帕金森病研究进展PPT课件.ppt

帕金森病 帕金森病 挥之不去的梦魇 他的铁拳让地球颤抖帕金森病却让他颤抖 帕金森病同其他疾病不同 没有人会感到痛苦 只是让你感觉到无法控制的颤抖 拳王阿里 导言 帕金森病 Parkinsonism PD 是一种中老年常见的运动障碍疾病 以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征 临床表现为静止性震颤 运动迟缓 肌强直和姿势步态异常等 自从1817年英国医生JamesParkinson首先描述起 到现在已经经历了四次认识上的飞跃 但科研工作者对它的研究一直是医学界的热点 近年 PD研究的进展体现在基础和临床等多个方面 有着许多突破性的成就 四次认识上的飞跃 第一次 帕金森医生对该病的细致观察和描述 第二次 认识到中脑 黑质细胞变性和纹状体多巴胺减少是产生PD症状的主要原因 并导致了应用左旋多巴治疗PD的新纪元 第三次 Lang ston等医生发现人工合成的神经毒物1 甲基 4 苯基 1 2 3 6 四氢吡啶 MPTP 产生帕金森症 为寻找环境致病因子打开局面 第四次 20世纪90年代中期相继发现了一些与PD相关的基因突变 掀起了基因致病因子在PD发生中作用的研究热潮 基础研究进展病理生化病因及发病机制动物模型临床研究进展临床表现药物及外科治疗基因治疗 PD状态下 黑质致密部中多巴胺能神经元变性 进而导致纹状体中DA水平降低 进一步引起整个基底神经节环路功能的改变 黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的 路易小体 纹状体内D1和D2受体出现超敏现象 且密度增加 蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的大量丧失 导致黑质 伏隔核 下丘脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少 PD患者脑中壳核 苍白球等组织中5羟色胺 5 HT 含量也减少 1 氧化应激反应2 谷氨酸毒性3 线粒体功能缺陷4 细胞凋亡5 遗传因素 20世纪60年代 利血平动物模型 6 OHDA模型20世纪70年代 旋转模型20世纪80年代 MPTP模型20世纪90年代 实验性免疫介导的黑质损伤模型21世纪 根据研究的目的及方法 选用不同的动物模型进行研究 鱼藤酮鼠模型 MPTP模型 临床表现 一般特点 多在60岁后发病 偶有20多岁发病者 起病隐袭 缓慢进展 逐渐加剧 症状常自一侧上肢开始 波及同侧下肢 对侧上肢及下肢 呈 N 字型进展 65 70 25 30 病例自一侧下肢开始 两侧下肢同时开始者极少见 主要临床表现 主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状 震颤最多 60 70 步行障碍 12 肌强直 10 运动迟缓 10 小写症 micrographia 屈曲体姿 传统的帕金森病诊断标准 运动减慢 加下列三项中的1项静止性震颤 4 6Hz强直 通常是铅管样或齿轮样 存在于肢体 颈部 或躯干等姿势不稳 排除视觉性 小脑性 深感觉性排除帕金森综合症 必要时可以结合左旋多巴实验 阿朴吗啡实验 影像学诊断 脑部MRI CT检查排除其它疾病 SPECT及PET等检查能够较特异性确诊PD 帕金森病的诊断标准 至少具有下列中两项 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一 没有继发性因素 如药物 代谢性等确诊只能靠病理 黑质色素细胞的缺失和路易氏体 及苍白小体等 1 中华医学会神经病学分会原发性PD治疗的建议 1998年 中华神经科杂志 1999 32 237 2382 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组帕金森病治疗指南中华神经科杂志 2006 39 409 4523 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组中国帕金森病治疗指南 第二版 中华神经科杂志 2009 39 352 355 帕金森病的治疗目标 第一目标 恢复工作能力第二目标 恢复生活自理能力第三目标 减轻痛苦 帕金森病治疗原则 一 综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗二 用药原则 剂量滴定 细水长流 不求全效 最小剂量达到满意效果 个体化原则 药物治疗 早期PD的治疗 何时开始用药 疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力 应鼓励患者坚持工作 参与社会活动和医学体疗 可暂缓给予症状性治疗用药 若疾病影响患者的日常生活和工作能力 则应开始症状性治疗 尽量推迟左旋多巴的治疗 减少L dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害 而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展 多数医生的选择 在病人发生运动功能障碍时给药 功能障碍的含义 应个体化 症状影响的是优势手还是非优势手症状影响就业或工作能力少动症状显著 步态障碍 姿势障碍者病人和医生的治疗哲学 早期PD的治疗 首选用药原则1 65岁的患者且不伴智能减退可选择 非麦角类DR激动剂 MAO B抑制剂或加用维生素E 金刚脘胺 若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用抗胆碱能药 复方左旋多巴 儿茶酚氨 氧位 甲基转移酶 COMT 抑制剂 即Stalevo 复方左旋多巴一般在 方案治疗效果不佳时加用 早期PD的治疗 首选药物并非完全按照以上顺序 