抗精神失常药.ppt

抗精神失常药 1 精神 指心理活动 它包括感觉 思维 情感 意志 行为和语言等基本过程 2 精神失常 是一类由多种原因引起的精神活动障碍的疾病 目前一般认为该类症状可能与患者脑内DA过多有关 DA 1 B躁狂症 C抑郁症 D焦虑症 A精神分裂症 包括 抗精神失常药 根据临床用途 分四类 抗精神病药 抗躁狂症药 抗抑郁症药及抗焦虑症药 2 分型 型 型 阳性症状为主 幻觉 妄想 忧虑 思维紊乱 暴力行为 阴性症状为主 情感淡漠 主动性缺乏 自理能力 社交与识别能力 疗效差 无效 对 型疗效好 精神分裂症 3 第一节抗精神病药 抗精神病药主要用于治疗精神分裂症及其他精神失常的躁狂症状 根据其化学结构 将其药物分为吩噻嗪类 phenothiazines 硫杂蒽类 thioxanthenes 丁酰苯类 butyrophenones 及其它药物 4 一 吩噻嗪类 根据R1的不同 分为哌嗪类 二甲胺类 哌啶类等 目前临床常用的有氯丙嗪 氟奋乃静 三氟拉嗪等 5 氯丙嗪 Chlorpromazine 又称冬眠灵 Wintermin 于1952年在法国治疗兴奋躁动获得成功 体内过程口服或注射均易吸收 但速度受剂型 胃内食物的影响 个体差异较大 应注意用药的个体化 如同时服用胆碱受体阻断药 可显著延缓其吸收 口服达峰时间为 小时 肌肉注射吸收迅速 生物利用度比口服大3 4倍 蛋白结合率90 6 体内过程 分布全身 其中脑组织浓度可达血浆浓度的10倍 主要在肝代谢 产物为去甲氯丙嗪 氯吩噻嗪 甲氧基化和羟化产物及葡萄糖醛酸结合物 其药物及代谢产物主要经肾排泄 因脂溶性高 易蓄积于脂肪组织停药后数月至半年 尿中仍可检出 不同个体口服相同剂量的氯丙嗪 血药浓度可相差十倍以上 氯丙嗪在体内的消除和代谢随年龄而递减 故给药剂量应注意个体化 老年患者应减量 7 药理作用 对中枢神经系统的作用 1 对精神活动及行为的影响正常人口服100mg后 对正常状态的中枢神经有特殊的抑制效果 安定作用 在实验动物 能抑制条件反射 使探究行为减少 但不影响非条件反射 能使动物的自发性活动减少 产生镇静效果 可诱导入睡 但易唤醒 加大剂量不产生麻醉 8 药理作用 对中枢神经系统的作用 2 抗精神病作用精神分裂症的特点是思维 情感 行为的分裂 精神活动与环境的不协调 氯丙嗪较大剂量用药后 对精神分裂症有良好疗效 在不引起镇静的情况下 可迅速控制躁动 继续用药可使幻觉 妄想 躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失 理智恢复 情绪安定 生活自理 需6W至6个月才充分显效 且无耐受性 9 10 作用机理 脑内四条多巴胺通路中脑 边缘系统和中脑皮质系统通路 与思维 精神 情绪和行为活动有关 抗精神病药的作用主要是阻断这两条通路的D2受体实现的 黑质 纹状体通路 与锥体外系功能活动有关 正常情况下起抑制作用 和起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态 结节 漏斗通路 与垂体前叶内分泌机能活动有关 该部位DA受体被阻断 可引起内分泌机能紊乱 此外 在延脑催吐化学感受区 CTZ 也有D2受体 兴奋该受体有催吐作用 11 药理作用 3 镇吐作用氯丙嗪有强大的镇吐作用 小剂量时即可对抗DA受体激动剂去水吗啡引起的呕吐反应 大剂量氯丙嗪可直接抑制呕吐中枢 临床上可有效地制止多种疾病以及药物引起的呕吐 对顽固性呃逆有良好疗效 但对前庭刺激引起的晕动病无效 与阻断延脑第四脑室底部极后区催吐化学感受区 CTZ 的D2受体有关 12 药理作用 4 对体温调节的影响氯丙嗪抑制下丘脑体温调节中枢 