甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心.ppt

甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心 方延学 药品不良反应监测的发展和现行要求 内容提要 2 一 历史上重大药害事件回顾及国际药品不良反应监测机构二 我国药品不良反应报告和监测工作的发展三 甘肃省药品不良反应监测工作动态四 药品不良反应报告和监测管理办法 修订要点 一 历史上重大药害事件回顾及国际药品不良反应监测机构 1957 1962年 欧 日等国使用沙度利胺 反应停 治疗妊娠呕吐反应 导致海豹样畸胎8000多例 死亡5000多人 药物史上最悲惨的药源性灾害 国家药品不良反应监测中心 沙利度胺事件 被称为20世纪最大的药物 灾难 历史上最悲惨的药害 反应停海豹肢畸形儿 沙利度胺 反应停 1957年 联邦德国开始出售格仑南苏药厂生产的新药 上市后十分畅销 药厂宣传它是安全有效 无毒的催眠镇静药 还特别介绍说 这种药可消除孕妇常见的恶心 呕吐 乏力 和食欲不振等妊娠反应 欧洲各国 澳大利亚 加拿大 拉丁美洲与非洲各国 日本等17个国家采用近100个商品名相继投放市场出售 仅德国在1959年每天约有100万妇女服用 每月销售达1吨之多 中国虽未应用 但文献将通用名译为 沙利度胺 商品名为 反应停 历史上最悲惨的药害 反应停海豹肢畸形儿 1961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家首先观察到服用沙利度胺与日益逐渐增多的海豹肢畸形儿相关 并将此发现通知了药厂 为日后撒市做了突出贡献 紧接着 在1961年12月 Lancet 发表了澳大利亚产科医师写给该刊的一封信 第一次报告海豹肢畸形儿与沙利度胺相关 不久 1962年1月McBride与Lenz共同调查研究 收集报告达4 400例 从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的悲剧 根据 畸形儿的母亲在怀孕期间都服用过反应停 畸形发生率与反应停销量成正比关系 销量大的国家 畸形发生率高 胚胎学证明可根据妇女受孕后多少天服用反应停 就可清楚的预言可发生什么样的畸形 比如受孕34 38天服用反应停 可能发生双耳与颅神经的畸形 在39天服药则缺少腿和臂 在40 45天服药则发生无胆囊和小肠畸形 及心脏畸形 在50天以后服药则可不发生畸形 动物实验 在兔和猴中 已证明 反应停可引起其后代发生畸形 在适当的时间内给孕猴一次剂量的反应停就可以使其后代100 发生畸形 1956 1962仅在德国就出现了8816例怪胎 在日本也有1002例产妇生产了海豹肢婴儿 截止1963年全世界共出现了11000多例 由此 世界各国立即停用 9个月后 海豹肢婴儿才停止出现 但后果已无可挽回 约半数儿童已死亡 存活着也给社会和家庭带来深重地负担 这是发生在二十世纪规模最大的 世界性的 最悲惨的药物灾难 药物史上最悲惨的药源性灾害 为什么美国躲过这一劫 一家小制药公司获得 沙利度胺 在美国的经销权 于1960年向FDA提出上市销售申请 当时刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者凯尔西医学博士负责审批该项申请 她怀疑该药会对孕妇有不良作用 影响胎儿发育 公司答复说 他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响 未发现有问题 但是凯尔西坚持要有更多的研究数据方可能批准 凯尔西博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质 她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学 发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别 FDA的荣誉与贡献 为表彰她凯尔西博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生 JohnF Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章 从此 FDA也声望大振 美国国会在1962年通过法案强化药物管理 授予FDA更多的权力 要求新药在获准上市前必须经过严格的试验 提供药物不良反应和中长期毒性的数据 必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验 反应停事件以后 1963年西德和荷兰最早建立ADR监测报告制度 1964年 英国建立ADR监测报告制度 报告表采用医药杂志插页广泛散发 主要由医务人员填报 因其报告表为黄色卡片 著名的黄卡制度 美国 1954年美国医学会 AMA 