声学造影剂对组织灌注功能评价的研究现状与评价灌注功能相关的物理特性.doc

声学造影剂对组织灌注功能评价的研究现状与评价灌注功能相关的物理特性周翔张青萍中国超声医学杂志CHINESE JOURNAL OFULTRASOUNDIN MEDICINE2000Vol.16No.6P.467-4691.造影剂稳定性(Stability)声学造影剂评价组织灌注效果直接与造影剂稳定性相关,造影剂越稳定其在血液中对压力变化的耐受性就越高,则其破坏率就低, 也即于组织和血管中的聚集浓度越高,增强效果越明显。其中影响其稳定性的主要有以下几点1,3:表面粘度:气泡的表面粘度反映液膜的强度,而决定气泡稳定性的关键因素在于气泡液膜的强度。如果表面粘度增加,则可增加液膜表面的强度。相比较而言,增加气泡表面的粘度比增加其周围存在液体的粘度能更有效的增强气泡的稳定性。在造影剂的制造中往往两者并重,如向试剂中添加PEG以增强气泡表面粘度,另外加入乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇等增加溶液的粘度来稳定气泡。表面张力:构成气泡的大分子物质在气泡表面在表面张力的作用下形成气泡表面的具有一定机械强度的保护膜,这是影响气泡稳定的主要因素。气体通透性:在相同微泡半径和浓度下,在血中持续的时间与气体的弥散度、饱和度有密切关系。分子量越大,血液饱和度低的气体形成的气泡越稳定。2.衰减(Attenuation)衰减与背向散射相互影响,且都与造影剂的浓度有关。在低浓度时,背向散射强度随微泡造影剂的浓度增加而增加; 在高浓度时,衰减却起主要作用。因此对不同类型的造影剂应建立针对不同仪器条件和成像条件下的背向散射及衰减与微泡浓度的函数关系,以确定不同造影剂在不同条件下所能获得最有效的二维或多普勒增强的浓度及剂量。微泡的衰减还与微泡浓度及大小分布相关,可利用这一特性计算微泡的直径。此外由于微泡造影剂通过改变介质的散射特性而改变组织的衰减特性,因此微泡的衰减特性甚至可被用于活体血流量的估计。2,3。3.声学速度(Acoustic Velocity)根据介质的可压缩性及密度的不同,超声波的传播速度变化范围很大。在对Albunex的研究中发现,在不同浓度的条件下, 声波在介质中的传播速度存在有规律的变化1。造影剂的这一声学特性,能应用于活体中通过声速测量来计算微泡的浓度,甚至可用于无创性测量心腔内及血管内压力2。4.背向散射强度(Backscatter Intensity)背向散射特性是微泡造影剂最基础的声学特性。当声波经过散射微粒气泡时,每个气泡微粒都能产生散射。在散射体于介质中呈松散分布的条件下,背向散射强度与散射体的数目呈线性相关。但在高浓度的情况下,背向散射的强度很难估计,因为每个微粒对背向散射信号的幅度和相位的影响很难估计。微粒的杂乱运动能显著改变背向散射波的相位和幅度,而且多重散射的因素也不能排除,多重散射可导致衰减明显增加。在造影剂浓度高的情况下,可以预见散射信号将减弱而不是增强,因为此时衰减起主要作用。此外, 背向散射的幅度常有较大的波动,这就需要有一种合适的信号平均方法使其测值稳定可靠1。5.谐波散射(Harmonic Scattering)在声压较高时, 微泡的振动为非线性的, 由此产生谐波散射1。即不同大小的微泡对应于一定频率的声波不仅可散射相同频率的回波(基波),还可产生整倍于发射频率的回波(谐波), 即在产生谐波频率时,微泡造影剂的背向散射强度远高于人体的组织,因此造影剂的这种非线性特性能使微循环内的灌注血流与组织信号明显区分3,4,5。6.