心力衰竭药物治疗PPT课件.ppt

心力衰竭药物治疗 WHO统计慢性心力衰竭的情况 人群中的发病率1 5 5 6 65岁以上达到7 4 心力衰竭患者诊断后2年死亡率为37 5年死亡率为82 在美国 每年心力衰竭的治疗费用大约600亿美元 定义 心力衰竭 又称CHF 是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征 绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢需要 器官 组织血液灌注不足 同时出现肺循环和 或 体循环淤血的表现 分类 按发病的缓急分为慢性和急性心力衰竭 前者也称为充血性心力衰竭 按主要受累心腔部位的不同 可分为左心衰竭 右心衰竭和全心衰竭 按心力衰竭时收缩与舒张功能的改变 可分为收缩功能不全性心力衰竭和舒张功能不全性心力衰竭 同时存在为混合性心力衰竭 根据心排血量属于绝对降低抑或相对不足 可分为低排血量性心力衰竭和高排血量性心力衰竭 心肌肥大的种类 离心性肥大在长期容量负荷作用下 心肌纤维呈串联性增生 向心性肥大在长期压力负荷作用下 心肌纤维呈并联性增生 病因和发病机制 各种器质性心脏病均可引起慢性心功能不全 CHF 1 心肌病变心肌收缩功能障碍 心肌结构损害 心肌代谢障碍心肌舒张功能障碍 心肌肥厚2 负荷过重压力负荷过重 后负荷 容量负荷过重 前负荷 一 病因 Causes 舒缩障碍 负荷过重 一 心肌受损 Impairedmyocardium 二 心脏负荷过度 Overloadformyocardium 压力负荷 心室收缩时承受的负荷 又称为后负荷 容量负荷 心室舒张时承受的负荷 又称为前负荷 诱因 感染 肺部感染 上呼吸道感染 IE心律失常 房颤最多见水 电解质紊乱 妊娠 输液 盐过多过快过度劳累环境 气候急剧变化治疗不当 洋地黄用量不足高动力循环 严重贫血 甲亢肺栓塞原有心脏病加重 病理生理 一 代偿机制1 Frank Starling机制 主要针对前负荷增加 2 心肌肥厚 主要针对后负荷增加 3 神经体液的代偿机制 心脏排血量不足 心房压力增高时 1 交感神经兴奋性增强 2 肾素 血管紧张素系统 RAS 激活可引起心肌重塑 病理生理 二 心力衰竭时各种体液因子的变化1 心钠肽和脑钠肽 atrialnatriureticpeptide ANPandbrainnatriureticpeptide BNP 评定心衰进程和判断预后的指标2 精氨酸加压素 argininevasopression AVP 3 内皮素 endothelin 三 舒张功能不全 四 心肌损害和心肌重构 remodeling 诊断标准 慢性心功能不全 根据临床表现和辅助检查不难诊断慢性心功能不全的类型 左 右或全心功能不全 收缩性 舒张性心功能不全心功能不全的程度 心功能不全分级主观分级 级 NYHA 客观评定 A B C D级病因诊断 心功能分级及客观评价 心力衰竭的治疗 治疗目的缓解症状 纠正血流动力学改善生活质量 提高运动耐量延长寿命 防止心肌损害加重治疗方法病因治疗 去除或限制病因 消除诱因 一般治疗 休息 限盐 限水基础治疗 强心 利尿 扩管治疗进展 ACEI ARB B 醛固酮受体拮抗剂 三腔起搏器 心脏移植 1750 1800 1850 1900 1950 2000 地高辛 WilliamWithering 1785 60年代初利尿剂70 80年代血管扩张剂非洋地黄正性肌力药物 1987ACEI 1995 受体阻滞剂 1999醛固酮拮抗剂 2003血管紧张素受体 1 AT 1 拮抗剂 神经内分泌调节治疗 血流动力学治疗 增强心肌收缩力 减慢房颤室率 改善水肿 心力衰竭的治疗 治疗原则近年来 心衰的药物治疗策略发生了根本转变 从过去增加心肌收缩力为主的治疗模式 转变为目前以改善神经激素异常 阻止心肌重塑为主的生物学治疗模式 即从短期血流动力学 药理学措施转为长期的 修复性的策略 慢性心衰的治疗目标不仅仅是改善症状 提高生活质量 更重要的是针对心肌重塑的机制 防止和延缓其发展 从而降低心衰的死亡率和住院率 治疗药物已从过去的强心剂 利尿剂和扩血管药物转变为以利尿剂 肾素 血管紧张素系统 RAS 阻断剂及 受体阻滞剂为主辅以洋地黄制剂的综合治疗 一般治疗 去除或缓解基本病因 例如主动脉瓣狭窄行主动脉瓣置换术或严重心肌缺血行冠脉重建术 去除诱发因素改善生活方式 降低新的心脏损害的危险性 鼓励适当运动密切观察病情变化及定期随访 心衰的非药物治疗 饮食指导个性化和持之以恒的需求 生活方式限制钠盐 1 5 2g d 适当的低脂 低胆固醇适当的控制体重适当摄入卡路里强调依从性 医疗方法去除不必要的药物简单可行的养生法制定药物剂量表社会服务确定社会服务机构评估感情和经济需要如果可行积极干预每日体重表格弹力长袜减少水肿 