡变性 34 IgM伴或不伴C3呈颗粒状或团块状沉积于肾小球节段硬化或玻璃样变部位 未硬化的肾小球阴性系膜区可有较弱的IgM C3沉积 免疫荧光 35 IgM 补体C3 36 病变肾小球的硬化节段的基底膜皱缩 毛细血管腔闭塞 系膜基质增生肾小球上皮细胞足突广泛融合或微绒毛形成 胞浆内大量吞噬空泡 脂肪滴内皮细胞常见吞噬空泡和脂肪滴肾小管灶状萎缩 肾间质灶淋巴和单核细胞浸润和纤维化常见小动脉管壁增厚未硬化的肾小球仅见上皮细胞足突广泛融合 与MCD相似 电镜 37 注意 由于FSGS病变为局灶性 当肾脏穿刺取材不足或无小球时 见到局灶性小管间质损害或小球增大时 可作为诊断的依据 若NS病人 肾穿刺光镜无小球 但有局灶的小管萎缩和间质纤维化伴轻度慢性炎症 免疫荧光无免疫复合物沉积 电镜仅有足突融合表现 也应考虑到FSGS的可能 38 病理类型与临床的联系 表现为肾病综合征 或大量蛋白尿 1 2g d 10g d 细胞型蛋白尿较NOS型严重镜下血尿常见 多伴有高血压和肾功能不全病理改变中 球性硬化比例高 足细胞增生明显 肾间质纤维化严重者预后差预后 顶端型 门部型 NOS型 细胞型 塌陷型 39 FSGS的治疗 继发性FSGS的治疗治疗原发病或去除刺激的药物 40 FSGS的治疗 1 控制血压ACEI ARB蛋白尿 1 0g d 血压控制在130 80mmHg蛋白尿 1 0g d 血压控制在125 75mmHg2 高脂血症的治疗 他汀类药物 41 FSGS的治疗 激素烷化剂 CTX 神经钙蛋白抑制剂 CsA FK506 西罗莫司 sirolimus SRL 雷公藤霉酚酸酯 MMF 利妥昔单抗 Rituximab 血浆置换 42 ResponsetosteroidtherapyinFSGS MeyrierA SimonP 1987 43 TheresultsofalkylatingagentsinnephroticFSGSaredisappointing KorbetSM NephrolDialTransplant1999KorbetSM JAMSocNephrol2002ChunMJ JAMSocNephrol2004 44 Simplifiedmodeofactionofimmunophillinmodulators FKBP FK 506 CalmodulinCalcineurin inhibitionofNFATmediatedsignaltransduction impedestheproductionofcytokines inpedestheresponsetocytokines FKBPFRAP Cyclophilin CsA Sirolimus ExpertOpin pharmacother2009Mar 10 4 615 28 45 TheefficacyofCsAdependsessentiallyonthepreviousresponsetosteroids BraunN CochraneDatabaseSystRev2008PonticelliC KidneyInt1993MeyrierA KidneyInt1994CattranDC KidneyInt2007 46 FK 506 SegarraA NephrolDialTransplant2002LoefflerK PediatrNephrol2004 47 TacrolimusTherapyinAdultsWithSteroid andCyclophosphamide ResistantNephroticSyndromeandNormalorMildlyReducedGFR FK506剂量 0 05mg kg d浓度5 10ng ml AJKD Vol54 No1 July 2009 pp51 58 Note valuesexpressedasnumber percent Table2 ResponsetoTacrolimusTherapyBasedonHistologicalType 48 AProspective Open LabelTrialofSirolimusintheTreatmentofFocalSegmentalGlomerulosclerosis TumlinJA ClinJAmSocNephrol 2006 1 109 16 49 雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性FSGS的前瞻性对照研究 方法 治疗组 雷公藤 2mg kg d Max120mg d 小剂量激素 0 5mg kg d Max30mg d 对照组 口服强的松 1mg kg 50 雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性FSGS的前瞻性对照研究 雷公藤 小剂量强的松完全缓解率明显高于单纯强的松 治疗十周的CR51 6 单纯强的松治疗有效者在治疗最初的两周显效时间比雷公藤 强的松快雷公藤 小剂量强的松治疗的副作用比单纯强的松小伴肾小管功能损伤和肾功能受损者缓解率低 伴高血压和血尿者缓解率低 51 Clinicaltrialoffocalsegmentalglomerulosclerosisinchildrenandyoungadults KidneyInt 2011Jul6 52 Clinicaltrialoffocalsegmentalglomerulosclerosisinchildrenandyoungadults KidneyInt 2011Jul6 53 EfficacyandsafetyofcombinedcyclosporinAandmycophenolatemofetiltherapyinpatientswithcyclosporin resistantfocalsegmentalglomerulosclerosis 27例CsA抵抗的FSGS患者方法 CsA4mg kg d MMF2g d治疗1年 随访5年结果 CR0PR4 27 14 8 16 27 59 2 进展或达CKD5期副作用 胃肠道33 3 短暂的肾毒性14 8 降压药增加22 2 结论 尽管可能减少部分蛋白尿 CsA MMF联合治疗1年对CsA抵抗的FSGS没有显著改善肾功能 Nefrologia 2011May18 31 3 286 91 54 RituximabinpatientswithINS2004 200720cases Anewhope FSGS MCD 无移植5例 移植后复发8例 7例 CR 7 7 CR PR 8 13F 5 13 Review AhmedMS WongCF NDT2007 55 连续性血液净化 CRRT 前稀释CVVH模式 脂蛋白吸附双重血浆滤过 56 预后 尿蛋白血肌酐 57 局灶节段肾小球硬化患者蛋白尿程度与预后的关系 120100806040200 0123456789101112 Korbet S M NephrolDialTransplant 1999 14 suppl3 68 73 Years fornon nephroticpatients nephroticpatients andpatientswithmassiveproteinuria 非肾病性蛋白尿 肾病性蛋白尿 14g 24h GoalofRx PercentSurvival 58 局灶节段肾小球硬化患者治疗反应与预后的关系 120100806040200 0123456789101112 病情缓解