抗组胺药物治疗的安全性评价 .ppt

抗组胺药物的安全性评价 1 治疗荨麻疹临床用药思路 第二代抗组胺药 2 系统药物治疗控制症状策略 NonsedatingH1 antihistamine nsAH nsAHupdosing upto4x AddLeukotrieneantagonistorchangensAH AddCiclosporinA H2 antihistamine Dapsone Omalizumab ifsymptomspersistafter2weeks ifsymptomspersistafter1 4weeks Exacerbation SystemicSteroid for3 7days Exacerbation SystemicSteroid for3 7days Allergy2009 64 1427 1443 3 慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略 安全 4 安全性问题的考虑 中枢镇静作用心脏的毒性特殊人群的安全性 5 H1抗组胺药潜在的不良反应 SimonsFER NEngJMed2004 351 2203 2217 6 中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体 脑内组胺主要分布于组胺能神经和肥大细胞中 其神经纤维广泛投射到丘脑 边缘叶 大脑皮层等脑区 通过与H1受体结合 组胺参与以下功能 睡眠 觉醒周期 认知 记忆 运动及攻击行为 体温调节等 抗组胺药透过血脑屏障 阻断脑部组胺与H1受体结合 从而产生嗜睡等中枢抑制作用 SimonsFER NEngJMed2004 351 2203 2217 7 中枢抑制其程度与渗透入大脑的抗组胺药物的剂量呈正相关 ManabuTashiro Nano bio imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences 8 Non neuralcapillary 中枢与外周毛细血管结构比较 Intercellularcleft Pinocyticvesicle fenestra Tightjunction neuralcapillary 9 影响抗组胺致中枢镇静作用的因素 中枢与外周H1受体异质性 药物的亲脂性 LogP 和电荷 LogD 糖蛋白P的作用药物与血浆蛋白的结合率 10 中枢抑制作用的评价标准 ThreefactorsestablishthecriteriafordeterminingthenonsedativepropertiesofanH1antihistamine ConsensusGrouponNewGenerationAntihistamines CONGA incidenceofsubjectivesomnolence theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions quantificationofH1receptoroccupationusingpositronictomography Whilethelasttwoareparticularlyimportant Newantihistamines acriticalview JPediatr RioJ 2006Nov 82 5Suppl S173 80 11 盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知 精神运动和驾驶行为影响的随机 双盲 安慰剂对照研究 试验设计 1 入组 18例男性志愿者 30 5岁 23 44岁 2 分组 双盲 A组 FEX 180mg B组 FEX 180mg 酒精C组 盐酸羟嗪 50mg D组 盐酸羟嗪 50mg 酒精E组 安慰剂 F组 安慰剂 酒精3 酒精剂量 0 3g kg 相当于社交剂量酒精 0 43 0 5g L 4 每天上午10点给药 服药后的1 3 5小时进行认知与精神运动功能的测试 5 评判标准 主观评分 闪烁临界频率 CFF 识别反应时间 RRT 运动反应时间 MRT 总反应时间 TRT 制动反应时间 BRT Asingle center randomized double blind placebo controlled crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar ClinTher 2003May 25 5 1518 38 12 结果 非索非那定单独或合并酒精与安慰剂组对比 在任何时段 CFF RRT MRT TRT BRT改变都无明显差异 结论 盐酸非索非那定对驾驶员的认知 精神运动功能无影响 即使合并0 3g kg的酒精 Asingle center randomized double blind placebo controlled crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar ClinTher 2003May 25 5 1518 38 13 PET扫描测定脑部H1受体占有率 H1RO 正电子断层扫描 PET 以11C标记的多塞平作为放射性配体 第一代H1受体拮抗剂占领了50 90 位于额面皮层 颞面皮层 海马区及脑桥的H1受体 认知功能 精神运动功能受损 第二代H1受体拮抗剂 由于其亲脂性和与CNS内血管内皮细胞表达的P gp的高亲和力 其占领CNS的H1受体各异 从非索非那定的无占领到西替利嗪的占领30 不等 TashiroMetal JClinPharmacol2004 44 890 900TashiroMetal BrJClinPharmacol2006 61 16 26 14 fexofenadine FEX 非索非那定 