个别药品报告制度 1961年扩大到针对所有药物 瑞典 挪威 加拿大 新西兰 芬兰等国也相继建立ADR监测报告制度 ADR监测国际组织 WHO药品监测合作计划 UMC中心 1978 1962年 一些WHO成员国提出 WHO应该制定一个国际合作计划 在药品安全性 有效性方面经常性的交流信息 以保护各国人民的用药安全和身体健康 1968年 试点 澳大利亚 加拿大 新西兰 美国 英国 瑞典等10个国家为基础开始实施 国际药品监测计划 中心设在维吉尼亚 1970年更名 世界卫生组织国际药品监测中心 1978年 迁往Uppsala Sweden WHO药品监测合作计划 UMC中心全球病例报告的收集 分类 反馈各国有关药物的安全性信息药品安全性信息传播教育与指导 反应停 事件使世界各国政府开始对药品安全性高度重视 现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立 二 我国药品不良反应报告和监测工作的发展 历史回顾 1984年 我国 药品管理法 颁布第24 25 26 48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款 2001年新修订 药品管理法 第71条明确提出 国家实行ADR报告制度 为开展ADR工作提供法律依据 第42条 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品 应当组织调查 对疗效不确 不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品 应当撤消批准文号或者进口药品注册证书 第71条 国家实行药品不良反应报告制度 药品生产企业 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产 经营 使用的药品质量 疗效和反应 发现可能与用药有关的严重不良反应 必须及时向当地省 自治区 直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告 具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定 1988年 开展药品不良反应监测报告试点工作北京 上海 广东 湖北 黑龙江等14个医疗单位进行试点工作 1989年 成立卫生部药品不良反应监察中心 相继成立了北京 天津 湖北 湖南等10个省级中心和解放军中心 有的省还成立了地市级中心 1998年3月 正式加入WHO国际药品监测合作中心 UMC中心 成为成员国 1999年 卫生部不良反应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心 同年11月 国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了 药品不良反应监测管理办法 试行 根据新修订的 药品管理法 的要求 结合几年来的药品不良反应报告和监测工作实践 2004年 国家食品药品监督管理局和卫生部共同颁布了局长 部长令 药品不良反应报告和监测管理办法 卫生部令第81号 药品不良反应报告和监测管理办法2011年5月4日签发2011年7月1日实施 相关法律法规 中华人民共和国执业医师法 中华人民共和国药品管理法实施条例 中华人民共和国中医药条例 药品注册管理办法 药品生产质量管理规范 药品经营质量管理规范 药物临床试验质量管理规范 医疗机构药事管理暂行规定 药品召回管理办法 我国药品不良反应监测工作的发展和现状 组织体系 发展阶段 邵明立局长将药品不良反应监测工作依照其发展规律划分为三个阶段初级阶段 应以加强和完善报告体系为重点 探索评价方法和手段 初步尝试信息的利用和反馈发展阶段 应继续完善报告体系 以加强和丰富评价方法和手段为重点 探索信息的利用和反馈成熟阶段 将以信息的利用和反馈为重点 继续完善评价方法和手段 风险管理措施较为成型和完善 相关各方对于风险管理中的责任认识较为清楚 发展阶段 我国目前的药品不良反应监测工作正处于发展阶段初期报告的数量大幅攀升 报告的质量有所提高 体系内整体有提高 但局部发展不平衡公众逐步理解到监测很重要但仍存有模糊意识我们已然在尝试接受报告和分析报告并重 并初步以我们的分析评估报告作为风险控制建议的基础 250万份 我国药品不良反应病例报告数量和质量逐年增加和提高 1998年 2010年间 国家药品不良反应监测中心收到药品不良反应报告从519到690000份 报表质量逐渐规范 报告的利用率逐年提高 信息化建设步伐加快 药品不良反应信息通报制度建立 百万人口报告率为533份 接近发达国家的监测报告率 国家食品药品监督管理局副局长吴浈说 药品不良反应报告多 并不意味着药品安全水平下降了 相反说明我们掌握的信息越来越全面 对药品的风险更可控 评价更有依据 决策更准确 2001年 