运动处方疫苗接种每年接种流感疫苗肺炎球菌疫苗密切地随访电话随访家访门诊随访联系信息电话号码24小时有效 患者的教育心衰的症状和体征当症状恶化时何时与护士或医生联系所有药物的详细说明强调依从性的重要性尽可能包括家庭成员在内 心力衰竭的药物治疗 已列为标准治疗或常规治疗的药物1 利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者2 ACE抑制剂 全部心衰患者 除非有禁忌症3 受体阻滞剂 无液体滁留 病情稳定的全部心衰患者 除非有禁忌症4 地高辛 为缓解症状时加用其他药物 选用于某些病人 醛固酮拮抗剂AII受体拮抗剂 利尿剂 机制 降低心脏前负荷分类 排钾类和保钾类适用范围 所有心力衰竭患者 有液体储留的证据或原先有过液体储留者 均应给予利尿剂 NYHA心功能 级患者一般不需应用利尿剂 速尿 排钾类 快速 强效 静脉 口服 用于急性和重度心功能不全 注意低钾 低血压氢氯噻嗪 排钾类 口服 缓较和 注意低钾 高血糖 尿酸增高 血脂异常安体舒通 保钾类 口服 更缓慢 注意高钾排钾类和保钾类可联用 小剂量间断用用量 利尿剂通常从小剂量开始 氢氯噻嗪25mg d 速尿20mg d 逐渐加量 氢氯噻嗪100mg d已达最大效应 速尿无最大剂量限制 利尿剂 利尿剂的选择 如有显著液体储留 特别当有肾功能损害时 宜首选袢利尿剂如速尿 氢氯噻嗪适用于轻度液体储留 肾功能正常的心力衰竭患者 一旦病情控制 肺部啰音消失 水肿消退 体重稳定 即可以最小有效量长期维持 一般需无限制使用 长期维持中剂量的调整最可靠指标 每日体重变化利尿剂不作为心衰治疗的单一药物 在心衰症状控制后与ACEI和 受体阻滞剂联合应用 利尿剂剂量的合理选择影响其他心力衰竭药物的治疗效果 剂量不足 液体储留 ACEI疗效 受体阻滞剂治疗危险性 剂量过大 ACEI低血压 肾功能不全注意 利尿剂抵抗处理 静脉给予速尿持续静滴 1 5mg h 2种或2种以上利尿剂联合应用 应用增加肾血流药物 如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺 2 5ug kg min 电解质丢失低钾低钠 缺钠性低钠 稀释性低钠 利尿剂 托拉噻米 Torasemide t1 2较长 生物利用度较高为76 96 且吸收不受药物的影响 其利钠利尿活性是呋塞米的8倍 而排钾作用却弱于呋塞米 还能抑制AngII的收缩血管和促生长作用 体外实验证明它抑制大鼠 母牛 豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮 并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合 托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 醛固酮受体拮抗剂 研究表明 醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用 血醛固酮升高在心衰患者有多种有害作用 低K 低Mg 交感活性升高 副交感活性降低 诱发心肌缺血 心肌纤维化等均可诱发室律失常 RALESMortalityTrial实验 1663例严重心衰患者 螺旋内酯 常规治疗 n 822 安慰剂 常规治疗 n 841 结果 总死亡率 危险性降低29 心源性死亡率 危险性降低31 心衰加重的非致死性住院率 危险性降低36 安体舒通适用于重度 级 CHF患者 不是作为利尿剂 而是RAAS系统拮抗剂 一般用小剂量 20mg d 醛固酮受体拮抗剂 依普利酮 Eplerenone 选择性醛固酮受体拮抗剂 依普利酮 对其他类固醇受体 如雄激素 孕激素受体 的作用极小 因此 其性激素样的副作用较螺内酯为少 早期报道 NYHAII IV级心衰患者 用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度 用心血管疾病的动物模型也证明 它能改善内皮功能 减少胶原的堆积和抑制重构 对心 脑 肾等器官有明显的保护作用 ACC AHA慢性心衰治疗指南建议 起始量25mg 每日1次 最大量50mg 每日1次 ACEI 治疗CHF机制 抑制RAAS 对循环和组织RAAS均有作用 抑制缓激肽的降解 提高缓激肽水平 缓激肽通过激活 2受体起到扩张血管和抑制重塑的作用 应用范围 所有慢性心力衰竭 轻 中 重 患者 只要EF 40 45 的长期治疗 除非有禁忌症 不用于抢救用药或难治性心衰正在静脉用药者 应用方法 小剂量起 不断递增 严密监测 足量应用 长期维持 用药前注意利尿剂效果 ACEI一般3 