增强片剂的抗湿热度.doc

增强片剂的抗湿热度许多药物对湿、热不稳定， 如头孢克肟遇湿、热时易发生变色， 效价降低； 维生素C 具有还原性， 易被空气氧化， 以致颜色变黄、含量下降， 特别是受水分、温度、金属离子等影响时， 更易造成药品变质； 氨茶碱遇湿、热均易分解、变色， 放出强烈氨臭； 利福平对湿、热也不稳定， 可致含量下降， 溶出度不合格；维生素B 1、B 2、B 6 等对湿、热、金属离子也不稳定。这些药物若采用常规湿法制粒， 因在生产过程中， 药物与黏合剂中的溶剂接触， 并经高温干燥， 必会对产品质量产生影响。而采用粉末直接压片工艺， 所制得的片剂片面光滑，无裂片和粘冲， 片重差异小， 崩解时限短， 经加速实验、留样观察， 片剂各项质量指标均无变化。用于制备易水解药物许多药物在遇到水分时都极易水解， 例如盐酸甲氯芬酯若采用常规的湿法制粒工艺， 因生产过程中加入黏合剂， 含有水分， 在干燥的高温条件下， 药物分解加快， 从而影响药品的质量， 不仅降低了药物的含量， 而且增加了降解产物， 使疗效降低， 副作用增加。而将粉末直接压片工艺用于酯类、酰胺类等易水解药物的生产， 避免了它们与水的接触， 同时可选用引湿性小的辅料， 进一步保证药物在贮藏期间的稳定性。解决溶解小、熔点低和共熔问题溶解度小的药物， 其溶出度受比表面积和剂， 在湿法制粒干燥时两者可产生共熔， 不易烘干。而采用粉末直接压片工艺， 可有效解决以上问题。应用时的六点要求要求一： 药物与辅料的性质要相近。进行粉末直接压片时， 药物与辅料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性质要相近， 以利于混合均匀， 尤其是规格较小、需测定含量均匀度的药物， 必须慎重选择各种辅料。要求二： 不溶性润滑剂须最后加入。操作时应先将原料与其它辅料混合均匀后， 再最后加入不溶性润滑剂， 并且要控制好混合时间，否则会严重影响崩解或溶出。另外， 以预胶化淀粉、微晶纤维素等为辅料时， 硬脂酸镁的用量如果较多且混合时间较长， 片剂有软化现象， 所以一般用量应在0.7 5以下， 而且要对混合时间、转速及强度进行验证。要求三： 混合后要进行含量测定。与常规湿法制粒的生产工艺一样， 进行粉末直接压片的各原辅料混合后要进行含量测定， 以确保中间产品和成品的质量符合规定标准。要求四： 一般情况下， 用粉末直接压片工艺压制的不合格片剂不宜返工。因为返工须将片剂重新粉碎， 粉碎后物料的可压性会显着降低， 以致不适于进行直接压片。要求五： 片剂硬度和脆碎度不合格时， 可以加入微晶纤维素； 还可以采用先压成大片，然后破碎成颗粒， 再行压片的方法， 可得到满意的效果。要求六： 及时处理压片中的异常情况。在压片过程中， 应按标准操作程序及时取样， 观察片剂的外观及测定片重差异、脆碎度、崩解时间、片厚等质量指标， 并观察设备运行情况，出现异常情况应及时报告并采取应急措施； 同时详细记录异常现象和处理结果， 进行仔细的分析， 以确保产品质量。粉末直接压片中辅料的选择是至关重要的， 对辅料的要求除了必须具备良好的流动性和可压性， 还需要有适宜的松密度和较大的药品容纳量（即加入较多的药物而不至于对其流动性和可压性产生不良影响）。常用于粉末直接压片的辅料品种有：微晶纤维素： 本品为白色或类白色粉末，无臭、无味， 不溶于水、乙醇、丙酮或甲苯，是片剂优良的填充剂和有效的干燥黏合剂，压制成片后具有较好的硬度， 且不影响崩解。该品种对药物还有较大的容纳量， 其用量范围为5 65。