通过药品不良反应监测发现乙双吗啉治疗银屑病可能会引起白血病 经专家们进一步评价 最终停止该品种的生产销售和使用 2002年还有发现苯甲醇 注射溶媒 由于可能导致儿童臀肌挛缩症 经进一步评价后决定限制其使用范围 以避免严重不良反应的重复发生 2003年通过药品不良反应监测发现甘露聚糖肽的严重不良反应 国家食品药品监督管理局及时采取措施 修订药品说明书 苯甲醇 臀肌挛缩症 2004年 在湖北省鹤峰县发现有495人 2 29岁 患有臀肌挛缩症 苯甲醇 臀肌挛缩症 跛行 八字腿 蛙形腿 难翘 二郎腿 下蹲受限 皮肤凹陷 表现 苯甲醇 臀肌挛缩症 手术费3000元 人 一个乡148 5万元治愈后会留下清晰的疤痕 苯甲醇 臀肌挛缩症 原因 苯甲醇具有局部麻醉作用 能减轻肌肉注射时的疼痛感 上世纪70 80年代被临床普遍使用 反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩 2004年 通过药品不良反应监测和再评价 确定了 葛根素注射液 引起的溶血现象 立即采取了修订药品说明书 提醒临床使用注意该不良反应 合理使用该药品 2005年根据药品不良反应监测情况 对 莲必治注射液 穿琥宁注射液 非甾体类抗炎药 等品种采取了修改药品说明书的措施 将 千柏鼻炎片 氯霉素眼药水 等12个品种 由非处方转换为处方药管理 2006年6月1日 国家食品药品监督管理局根据药品不良反应监测情况 暂停了鱼腥草注射液等7个注射剂品种的使用和审批 通过ADR报告系统监测发现的重大药害事件 2006年4月 广东省药品不良反应监测中心通过ADR监测和报告系统发现中山大学附属第三医院使用 齐二药 生产的亮菌甲素注射液出现急性肾功能衰竭症状 二甘醇 2006年7月 青海省药品不良反应监测中心通过监测和报告系统发现患者使用 欣弗 后出现严重的不良反应症状 安徽华源违反规定生产 未按批准的工艺参数灭菌 2007年7月 国家药品不良反应监测中心报告部分白血病患儿 在使用甲氨蝶呤后陆续出现下肢疼痛 乏力 进而行走困难等症状 暂停使用部分批号注射用甲氨蝶呤用于鞘内注射 报告 信号 评价结果 监测评价 综合评价 公众 药监局 修改说明书 行政措施 通报 网站 文件 感染科三区2例严重肝病患者出现急性肾衰竭 中山大学附属第三医院 该院医护人员的考虑 严重肝病患者大量腹水 晚期肝硬化 齐二药 事件回放 2006 422日24日 肝肾综合征 感染科三区再次6例相似表现的病人 中山大学附属第三医院 该院广泛的重视 短期内肝肾综合征的发病率异常升高 齐二药 事件回放 2006 429日30日 会诊 原因 齐二药 事件回放 中山大学附属第三医院 肝病 尤其是重症肝病的病情与用药非常复杂 5月2日晚 8名出现急性肾功能衰竭的患者只有亮菌甲素注射液为共同用药入院后均使用20ml 天的亮菌甲素注射液 4月19日前为云南大理药业有限公司生产的 之后换用齐齐哈尔第二制药有限公司的亮菌甲素注射液齐齐哈尔第二制药有限公司的亮菌甲素注射液为新招标进来的品种 中山大学附属第三医院 齐二药 事件回放 5月2日晚 齐二药 事件回放 中山大学附属第三医院 会诊结论 无法用肝肾综合症等情况解释 高度注意药物所致的急性肾衰竭 原因锁定在新近换了药厂和批号的静脉用药 亮菌甲素注射液 无法定论 药品的不良反应还是质量问题 5月2日晚23时 齐二药 事件回放 中山大学附属第三医院 医院决定全面停止使用 亮菌甲素注射液 向省药品监测不良反应中心和中山大学医管处进行报告成立由相关科室组成的 药物不良反应抢救小组 积极抢救病人 5月2日晚23时 齐二药 事件回放 广东省药品不良反应监测中心 5月2日19 00 再次电话汇报不排除药品质量问题 应立即上报 向省食品药品监督管理局局长 分管领导当面汇报并提出药品监管的技术建议 调查相关药品的库存和流向并对之进行暂控 广州市药品不良反应监测中心 广东省药品不良反应监测中心 电话口头汇报 5月2日23时 齐二药 事件回放 广东省药品检验所 5月3日 4日 药检所实时介入5月3日 怀疑药品送省药检所检验开始检验 5月4日凌晨完成除无菌检验外的其他常规检查项目 5月4日结果 液相显示基本一致 紫外全图谱测定 420位主峰高度一致 齐齐哈尔产品在235位多一个明显的峰 省局领导再次与省药品不良反应监测中心沟通 听取了中心的技术建议 高度怀疑药品质量问题 要求药检所继续查找原因 齐二药 事件回放 广东省药品检验所 5月3日 9日 药检所组织精干力量 连续奋战五天五夜查阅大量中外文献资料与相关辅料以及其他厂家生产的相同品种进行对比实验以急性毒性预试验采用了紫外光谱 高效液相色谱 红外光谱 气相色谱等一系列现代仪器分析技术进行质量排查查出样品中含有二甘醇 齐二药 事件回放 国家药品不良反应监测中心 5月3日4日 5月3日 国家药品不良反应监测中心接到广东省药品不良反应监测中心电话报告 5月4日 国家局安监司和国家中心人员赶到广州 和广东省ADR中心一起到中山三院进行调查核实 