瞬间能量散射(Transient Power Scattering)在瞬时能量散射时,超声造影剂的有效散射面积随声场的强度而增加。在声场强度较低时,微泡散射体呈线性散射, 在高声强时,由于声压等因素的联合破坏作用, 使弹性外壳的微泡爆裂,产生一种瞬间非线性反应, 称为“声激发的声发射(Acoustically Stimulated Acoustic Emission)6”这是因为弹性外壳爆裂后,释放出微泡内的自由气体, 瞬间产生强烈的散射,使接收到的散射信号强度及有效散射面积均大幅度增加。现在应用的微泡造影剂都有线性散射特性,而非线性散射的强度由造影剂类型和性质决定,但所有的微泡造影剂均具有瞬间能量散射特性1。由以上声学物理特性可见,在评价组织灌注功能时,造影剂本身的物理特性对灌注功能的评价起着决定性因素,因此在进行定量测定的方法学研究时,必须确定进行定量计算的假设与进行造影试验的造影剂的物理特性相关,特别是造影剂的线性散射特性相关。声学造影剂对组织灌注功能的形态学评价声学造影剂对组织灌注功能的评价首先应用在心肌灌注。早期直接经冠脉或插管至左房注射声学造影剂,可以良好地勾画出阻塞冠脉相应供血区域的心肌的灌注缺损7,8。但由于早期研制的造影剂所包含气泡迅速弥散,造影效果及持续时间均不理想, 且创伤大9,10,故其应用受到限制。随着造影剂的不断改进,经外周静脉注射的造影剂已能通过肺循环,达到心肌组织二维增强的效果。Daniece12等指出经外周静脉注射声学造影剂,所形成的造影增强效果及所描绘的灌注缺损区域与核素灌注描绘范围相关良好,他们认为新一代造影剂在冠脉发生栓塞时有助于准确判断缺血范围和部位,并有助于对溶栓治疗后再灌注功能及供血区域的判断。自Poter11发现所谓间断触发成像现象以来,结合相关技术评价心肌灌注功能受到普遍重视。Jonathan13等通过对比应用连续成像(一般条件及二次谐波条件)与间断触发成像方法对试验狗急性心肌梗塞模型的造影观察,认为间断触发的谐波成像能更敏感、更清楚地描绘造影在心肌局部的低灌注区域。所谓间断触发成像方式主要有利于减少微气泡的破坏和提高心肌组织中的造影气泡的散射强度11。此外在声学造影过程中,还存在饱和现象, 即造影二维增强的峰值,并不随剂量的增高而持续升高, 当剂量达到一个水平后,二维增强将维持一个高水平状态,但是造影持续时间则一般随剂量的增大而延长。在对腹部脏器灌注功能形态学研究上,新一代的声学造影剂均取得了满意的灌注效果。Janis.M13分别对腹部器官,包括肾、肝、脾等进行动物试验, 建立动脉狭窄性缺血模型,经外周静脉注射声学造影剂, 除了肝脏外,均能清晰描绘出缺血区域的组织。造影剂不能在肝脏中清晰描绘出缺血区域与肝脏的双重血供有关。在腹部脏器中,研究以造影增强能量图评价肾脏血流灌注形成具有很多优势,敏感、显示完整、剂量要求小。大量研究14,15,16采用此方法对相应缺血模型的研究取得了满意的结果。George.A14研究了造影增强能量图在评价试验型动脉灌注压下降的动物模型中肾灌注形态学的价值,结果表明以上方法非常敏感, 在仪器条件及剂量恒定的情况下,造影增强能量图直观显示出随着灌注压递减,外周肾皮质血流灌注量有显著减少, 并且随着血压的降低,检测不到血流的皮质部分厚度逐渐增厚。另有Robert.S17利用造影剂增强能量图进行脑部血流灌注检查,他指出这种方法能显著提高脑部血管检出率,显示出非创伤性评价新生儿脑血流灌注异常的潜在价值。造影增强能量图由于过分敏感,所以易产生“溢出”伪像, 因此应掌握好剂量以免造成失真。声学造影剂组织灌注功能定量学评价团注声学造影剂在组织局部形成二维或Doppler增强的动态过程,可通过描绘局部的时间-强度曲线进行研究。