需根据患者的不同情况 选择不同方案 若由于经济原因不能承受高价格的药物 则可首选 方案 若因特殊工作之需力求显著改善运动症状 或出现认知功能减退则可首选 或 方案 或可小剂量应用 或 方案 同时小剂量合用 方案 2 大于65岁的患者或伴智能减退 首选复方左旋多巴 必要时可加用DR激动剂 MAO B或COMT抑制剂 苯海索因有较多副作用尽可能不要用 尤其老年男性患者 除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力 早期PD的治疗 神经保护治疗 目的 是延缓疾病的发展 改善患者的症状 原则 PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗措施 单胺氧化酶B型抑制剂司来吉兰多巴胺受体 DR 激动剂辅酶Q10 抗胆碱能药 震颤明显 年龄较轻患者 震颤和强直有一定效果 运动迟缓疗效较差 常用 安坦 artane 1 2mg 3次 d口服副作用 口干 视物模糊 便秘和排尿困难 严重者幻觉 妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用 金刚烷胺 用法50 100mg 2 3次 d 对少动 强直 震颤均有改善作用 对伴异动症患者可能有帮助 肾功能不全 癫痛 严重胃溃疡 肝病患者慎用 哺乳期妇女禁用 左旋多巴制剂 帕金森病的希望与畏惧 左旋多巴是治疗药物的 金标准 几乎所有帕金森病患者都能从中获益 它开辟了帕金森病治疗的新时代 但很快人们发现左旋多巴治疗帕金森病的 蜜月期 是短暂的 而随后而至的副作用是令人畏惧的 王新德 帕金森病 瑞典科学家ArvidCarlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖 复方左旋多巴制剂 对各期病人均有效 对运动迟缓和肌强直疗效好 对震颤亦有效左旋多巴 苄丝肼 美多芭 HBS控释剂 美多芭快左旋多巴 卡比多巴 帕金宁 息宁 Sinemet 普通剂型 美多芭 控释剂 HBS 息宁 弥散型制剂或水剂 美多芭快 复方左旋多巴 美多芭标准片 50 200 起效快 半衰期短从1 4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片 日 息宁控释片 50 200 相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD患者以增加 开期 生物利用度较低 只相当于美多芭的70 DA受体激动剂 地位 DR激动剂为首选药物 尤其对早期年轻患者 理由 长半衰期制剂避免对纹状体突触后膜DR产生 脉冲 样刺激 可预防或减少运动并发症发生应用原则 从小剂量开始 渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止 DA受体激动剂 副作用与复方左旋多巴相似症状波动与异动症发生率低体位性低血压与精神症状发生率高麦角类 心脏瓣膜病 肺胸膜纤维化 DA受体激动剂 麦角类 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 协良行 二氢麦角隐亭 Cripar 麦角乙脲 lisuride 卡麦角林 cabergoline 非麦角类 吡贝地尔缓释剂 piribedil 泰舒达 普拉克索 pramipexole 森福罗 罗匹尼罗 ropinirole 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂 罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶透皮贴剂 DA受体激动剂 非麦角类吡贝地尔缓释剂 piribedil 泰舒达 第一周50mg d或25mg每日2次 第二周50mg每日2次 有效剂量150mg d 分3次服用 最大剂量250mg d DA受体激动剂 非麦角类普拉克索 pramipexole 森福罗 初始剂量0 125mg 3次 d 易产生副作用患者减少为1 2次 d 每周增加0 125mg 3次 d 有效剂量0 5 0 75mg 3次 d 最大剂量4 5mg d DA受体激动剂 麦角类 二氢麦角隐亭 初始剂量2 5mg 2次 d 每隔5d增加2 5mg 分次服用 有效剂量30 50mg d 3次 d MAO B抑制剂 国内有司来吉兰 用法为2 5 5mg 每日2次 应早 中午服用 勿在傍晚应用 以免引起失眠 胃溃疡者慎用 禁与5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRI 合用 国内尚未上市的药物有拉扎贝胺 lazabemide 和雷沙吉兰 rasagiline COMT抑制剂 恩托卡朋 entacapone 珂丹 每次100 200mg 随左旋多巴制剂同时服用 每日最多1600mg 须与复方左旋多巴合用 单用无效 不良反应有腹泻 头痛 多汗 口干 丙氨酸氨基转移酶升高 腹痛 尿色变黄等 托卡朋 tolcapone 每次100 200mg 每日3次口服 有可能导致肝功能损害 故须严密监测肝功能 通过双重抑制 减少了左旋多巴在外周的代谢 显著地增加进入大脑的左旋多巴 降低30 50 的血浆变异延长左旋多巴半衰期 升高左旋多巴浓度 获得持续稳定的多巴胺能刺激作用 Gordinetal 2002 酶抑制作用机理 中期PD治疗 在早期阶段首选DR激动剂 司来吉兰或金刚烷胺 抗胆碱能药治疗的患者 复方左旋多巴治疗 首选低剂量复方左旋多巴 加大剂量或 DR激动剂 司来吉兰或金刚烷胺 或COMT抑制剂 晚期帕金森病的治疗 改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状 PD晚期主要运动并发症 症状波动 剂末现象 开 