通知黑龙江省食品药品监督管理局 由其通知生产企业 了解同一批号 06030501 亮菌甲素注射液的销售和使用情况暂停使用该批号的产品待调查结束后 再考虑下一步措施通知广东省食品药品监督管理局对此批号产品就地封存 并提供抽样检验报告 国家食品药品监督管理局 齐二药 事件回放 日黑龙江派出稽查人员赴现场开展调查 10日向全国发出 对齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液采取紧急控制措施的通知 11日 成立三个调查组 分赴广东 江苏 齐齐哈尔展开调查 14日 三个调查组回到北京 对调查情况进行了汇总 15日下午 对各地核查情况进行汇总 再次向全国发出紧急通知 国家食品药品监督管理局 齐二药 事件回放 5月 第1例发生病例 4月22 17天 报告日期 5月2日 7天 收到日期 5月3日 6天 5月9日凌晨 明确检出二甘醇 5月11日 黑龙江 未检出丙二醇 而含有相应浓度的二甘醇 齐二药事件监测时间表 齐二药事件是对我国药品安全性监测体系的考验 历史上的二甘醇事件 1937年 美国 一家公司的主任药师瓦特金斯 HaroldWotkins 为使小儿服用方便 用二甘醇代替酒精做溶媒 配制色 香 味俱全的口服液体制剂 称为磺胺酏剂 未做动物实验 全部投入市场 用于治疗感染性疾病 共发现358名病人 死亡107人 明确原因 2 4个月的时间 历史上的二甘醇事件 1990年1月到1992年12月 孟加拉国 达卡地区的一家医院前后收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人 其中236名死亡 经过调查 这些孩子的大多数都服用了一种退热净酏剂 孟加拉国紧急停止了这种退热净酏剂的出售 第二年 肾衰竭病人减少了84 原来 这种退热净酏剂的生产过程中 生产厂家使用了比较便宜的二甘醇代替了丙二醇 历史上的二甘醇事件 1995 1997年 海地 证实 87名儿童由于服用了被二甘醇污染的退烧药物而死亡 怀疑是二甘醇污染了使用的原料药和赋形剂 一家海地公司从德国进口退烧药物的原料药以及赋形剂 这家海地公司的总裁相信德国产品的质量 所以并没有对这些原料进行检测 德国公司也是从第三国进口的原料药和赋形剂 最后追溯到生产厂 由于生产厂不愿配合调查而不了了之 历史上的二甘醇事件 1992年 阿根庭 使用含有二甘醇的药物治疗上呼吸道感染 发生代谢性酸中毒 肾损害等 29例受害者中15例死亡 1998年 印度 36名儿童肾功能衰竭 大多数不足2岁 最小的才两个月 33名死亡 证实服用了含有17 5 的二甘醇 调查了3个月 齐二药 事件的发生 暴露了很多问题 也有太多的深层次原因值得探讨 然而毋庸置疑的是 事件得以迅速发现 快速报告和有效控制 建设中的药品不良反应监测体系和药品严重不良事件应急处理机制发挥了至关重要的积极作用 充分体现了国家实行药品不良反应报告制度的重大意义 对于理清药品安全性监测和再评价的发展思路和方向 具有重要启示和深远影响 齐二药 事件小结 回顾近年这些从ADR监测系统中被及时发现的药害事件 可以发现 我国药品不良反应监测工作已经在药品安全性监测工作中 在及时发现和降低 药害 影响范围上发挥着不可替代的作用 2011年 我国疫苗监管体系通过世卫组织评估 世界卫生组织开展的疫苗国家监管体系评估是对于一个国家疫苗的监管机构或者体系的一个职能的评估 评估的顺利通过证明了我国的疫苗监管能力得到了很大的提升 同时也为我国疫苗生产企业参与国际竞争提高国际竞争力奠定了一个基础 WHO的专家曾专门考察过我国药品不良反应监测工作 在向WHO西太区办事处提交的综合报告中 他们评价说 中国的ADR监测工作正在大步前进 三 甘肃省药品不良反应监测工作发展 2002年底 甘肃省药品不良反应监测工作在甘肃省药品监督管理局药品安全监管处的主管下开始启动 由甘肃省药品检验所1名业务人员从事药品不良反应监测工作 2006年12月 甘肃省食品药品监督管理局以甘食药监人 2006 371号 关于成立甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心的通知 发文 成立甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心 为省局直属事业单位 挂靠甘肃省药品检验所 由药检所调剂5名工作人员专职从事药品不良反应 医疗器械不良事件 药物滥用监测工作 九年来 截止2011年11月底 全省共分析 评价 上报药品不良反应病例报告41036例 其中2002年103例 2003年213例 2004年464例 2005年1543例 2006年3615例 2007年5433例 2008年6676例 2009年6711例 2010年7257例 其中2007年每百万人口报告病例数量为212 5例 达到世界卫生组织每百万人口报告数量200例以上的要求 是我省自开展药品不良反应监测工作以来首次达到这一目标 