7d剂量倍增 直至目标剂量 ACEI 39个试验结果总结 迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验 8308例心衰 1361例死亡 不包括心肌梗死后患者 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭 EF 35 45 在利尿剂基础上加用ACE抑制剂 并用或不用地高辛 结果 都能改善临床情况 对轻 中 重度心衰均有效 使死亡的危险性下降24 95 可信限13 33 亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑 防止心室扩大的发展 包括无症状性心衰患者注意 1治疗效果一般在数周甚至数月才出现 2血管神经性水肿 无尿性肾衰竭 妊娠妇女绝对禁用 3监测血肌酐和血钾水平 起始治疗一般1 2周 后定期复查 ARB在心衰的应用 ARB治疗心衰有效 但未证实相当于或是胜于ACE抑制剂未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的病人不宜用ARB取代可用于不能耐受ACE抑制剂的病人ARB和ACE抑制剂相同 亦能引起低血压 高血钾及恶化肾功能心衰病人对 阻滞剂有禁忌症时 可以ARB Val Heft试验 和ACE抑制剂合用 受体阻滞剂 治疗CHF的作用机制 阻滞交感神经系统和RASS 降低心率减少心肌氧耗 并延长舒张时间 使冠脉灌注增加 阻滞循环中儿茶酚胺对心肌的毒性 降低猝死率 抑制神经内分泌的活性显著改善与逆转重塑充分发挥其生物学效应 适用范围 1病情稳定的全部心衰患者 除非有禁忌症2无液体潴留 近期内未静脉应用正性肌力药的NYHAIV级心衰患者3EF 40 值下降的NYHAI级心衰患者4近期心肌梗死的患者 b阻滞剂是一很强的负性肌力药 以往一直被禁用于心衰的治疗 阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用 LVEF降低 但长期治疗 3月时 则一致改善心功能 LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的 生物学效应 而且是一种时间依赖性生物学效应 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强 b受体阻滞剂之所以能从 心衰的禁忌症 转而成为常规治疗的一部分 就是因为走出了 短期 药理学 治疗的误区 认识到了长期治疗的 生物学效应 这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据 即 修复性策略 改变衰竭心脏的生物学性质 研究资料已充分表明 慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑b1受体信号转导的致病性明显大于b2 a1受体 b1受体通路是最主要的心脏毒性通路这就是b受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础 防止 延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用 阻滞剂4 12月后能降低心室肌重 容量 改善心室形状抗心律失常作用 阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用 阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物 b阻滞剂治疗心衰的有利作用 起始治疗前病人已无明显液体潴留 体重恒定 利尿剂已维持在最合适剂量 阻滞剂必须从极小剂量开始 美托洛尔12 5mg 日 比索洛尔1 25mg 日 卡维地洛3 125mg一日二次 每2 4周剂量加倍 达最大耐受量或靶剂量后长期维持 不按照病人的治疗反应来确定剂量 b阻滞剂的起始和维持治疗 阻滞剂的禁忌症 支气管痉挛性疾病心动过缓 心率 60次 分 II度及以上房室传导阻滞 除非已按装起搏器 有明显液体潴留 需大量利尿者 暂时不能应用 结论 1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路阻滞 1受体是 阻滞剂的一类效应选择性 1阻滞剂美托洛尔 比索洛尔和非选择性 a阻滞剂卡维地洛 无论是在逆转心室重塑或降低死亡的危险性方面 均同样有效 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用 应用地高辛在于改善心衰患者的临床症状 应与利尿剂 ACE拮抗剂和 阻滞剂联合应用 