RolesofhistamineinregulationofarousalandCognition functionalneuroimagingofhistamineH1receptorsinhumanbrainM Tashiroetal LifeSciences72 2002 409 414fexofenadine FEX 非索非那定120mgcetirizine CET 西替利嗪20mgSubjpsychomotortestingPETimagingagentofH1Rs 11C doxepinResults NoH1RsinthecerebralcortexwereoccupiedbyFEX 30 ofH1RswereoccupiedbyCET 15 BindingpotentialofFEXisequaltothatofplacebo whilethatofCETislowerthanthatofbothplaceboandFEXintransaxialslices TOP andsagittalslice BOTTOM 16 Results LatencytoREMsleepwasincreasedfollowingchlorpheniramine 107 60 40 52min comparedwithbaseline 71 25 20 73min p 0 05 Nosignificantchangewasobservedafterdosingwithfexofenadine 84 20 53 71min 17 ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofDesloratadine FexofenadineandLevocetirizineAComparativeReview ClinPharmacokinet2008 47 4 217 230 Theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions 18 非索非那定 大分子 分子量越大越不易透过血脑屏障 19 非索非那定 两性离子 两性离子的优势 两性离子为极性 水溶性大 脂溶性差 非索非那定的分配系数 logP 疏水性的度量 在中性PH处较低 logP 0 49 0 3 因此不易透过血脑屏障 中枢抑制作用弱 LinH YooJW RohHJ etal Transportofanti allergicdrugsacrossthepassageculturedhumannasalepithelialcellmonolayer EurJPharmSci2005 26 2 203 10 20 非索非那定 P gp底物 P 糖蛋白属于流出性转运蛋白 是构成血脑屏障的内皮细胞 ManabuTashiro Nano bio imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences 21 非索非那定 P gp底物 非索非那定通过P gp转运P gp通过限制非索非那定的吸收而减少其进入大脑 DMD37 529 535 2009 22 大分子量 两性离子 P gp底物 血脑屏障 减少进入 增加排出 非索非那定最少透过血脑屏障产生中枢抑制作用 23 非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用 24 关于抗组胺药物心脏毒性问题 25 心脏动作电位的产生 K Na 和Ca 等离子流动 去极化 Na 迅速内流伴随着Ca 内流 P波和RS波 复极化 K 外流 T波 心脏动作电位的产生 26 mV Ito IKs IK1 IKr IK ATP duringischaemia Alterationinactionpotentialwithindividualblockadeofpotassiumchannel 27 病人 女性 电解质紊乱 低钾 低钙和低镁 药物 影响心电活动 药物相互作用 心脏疾病 先天性QT间期延长 窦缓 房室阻滞 缺血性心脏病 心肌病 高血压 心肌炎等 脑血管疾病 颅内出血 全身疾病 肝病 肾病 甲低 ECG异常 QT延长 继发性双束支传导阻滞等 导致QT延长和尖端扭转型心律异常的危险因素 28 抗组胺药物的心脏毒性 过量服用致死性心律失常脏器功能状态合并用药尖端扭转型室性心动过速药物的特殊结构血药浓度QT间期延长阻滞心脏K通道心室复极延缓 29 第2代抗组胺药的药理学特性总结 地氯雷他定 左西替利嗪 非索非那定 氯雷他定 西替利嗪 潜在的药物嗜睡抗胆碱新陈代谢药物相互作用 1 Monroeetal Araneimittelforschug 1992 42 11192 Nelsonetal AnnSllergyAsthmsImmunol 2000 84 5173 Tannergrenetal ClinPharmacolTher 2003 74 4234 Nicolasetal ChemBiolInteract 1999 123 625 BrenemanAnnPharmacother 1996 30 10756 Laytonetal PharmacoepidemiolDrugSat2004 13 S112 30 孕妇中抗组胺药物使用及其安全性评价 大多数慢性荨麻疹患者在孕期症状减轻或消失 原则上 妊娠期间尽量避免使用抗组胺药 选择抗组胺时 应该告知患者目前无绝对安全可靠的药物 在权衡利弊情况下选择相对安全可靠的药物 数千例孕妇接受氯苯他敏和氯雷他定治疗 包括在妊娠前三个月接受抗组胺治疗的几百例患者 表明其致畸率并没有增加 因此可以推荐使用 较大剂量的羟嗪和氯雷他定均可以在动物中致畸 因此主张西替利嗪 地氯雷他定 氯雷他定和羟嗪均不宜用于妊娠 郝飞 钟华 中华皮肤科杂志 2010 43 1 2 5