报告数量 百万人口报告数量 新的 严重不良反应报告数量等指标均处于全国中游 西北地区领先的地位 甘肃省药品不良反应上报情况 甘肃省报告数量情况 2011年省内各地区报告情况 截至2011年11月30日各市州药品不良反应报告总数及百万人口数量 2009年甘肃省ADR报告情况 一般的病例报告8798例 占全部病例报告的94 4 新的严重的病例报告远远低于世界卫生组织的要求 33 四 药品不良反应报告和监测管理办法 修订要点 修订背景 法律 人大 药品管理法 2001 71条 国家实行药品不良反应报告制度法规 国务院 药品管理法实施条例 2002 部门规章 部局令 药品不良反应报告和监测管理办法 2004 修订背景 原 办法 推动了药品不良反应监测事业的迅速发展药品不良反应监测机构不断完善 监测网络的覆盖面不断扩大 报告单位的报告意识不断增强 病例报告数量大幅增长 药品风险预警和控制能力不断提升 及时发现并处理了多起重大药品安全事件 医疗卫生人员和公众对药品安全的认知度不断提高 安全用药意识显著提高 修订背景 原 办法 在指导和规范监测工作方面已暴露出了诸多不足 不能满足当前以及未来工作发展的需要监管部门和监测机构的职能设置与目前机构改革不相适应对严重药品不良反应和药害事件的调查缺乏相关规定生产企业作为药品安全第一责任人的地位未能体现药品不良反应报告的迟报 漏报问题依然存在药品不良反应信息公开 共享机制尚未成熟等 修订过程 2007年8月启动了 办法 的修订工作成立工作组 ADR监测机构 研究机构 医院 企业为主要成员制定原则 以贴近现有监测工作 提高 办法 的科学性规范性和实施效果为核心 力求兼顾我国未来监测工作发展趋势和成熟的国际监测模式调研 为期一年 包括国内外文献调研 问卷调研 1181份 专家座谈会等形式2008年8月起草小组完成 办法 初稿 修订过程 2008年9月至2009年5月间 初稿征求意见2009年5月 征求意见稿上网发布意见整理和讨论 共整理出来自药监机构 卫生部门 企业和个人的反馈意见62份 共计360条2010年8月 国家局局务会讨论通过2010年12月 卫生部部务会讨论通过2011年5月4日 正式发布 新办法 7月1日实施 卫生部令第81号 药品不良反应报告和监测管理办法2011年5月4日签发2011年7月1日实施 办法框架 第一章总则第二章职责第三章报告与处置第四章评价与控制第五章药品重点监测第六章信息管理第七章法律责任第八章附则 修订后的 办法 由原来六章33条增加到八章67条 字数增加了1倍以上 主要修订内容 明确了省以下监管部门和监测机构的职责进一步规范了药品不良反应的报告和处置增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求强化了药品生产企业在监测工作中的作用引入重点监测 加强药品安全性监测和研究增加了药品不良反应信息管理的内容提高了对ADR评价工作的技术要求 1 明确了省以下监管部门和监测机构的职责 地方各级药品监督管理部门在药品不良反应监测工作中的责任进一步加大 2010年医改工作要求 国办函 2010 67号 完善地市级药品不良反应报告评价体系333个地市 305 28 部分机构仍处于 无经费 无编制 的状况 影响了监测工作的有效开展 药品监管体制采取了地方政府负总责监管部门各负其责的管理模式 修订后 办法 职责更加明确 在总则中 明确要求地方各级药品监管部门应建立健全地方药品不良反应监测机构在第二章中 增加了市县级药品监督管理部门和监测机构在不良反应报告和监测中的职责在职责和实施具体条款中 明确和细化了省以下监测机构的职能 赋予了市 县级监测机构对药品不良反应病例报告的收集 审核 评价 上报以及对严重不良反应或事件的调查等职能 同时也确定了药品生产 经营 医疗机构的职责和任务 主要职责任务 1 国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应报告和监测管理工作 与卫生部共同制定相关政策并监督实施与卫生部联合组织开展全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件的调查和处理 发布信息对严重药品不良反应或群体事件依法采取紧急控制措施 作出行政处理决定 向社会公布通报全国监测情况组织对生产 经营企业检查 会同卫生部对医疗机构检查 主要职责任务 2 省药品监督管理部门负责本行政区域内的药品不良反应报告和监测管理工作 与省卫生行政部门制定本地区的相关规定与省卫生部门联合组织本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件的调查和处理 发布信息对严重不良反应和群体不良事件的药品依法采取紧急控制措施 作出行政处理 向社会公布通报本地区的药品不良反应的报告和监测情况组织检查本地药品生产 经营企业工作 会同卫生检查医疗机构宣传培训 主要职责任务 