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者 尽管 阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用 因而不主张早期应用 不推荐应用于NYHAI级患者 单纯的血管扩张剂 由于激活神经内分泌而使 心衰恶化增加病死率已被排除在心衰常规治疗之外 未证实有效 不推荐应用的药物 间歇静脉滴注cAMP依赖性的正性肌力药营养药 激素治疗 cAMP正性肌力药的静脉应用 由于缺乏有效的证据 以及考虑到此类药物的毒性 不主张慢性心衰患者长期 间歇静脉滴注此类正性肌力药对心脏移植前的终末期心力衰竭 心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭 以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用3 5天推荐剂量 多巴酚丁胺 2 5mg kg 1 min 1 米力农 50mg kg负荷量 继以0 375 0 75mg kg 1 min 1 钙拮抗剂在心衰治疗中的作用 由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据 该类药物不宜用于心衰治疗考虑用药的安全性 即使用于治疗心绞痛或高血压 在大多数的心衰病人应避免使用钙拮抗剂 在现有供临床应用的钙拮抗剂中 只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性 氨氯地平对生存率无不利影响 其它 AVP为一肽类激素 它通过激活V1a V2受体而调节各种生理过程 包括调节体液 血管张力及心血管的收缩性 AVP具有强烈的血管收缩 水潴留 增强NE AngII及致心室重构等作用 是心衰恶化的因素之一利水药原始作用是促水排泄 保留电解质而排水 如精氨酸加压素 AVP 受体阻断剂能保留电解质而排水 此有助于机体动员过多体液 又增加血Na 的渗透性 此类药物又称利水药 aquaretics 它可能是治疗低血Na 症的有效药 精氨酸加压素 AVP 受体阻断剂 心力衰竭时利水药 心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加 短期应用AVP受体阻断剂托伐普坦 考尼伐坦等 能改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症大规模托伐普坦 Tolvaptan 的先期临床研究结果在近期公布 如结果有益于减少临床事件 将在心衰治疗发挥重大作用 钙增敏剂 左西孟旦 Levosimendan 为钙增敏药 具有增加心脏功能及扩管作用 短期使用能改善血流动力学效应及症状 治疗急性心衰已获得较好的效果长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外 还防止心衰的进展 降低再住院率和改善病人存活率 但不增加胞内Ca2 和cAMP 也不增加心律失常近期美国RENIVE II及欧洲SURVIVE试验对其安全性有效性提出挑战 替代生物标记物下降与临床益处之间差异 内皮素 T 1 受体拮抗剂 内皮素 1在心室重构 心肌肥厚和心衰中起着重要的作用 其拮抗剂恩拉生坦 波生坦短期使用有益于血流动力学的改善 但长期结果均未显示出对心衰的有益作用 目前的证据并不支持将ET 1受体拮抗剂用于心衰治疗 但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的 此外 新型内皮素转换酶抑制剂 抑制剂 正在临床试验中 重组人脑利钠肽 rhBNPDNA基因重组技术 大肠杆菌为生产菌种32个氨基酸 分子量 3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物活性 因此具有相同的作用机制 AdaptedfromBurnettJC JHypertens 1999 17 Suppl1 S37 S43 BNP SNSRAAS内皮素加压素 利钠肽系统超负荷是心衰的一大表现 类似于胰岛素对于糖尿病病人 急性失代偿性左心衰时人体利纳肽系统超负荷 迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难 抢救心衰 维持心脏微环境稳态逆转心脏重塑进程 扩张血管降低前后负荷 利尿排钠降低容量负荷 拮抗神经内分泌过度激活 无正性肌力和正性心率作用 阻抑心脏纤维化基因表达上调 心肌细胞保护 促进细胞外基质降解 全面启动心脏保护 抑制纤维母细胞胶原合成 重组人脑利钠肽 所有瓣膜疾病的心衰患者均应对手术治疗作出评定 瓣膜性心脏病心力衰竭 瓣膜性心脏病患者 主要问题是瓣膜