关 现象异动症 运动障碍 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍 运动并发症的发生机制 多巴胺受体非生理性 脉冲样 刺激 脉冲样 的间断给药模式 短半衰期制剂L dopa制剂疾病的进展加重 黑质神经元减少 对L dopa缓冲能力减低 血浆浓度波动 加重多巴胺受体 脉冲样 刺激 多巴胺受体非生理性 脉冲样 刺激 致突触可塑性改变 基因和蛋白表达失调 基底核输出神经元放电模式改变 运动并发症的发生机制 多巴胺受体非生理性 脉冲样 刺激过去关注最多的是多巴胺血浆浓度 脉冲样 波动中的剂峰近年发现运动并发症的发生与其反复出现的 谷底 有关 Increasingthedoseofconventionallevodopadoesnotpreventdeeptroughs Plasmalevodopatroughs H nninenetal MovDisord2007 22 Suppl16 S87 Levodopa carbidopa 100 25mg four timesdaily 3 5hourly n 10 Levodopa carbidopa 150 37 5mg four timesdaily 3 5hourly n 10 Time hours Meanplasmalevodopaconcentration ng mL 0 2 6 6 8 10 12 14 16 0 500 1000 1500 2000 4 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 500 1000 1500 2000 Increasingdosefrequencyofconventionallevodopadoesnotaddresstheproblemofdeeptroughs Levodopa carbidopa100 25mg four timesdaily 3 5hourly n 10 Levodopa carbidopa100 25mg five timesdaily 3hourly n 9 Time hours Meanplasmalevodopaconcentration ng mL Plasmalevodopatroughs H nninenetal MovDisord2007 22 Suppl16 S87 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 500 1000 1500 2000 0 2 4 8 10 12 14 16 0 500 1000 1500 2000 6 Controlled releaselevodopadoesnotavoiddeeptroughsorpreventmotorcomplications Stocchi ExpertOpinPharmacother2006 7 10 1399 Plasmalevodopaconcentration ng mL 200mg Time hours 19 17 15 13 11 9 7 2000 1500 1000 500 0 Trough Probabilityofdevelopingmotorcomplicationsafter5yearsoflevodopatherapy Probability Treatment 25 20 15 5 0 Immediaterelease Controlledrelease 10 21 8 20 6 p NS NS non significant Kolleretal Neurology1999 53 5 1012 Orallevodopa L dopainfusion Plasmalevodopaconcentration ng mL 0 1000 2000 3000 4000 5000 4 10 6 12 8 2 Time hours Enteralinfusionreversesmotorcomplicationsbyavoidingdeeptroughsinplasmalevodopalevels 0 OFF time hours day Dyskinesiascore AIMS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 p 0 001 AIMS AbnormalInvoluntaryMovementScore Stocchietal ArchNeurol2005 62 6 905 After6months treatment n 6 L dopamethylesterinfusion250mg ml12hsatinitialrateof125mg h n 1 Avoidingdeeptroughsiskeytoavoidingmotorcomplications Levodopainfusionversusconventionallevodopa Significantlyhighertroughlevels minimumplasmalevodopaconcentrations Cmin bioavailability areaunderthecurve andmaximumplasmalevodopaconcentrations Cmax Stocchietal ArchNeurol2005 62 6 905 Smoothplasmalevodopalevelsmaynotbeasimportantasmaintainingplasmalevelsaboveaminimumthreshold Orallevodopa Levodopainfusion L dopainfusion Orallevodopa 对策 Avoidingpulsatilestim