现在国内已有产品上市。但该品种的缺点是有一定的吸湿性。预胶化淀粉： 本品为白色粉末， 无臭、无味， 国产品休止角为36.6 度； 具有一定的润滑作用， 可减少片剂从模孔顶出的力量，为粉末直接压片的理想多功能辅料。其良好的崩解作用和干燥黏合性， 可增加片剂的硬度，减少脆碎度。用量一般为5 20。乳糖： 雾干燥乳糖为白色结晶性粉末，无吸湿性； 压成的片剂表面光洁、美观， 释放药物快， 且黏合性好， 是片剂理想的填充剂。用量大于50 时， 还可改善药物的疏水性。羧甲基淀粉钠： 本品为白色或类白色粉末， 无臭， 在空气中有引湿性， 在水中分散成黏稠状胶体溶液； 具有良好的亲水性和吸水膨胀性， 可改善片剂的成型性， 增加片剂的硬度而不影响其崩解。对难溶性药物的片剂， 本品能改进其崩解。一般用量为18。磷酸氢钙： 本品为白色粉末， 无臭、无味， 价廉； 在水或乙醇中不溶， 有抗湿性，且有良好的稳定性， 压制的片剂硬度好。当片剂中含5 0磷酸氢钙时， 崩解非常迅速。微粉硅胶： 本品为轻质白色无水粉末，无臭、无味， 比表面积大， 是常用的片剂助流剂， 对药物有较大的附着性； 其亲水性能强， 用量在1以上时， 可加速片剂的崩解，且崩解极细， 从而可提高药物的溶出度， 利于药物的吸收。一般用量为0.15 3 。硬脂酸镁： 本品为白色、轻松无砂性细粉， 与皮肤接触有滑腻感， 不溶于水， 具有良好的附着性， 是常用的疏水性润滑剂。可有效解决粘冲现象， 并使片面光滑美观。一般用量为0 .21 。在压片过程中，有时会碰到裂片、松片、粘冲、崩解迟缓、片重差异等问题。它不仅影响到片剂的外观质量，也直接影响其内在质量。如片剂崩解迟缓，不能在药典规定的时限内完全崩解或溶解，影响药物的溶出、吸收和疗效。而片重差异不合要求，超出药典规定的限度，也影响片剂效用的发挥。因而，研究和探讨压片过程中可能发生的问题，对于保证药品质量，提高生产工艺水平，革新操作技术具有重要意义。 本文根据药剂学的理论基础，同时荟萃多方经验。在此基础上，结合生产实际中的亲身体会，试从生产要素诸方面，如物：颗粒的物理性状；机：压片机的机械条件；人：岗位工人的操作技能及环境空气的湿度等方面对压片中易出现的问题作一综述。 1颗粒的物理性状 颗粒的物理性状与其所含药物原料的性状所含水分、所用的赋形剂有关。而这些因素加上颗粒制成后的粒度比例分布，均可对压片工艺造成影响。 (1)药物原料的形状对片剂的形成有一定关系。凡属立方系的晶体一般可直接压片；而鳞片状、针状及球形晶体不易直接压片，应碎成细粉过80100目筛后备用，否则压片中易发生裂片、松片，片剂表面不光。特别当药物为有色物时，尤其注意粉碎过筛后制粒，以免压出的片剂表面产生斑点，致使外观不合要求。 (2)颗粒中的水分对片剂的形成及质量具有重要作用。适量的水分能增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹性有利于压片，硬度亦较好。实践证明，维生素C片颗粒水分控制在1.5%2%之间则易压片，而水分减至1%以下时，出现裂片、松片现象，即使片剂成形，通过数片板分装时，30%左右的片子出现毛角、片面松散等现象。相反，水分超过3%时，又易产生粘冲现象。 一般解决水分过量颗粒的办法是采用去湿机，必要时重新干燥。对完全干燥或水分不足的颗粒可根据药物本身的性质，采取自然吸湿或酌喷适宜浓度乙醇，静置或密闭吸湿5小时左右过筛后压片。如含结晶水的药物颗粒，结晶水失去过多时出现的裂片、松片、崩解迟缓等情况则可采用此法解决。