3 设区的市级 县级药品监督管理部门负责本行政区域内的药品不良反应报告和监测的管理工作 与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的药品群体不良事件的调查 并采取必要的控制措施 组织本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传和培训 主要职责任务 4 县级以上卫生行政部门应当加强对医疗机构临床用药的监督管理 在职责范围内对已确认的严重药品不良反应或者药品群体事件采取相关的紧急控制措施 主要职责任务 5 国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作 承担报告的收集 评价 反馈和报告 网络建设和维护制定技术标准和规范 技术指导各地监测机构组织开展严重不良反应的调查和评价 协助开展群体不良事件的调查发布警示信息宣传 培训 研究和国际交流 主要职责任务 6 省级药品不良反应监测机构负责本行政区域内的药品不良反应报告和监测的技术工作 承担本行政区域内报告的收集 评价 反馈和上报 信息网络的维护和管理对市 县监测机构进行技术指导组织开展本地的严重不良反应的调查和评价 协助对药品群体不良事件的调查宣传 培训 主要职责任务 7 市 县级药品不良反应监测机构负责 本地的药品不良反应报告和监测资料的收集 核实 反馈和上报开展本地的严重不良反应的调查和评价协助开展药品群体不良事件的调查宣传 培训 主要职责任务 8 药品生产 经营企业和医疗机构 建立管理制度药品生产企业设立专门机构并配备专门人员经营企业和医疗机构设立或指定机构并配备专 兼 职人员承担相应工作 药品生产 经营企业和医疗机构应当配合药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查 并提供调查所需的资料 通过此项修订 可以推动省以下不良反应监测机构的建立和完善 逐步实现 点 线 面相结合 最大程度的广覆盖 的监测体系的建设目标 并为基层单位开展不良反应报告和监测工作奠定了法规基础 主要修订内容 明确了省以下监管部门和监测机构的职责进一步规范了药品不良反应的报告和处置增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求强化了药品生产企业在监测工作中的作用引入重点监测 加强药品安全性监测和研究增加了药品不良反应信息管理的内容提高了对ADR评价工作的技术要求 2 进一步规范了报告和处置要求2004版 办法 在报告形式 报告内容 报告时限等方面存在的缺陷在报告内容上 对严重 死亡报告要求与一般报告没有区别收到报告后如何进行处理 特别是严重和死亡报告的处置要求不明确由企业报告的定期汇总报告内容过于简单 与国际要求格式不一致 在报告时限上 对一般报告时限设置较长等 存在报告不及时 处置不当 信息利用价值不大等问题 修订后 办法 要求更加明确 报告与处置分5节对不同类别不良反应报告的内容 时限 程序提出了要求 报告种类 个例药品不良反应 群体药品不良事件 境外发生的严重药品不良反应 定期安全性更新报告报告原则 可疑即报报告内容 与原办法基本相同报告方式 变逐级上报 网络直报 地区管理的形式报告主体 药品生产 经营 医疗机构 ADR监测机构等 药品生产企业 报告4个种类报告药品经营 医疗机构 个例和群体 需要注意的改变 所有报告 一般个例报告 缩短了报告时限 3个月 30日 增加了对严重报告和死亡报告的跟踪报告规定 生产企业15日 市县监测机构15日 省监测机构 国家中心 及时 企业定期汇总报告与国际接轨的定期安全性更新报告 PSUR 相一致增加了进口药品和国产药品在境外发生暂停销售 使用或者撤市事件的报告要求等 24小时 通过对药品不良反应报告形式 内容和处置等的进一步规范 可以更全面地掌握不良反应信息 提高不良反应报告的快捷性 规范性和准确性 同时发挥药品不良反应信息的预警作用 主要修订内容 明确了省以下监管部门和监测机构的职责进一步规范了药品不良反应的报告和处置增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求强化了药品生产企业在监测工作中的作用引入重点监测 加强药品安全性监测和研究增加了药品不良反应信息管理的内容提高了对ADR评价工作的技术要求 3 强化了群体不良事件的调查 核实及处置的要求 随着药品不良反应报告系统的发展 成熟 我国对突发 群体 严重药品不良事件的预警和处置能力也不断提高 及时发现并处理了 齐二药 欣弗 甲氨蝶呤 等重大药品安全事件 保障了公众用药安全 目前 我国的药品安全形势依然十分严峻 药害事件时有发生 药品不良反应监测系统已承担起了发现并及时处置药害事件的重要角色 这实际也是中国现阶段社会发展的必然的要求 然而 在对获知严重不良反应和群体事件后的处理过程中 相关的调查 核实工作因缺少法规的支撑 导致监管部门 