国内外对时间-强度曲线的心脏、腹部方面有大量应用研究,具体的研究内容包括以下几个方面:1.曲线形态:不同脏器部位的时间-强度曲线形态存在较大的差异。其中影响最大的几个因素14包括:局部的血流速度,造影剂通过局部组织的渡越时间,以及造影剂在局部的分布容积的大小。因此局部组织在团注造影剂后时间-强度曲线的形态变化,可以反映组织的血流灌注状态。2.曲线下面积(Area Under Curve, AUC):曲线下面积是时间-强度曲线最有价值的一个参数,在腹部、心脏领域有较深入的研究。在评价其对血流灌注功能的意义时,必须明确保持相关因素的相对稳定, 因为AUC直接与造影剂分布容积、血流速度、以及平均渡越时间密切相关,只有当其中两个因素相对稳定时才可评价AUC对另一因素而言的灌注意义18,14。如果造影剂剂量、分布容积,以及仪器增益条件控制恒定,曲线下面积是和平均渡越时间及实际流速成反比。在腹部中,主要是用于肾脏的研究。George.A.T14通过递进性低血压动物试验,指出肾脏及局部的曲线下面积与其血流量密切正相关。临床试验中通过注射血管扩张剂前后,正常冠状动脉或狭窄冠状动脉区心肌的时间强度曲线AUC的变化19,20,表明在冠状动脉充血状态下, 正常冠状动脉灌注区域AUC升高,而狭窄冠状动脉灌注区域AUC下降,反映了心肌血流在正常和狭窄部位微小血管床分布量及其血流量之间存在重新分布。但是也有矛盾的结果报道21,Poter则指出冠脉充血的增加,局部的AUC反而下降。3.稀释率(Washout rate): 从数学角度讲稀释率即时间-强度曲线下降支的斜率。Daniece.R12指出在心肌造影中, 心肌局部的时间-强度曲线稀释率与冠脉流量成反比,因此此指标也可反映组织灌注功能。稀释率的主要评价作用可能在于对灌注储备功能的评价。Karl22通过体外试验显示如混合容积恒定,重复测量某一确定部位用药前后或治疗前后的稀释率的比值与实测局部血流量的比值相关良好。作者认为稀释率的比值最有价值的临床应用是用来判断动脉血流灌注的储备。4.局部组织血流灌注量的定量计算:根据指示剂稀释法,以声学造影剂形成的灰阶或彩色血流信号强度的变化作为指示剂,以时间-强度曲线计算为基础的定量法, 具有良好的理论和应用基础,有相当大的临床应用价值。依据以下假设:(1)视频强度的变化与取样容积内造影剂微泡的浓度直线相关;(2)在测量期间血管内容积比恒定; (3)测量期间总体血流量是恒定的。Victor.Mr23发展了一套计算方法用以计算心肌组织局部血流量。根据指示剂稀释原理,血流量可以通过实质性取样组织内取样容积内灌注血管的血流容积与造影剂通过该部分组织的平均渡越时间的比值计算局部血流量。通过计算局部实质组织和参考部位(灌注动脉腔)相同大小的取样容积内时间-强度曲线的参数,得出两部位血管容积率, 进而计算出相应的血流量,计算结果与放射性标记相关良好。声学造影评价血流灌注的优势和限制。在形态学评价上,结合新的超声技术如二次谐波、能量图或AD技术,不但减少了造影剂的使用剂量,更大大提高了对小血管信号的敏感性。据Peter NB报道上述方法可检出直径约40mm的血管中的血流信号24。瞬间反应成像可显著增强各个实质器官二维灰阶及彩色血流信号的显示25。这些技术使声学造影对组织灌注的形态学评价得到了长足的提高。在定量评价组织灌注的研究中,特别是时间-强度曲线在心肌灌注的应用价值, 存在较大的争论,决定时间-强度曲线的各个变量使之在心肌的应用受限。其中物理因素相对容易控制,而生理因素是导致其应用困难的主要原因。由于心肌本身组织结构的特性,存在大量的侧枝循环, 因此导致时间-强度