但黄连素颗粒，由于其药物粘性大，喷洒收湿则易粘结成块状，坚硬不易均匀，会造成片重不稳及压片机受损等问题。遇此情况，以自然吸湿或重新制粒为好。 (3)颗粒所用的赋形剂对片剂形成和质量具有密切关系。如压片过程中，出现裂片、松片、边角毛缺等现象，这多因粘合剂选用不当或用量不足而使颗粒质松、细粉多所致，当药物为疏松性或纤维时更为明显。对压出的片子出现崩解迟缓的情况时，除了其它因素外，粘合剂的浓度、用量是否过大都应做考虑和调整，临时解决措施为增加崩解剂的用量和减少压片机的压力。 出现裂片和松片也与颗粒中所含的油类成分的药物有关，选用吸收剂可克服之。但吸收剂过多的加入，对药物的吸附性较大。 崩解剂选择不当，用量不足或干燥不够都直接影响片剂的崩解时限。 生产实际中，润滑剂加入量的多少，混合均匀的程度，对于纠正粘冲、解决片重差异、改善片剂外观及克服崩解迟缓都有实际参考价值。 (4)颗粒制成后，粒度与细粉的比例不当，粗粒或细粉多，都可能出现崩解迟缓、裂片、松片、片重差异或片面有斑点的现象。根据经验，应在粘合剂的选用和制粒工艺上做调整。 2压片机的机械条件 压片机是片子成形的又一要素。其规格型号的性能，设备运转时的机械状况及压片机某些重要部分，如冲模的磨损程度等都直接影响片剂的质量。 (1)从规格型号上看，旋转式压片机比撞击式压片机的压力大，且均匀，裂片现象容易控制。由于加粒斗固定，机器震动较小，颗粒分层现象较少，片重准确、较稳定。但旋转式压片机又有单轨式和双轨式多种型号。生产中出现裂片、松片、片重差异情况时，要考虑双轨式压片机速度快，颗粒受压时间较单轨式短暂，容易产生裂片、松片现象。此时应注意适当加大压力，减慢车速。另外，双轨式压片机压片过程中发现片重差异时，应对双侧轨道的片重调节器、压力调节器分别进行调整。不能单独只求轨道片重调节器和压力调节器技术参数上的一致，而应以各轨道实际调整的数据为准。 (2)符合质量要求，具备适宜流动性和可压性的颗粒压片时，也时有裂片、松片、粘片、崩解迟缓、片重差异、表面斑点等情况的出现。如遇裂片、片重差异现象，应减慢车速。而因压力过大，造成裂片和崩解迟缓的片子，应调整适宜的压力。压力不足所致的松片，只需加大压力即可。由于装料器装置高度不同，使加颗粒的速度不一以及加料器堵塞而影响片重，造成差异，应停车检查，视具体情况解决。压片过程中，发现粘冲、表面斑点的片子时，应考虑是否因压片机的上冲，润滑油垢多造成。其措施为勤拭油污，上冲附加橡皮帽。对于流动性较差易导致片重差异的颗粒，可在上冲附加23块较大的橡皮帽，撞击下料斗而助流，对机械异常发热引起的粘冲，需停车检修克服。 (3)冲模为压片机中最重要的部分，也常是压片中尤易发生问题的部位。如上冲与模圈不吻合，或冲头向内卷边，压片时与片剂产生压力，造成裂片、松片、片重差异的现象时，应及时更换冲模，因冲头长短不齐带来的松片、片重差异应尽快作调整。遇冲头表面粗糙不平或冲头上刻字太深为粘冲症结的片子时，除用油纱擦拭外，也可酌涂微量液状石蜡处理。 此外，因潮湿天气，车间内温度过高，冲头表面有水分附着，也会造成粘冲。遇这种情况应将冲头、模圈擦净，然后开机运转预热。 (4)压片机的清洁与否对设备的正常运转有着直接意义。细粉的积聚能招致困难，冲头、模圈直接与药物接触，最易塞粉受到影响。清场不净时，不仅造成污染，而且也是片剂出现色斑、粘冲、片重差异的根源所在。 3岗位工人的操作技能 岗位工人的操作技能表现在对制软材加浆量、搅拌时间的掌握；颗粒制作上，筛网选用和装置上的经验