监测机构 报告单位在调查 核实工作中任务不明 义务不清 一些必要的调查工作难以开展 不利于查明事件原因并及时控制风险 强化了群体不良事件处置要求 将 群体不良反应 修订为了 群体不良事件 群体不良事件内涵包括 药品质量 用药差错或严重药品不良反应引发的群体不良事件群体不良事件定义与药品突发群体不良事件应急预案中对药品群体不良事件定义相一致各级政府都必须在第一时间报告和处置 避免更多的人的伤害 群体不良事件的处置要求中 结合近几年的工作经验 明确了监管部门 监测机构 药品生产 经营和使用单位在报告 核实 调查和处置工作中的责任和义务以及工作程序等 药品群体不良事件制度设计 一 报告 电话 传真 网络二 处置部门 各级药品监管部门联合卫生行政部门三 多方协作 1 药监和卫生行政部门联合处置 报告2 生产企业立即开展调查 自查 主动措施3 经营企业立即通知生产企业 自查并主动采取措施4 医疗机构 立即报告 分析查找原因 采取措施体现 报告迅速 信息准确 处置得当 控制及时又快 又准 最大限度减少伤害 药品监管部门 ADR监测机构 卫生行政部门 会同卫生部门组织开展药品群体不良事件的调查组织开展严重药品不良反应协助群体不良事件的调查群体事件的调查 调查 药品群体不良事件 严重ADR 死亡病例 为各级药品监督管理部门和卫生行政部门建立联合工作机制打下基础为各部门在职责范围内依法开展事件的调查工作 及时获取相关信息 有效控制产品风险 保障公众用药安全起到积极的作用 主要修订内容 明确了省以下监管部门和监测机构的职责进一步规范了药品不良反应的报告和处置增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求强化了药品生产企业在监测工作中的作用引入重点监测 加强药品安全性监测和研究增加了药品不良反应信息管理的内容提高了对ADR评价工作的技术要求 4 强化了药品生产企业在报告和监测工作中的作用 药品安全责任体系中 企业是第一责任人 我国药品生产企业已达4000多家 但是企业报送的药品不良反应报告却不足总数的15 在不良反应监测工作中 企业普遍存在风险管理意识不强 报告不主动等现象 现行 办法 对企业所承担的责任和义务不够明晰 处罚条款缺乏可操作性 修订后的 办法 对企业开展监测工作提出了更高要求 企业必须设置专职机构和专职人员进行药品不良反应监测 规定企业应对死亡和群体不良事件报告进行主动调查 主动采取措施 防止风险蔓延 将生产企业定期汇总报告改为与国际接轨的 定期性安全更新报告 并要求全面分析本企业产品的风险 效益 在全面掌握产品安全性的基础上 积极采取风险管理措施 对监测期内 上市五年内及可能存在严重安全性隐患的药品开展重点监测等 通过在法规中强化生产企业的责任和义务 一方面可以进一步督促企业主动开展不良反应监测工作 使企业真正负担起保障药品安全的重任 另一个方面从制度设计和要求中 指导药品生产企业掌握药品风险管理的方法 主动开展药品安全性监测和研究 当制药企业受到不恰当的药品安全性问题侵扰时 应用自己药品不良反应监数据库 快速 有效 科学地对药品安全性进行评估 以维护企业和产品的信誉和利益 有利于维护企业利益 爱若华事件 爱若华导致间质性肺炎 2004年初 有新闻报道日本5名患者在服用法国安万特公司生产的来氟米特期间死于间质性肺炎 我国虽然没有进口安万特生产的来氟米特 但却使用着由中美苏州长征 欣凯制药有限公司生产的来氟米特制剂 爱若华 国内爱若华面临安全性危机 来氟米特 用于治疗类风湿性关节炎 我国使用的 来氟米特 制剂商品名为 爱若华 中美苏州长征 欣凯制药有限公司面对产品安全性问题 主动搜集各种资料证明自己产品的安全性 包括不良反应信息 文献 咨询专家及公司开展安全性观察试验 23个省 直辖市 306家医院980位风湿科医生参加本试验 历时一年半 等 爱若华制药商长征 欣凯制药有限公司 尊重科学以理服人 收集我国不良反应记录从学术角度 查阅文献咨询专家提交 安全性观察 试验结果 爱若华 主要成分来氟米特 与法国安万特公司生产的来氟米特在制剂配方 质量标准 用法用量方面均有差异 另外长征 欣凯制药公司搜集到的大量不良反应信息 文献及安全性观察试验均显示该公司的爱若华不会引起间质性肺炎 爱若华不会引起间质性肺炎 中美苏州长征 欣凯制药有限公司完善的安全性监测部门发挥了重要作用 维护了企业自身利益 药品生产企业积极开展药品不良反应监测 及时向用户反馈药品的安全性信息 从而提高公众对其信任度 业内的知名度 有利于创立品牌 树立企业形象 如 拜尔公司撤市西立伐他汀 有利于树立良好的企业形象 拜斯亭是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血症 高胆固醇血症以及高甘油三酯血症 特别是降胆固醇 的药品 全世界大约有数万人服用过拜斯亭 其中绝大多数是50 70岁的老年人 截至2001年 发达国家集中报告了52名患者服用此药期间因横纹肌溶解 横纹肌溶解反应是一种非常罕见的严重肌肉损害 因横纹肌溶解反应导致死亡也是极其罕见的 致死原因主要是因为被破坏的肌肉细胞通过肾脏排泄引起肾功能的衰竭 引起横纹肌溶解反应的主要原因有感染 代谢紊乱 血管疾病 创伤 严重低温 中毒等 药物引起横纹肌溶解反应的可能机理是横纹肌细胞膜中的脂质成分被破坏 引起细胞崩解 肾功能不全的不良反应死亡病例 拜耳公司称出现服药者死亡是因为患者在使用拜斯亭的同时使用了吉非贝齐 这两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解的不良反应 尽管拜斯亭的使用说明书上注明了禁止合用这两种药物 和FDA商讨之后 拜耳公司于2001年8月将其从全球市场上撤出 拜耳的这一举措令投资者震惊 当日公司的股票价格跌幅达16 为过去20年跌幅最大 如拜尔公司主动将西立伐他汀从全球市场停止销售和使用 虽然短期内在局部产品上出现巨大损失 但公司的其他药品不仅没有受到影响而滞销 社会反而对该公司的药品更加信任 放心购买 是公众安全用药的需要是企业生存发展的需要 主要修订内容 明确了省以下监管部门和监测机构的职责进一步规范了药品不良反应的报告和处置增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求强化了药品生产企业在监测工作中的作用引入重点监测 加强药品安全性监测和研究增加了药品不良反应信息管理的内容提高了对ADR评价工作的技术要求 5 引入重点监测制度加强不良反应监测和研究工作 随着药品不良反应监测工作的深入 监测工作的核心已从报告的收集过渡到对不良反应的评价和研究中 现有的不良反应报告系统在及时发现不良反应信号 药品预警方面发挥了巨大的作用 但同时该系统也存在漏报 低报 无法统计发生率等先天性不足 很难利用其对药品进行更加科学 有效的评价 美国 欧盟等国家和地区的药品监管机构 已经开始从制度和实践层面 针对部分药品开展了各种各样的 主动监测 即由一主体方 如药品生产企业 针对某一 类 药品 为探索某个或某些安全性问题的性质和 或程度等 基于各种适宜科学方法而展开的各种活动 行为和研究 目前 在我国的具体工作实践中也越来越重视对于风险信号的提取 需要我们创建新的技术手段来了解可能发生的风险以及影响因素不断完善现有监测模式为基础 不断创建主动监测模式 从而进一步加强上市后药品安全性监测与评价工作 药品重点监测是上市后药品风险管理模式的一种新尝试 药品重点监测作为主动监测的形式 可以有效弥补自发报告系统存在不足 全面科学地评价药品的安全性 药品重点监测是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况 研究不良反应的发生特征 严重程度 发生率等 开展的评价药品安全性的监测活动 即采用流行病学的研究方法 对特定药品 在特定的医疗机构进行的一种监测手段 数据更全面 资料更详细 评价更准确 重点监测制度设计 重点监测的发起模式 一 生产企业 1 新药监测期内 首次进口5年内 2 其他上市品种存在安全性问题 新药监测期内 首次进口5年内 企业必须开展监测结果为药品再注册的提供依据 重点监测制度设计 重点监测的发起模式 二 省 国家药品监督管理部门 1 可以要求药品生产企业对特定药品进行重点监测2 直接组织药品不良反应监测机构 医疗机构 科研单位对特定药品进行重点监测监测结果 省级以上药品不良反应监测机构负责对药品生产企业开展的重点监测进行监督 检查 并对监督报告进行技术评价 为监管决策提供依据 重点监测制度的确定 有利于推动上市后药品研究工作的开展有利于推动药物流行病学等学科在上市后药品安全性研究中的应用有利于提升我国药品不良反应监测水平和安全监管能力 主要修订内容 明确了省以下监管部门和监测机构的职责进一步规范了药品不良反应的报告和处置增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求强化了药品生产企业在监测工作中的作用引入重点监测 加强药品安全性监测和研究增加了药品不良反应信息管理的内容提高了对ADR评价工作的技术要求 6 增加了药品不良反应信息管理内容随着报告数量的增长 监测数据的反馈和共享信息日渐成为突出的问题 医患人员和公众对药品安全性信息的需求更是有增无减 全方位 多层次 多途径的信息发布 反馈和共享机制已是当前形式下及未来发展趋势中的必不可少的 而原 办法 中有关信息管理方面的内容很不具体或缺失 对当前信息工作的指导意义已不强 增加了有关信息发布 反馈 共享的条款 并单列成章 确定了各级监管部门 监测机构信息发布的权限和内容增加了信息保密的相关规定鼓励报告单位之间共享不良反应信息 信息管理几种情形 反馈 各级药品不良反应监测机构发布警示信息 国家药品不良反应监测中心发布报告和监测情况 省 国家局重大事件 省 国家局鼓励共享ADR信息相关的规定 必将对推动药品不良反应监测信息公开 增