使体温调节功能减低 使动物体温随外界温度而变化 它不仅能降低发热病人的体温 而且也能降低正常人的体温 临床上以物理降温配合氯丙嗪用于低温麻醉 合用某些中枢抑制药如异丙嗪 度冷丁等 可用于人工冬眠疗法 13 药理作用 5 加强中枢抑制药的作用氯丙嗪本身具有镇静作用 又能增强麻醉药 镇静催眠药 镇痛药及乙醇的作用 合用时应适当减量以免加深对中枢的抑制 6 对锥体外系的影响氯丙嗪阻断黑质 纹状体通路的D2受体 导致胆碱能神经功能占优势 长期用药出现锥体外系反应 14 药理作用 2 对植物神经系统的影响氯丙嗪有明显的 受体和M受体阻断作用 故作用表现比较复杂 受体阻断作用 可扩张血管 降低血压 并可翻转肾上腺素的升压作用 还能抑制血管运动中枢 并有直接舒张血管平滑肌的作用 扩张血管 降低血压 由于连续用药可产生耐受性 且有较多的副作用 故不适合于高血压的治疗 阻断M胆碱受体 作用较弱 无治疗意义 但是可以表现不良反应 15 AD 氯丙嗪 AD NA 氯丙嗪引起的低血压不能用AD急救 麻醉犬血压实验 16 3 对内分泌系统的影响丘脑下部结节一漏斗通路中的多巴胺能神经元可分泌多种神经激素 以促进或抑制某些激素的分泌 1 减少催乳素抑制因子 PIF 释放 催乳素分泌 乳房肿大及泌乳 2 抑制促性腺激素释放激素 GnRH 的分泌 卵泡刺激素 FSH 和黄体生成素 LH 月经不规则和排卵延迟 3 抑制促皮质激素 ACTH 的释放 糖皮质激素分泌 4 抑制垂体生长激素的分泌 试用于巨人症 17 临床应用 1 治疗精神病主要用于各型精神分裂症 属于对症治疗 不能根治 需要长期用药 对躁狂症极其它伴有幻觉 妄想 兴奋及情感行为障碍的器质性精神病也有治疗效果 对非精神病的焦虑 紧张 烦躁也能减轻 2 止吐用于多种疾病及药物引起的呕吐及顽固性呃逆 但对前庭刺激引起的晕动病无效 18 临床应用 3 低温麻醉同时与物理降温配合 可降低心 脑等器官的耗氧量 以利于某些大手术 重要脏器手术的进行 4 人工冬眠疗法与哌替啶 异丙嗪等中枢抑制药组成 冬眠合剂 用于治疗严重创伤或感染 中枢性高热 中暑 高热惊厥 妊娠毒血症及甲状腺危象等 19 不良反应 1 一般不良反应中枢抑制症状 受体阻断症状 受体阻断症状内分泌方面的症状 20 不良反应 2 锥体外系反应 1 用药过程中出现表现 静坐不能 急性肌张力障碍 帕金森氏综合症 是由于长期应用氯丙嗪 因阻断了黑质 纹状体通路的D2受体 可用减少药量 停药来减轻症状 也可用抗胆碱药治疗如安坦 2 突然停药时出现表现为迟发性运动障碍 症状为有节律的刻板运动 出现口 舌 颊三联症 产生原因 可能是氯丙嗪长期阻断DA受体 使受体数目增加 即向上调节 注意 应用抗胆碱药反可使之加重 21 不良反应 3 过敏反应皮疹 光敏性皮炎 少数人出现肝损害 黄疸 粒细胞减少 溶血性贫血 再生障碍性贫血等 4 急性中毒一次吞服超大剂量 可发生急性中毒 出现昏睡 血压下降达休克水平 并出现心肌损害 应立即对症治疗 禁忌症有癫痫史者 中枢抑制药过度抑制至昏迷者 严重肝功能损害者禁用 合并心血管疾病的老年患者慎用 22 其他吩噻嗪类药物 奋乃静 氟奋乃静 三氟拉嗪 硫利拉嗪共同特点是抗精神病作用及锥体外系反应强 镇静及 阻断作用弱 临床上用于取代氯丙嗪 23 二 硫杂蒽类 氯普噻吨 泰尔登 特点 作用与氯丙嗪相似 1 抗精神病作用不及氯丙嗪 2 镇静作用强于氯丙嗪 3 兼有抗抑郁作用 适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症 神经官能症及更年期抑郁症 Z N N 二甲基 3 2 氯9H 亚噻吨基 1 丙胺 24 三 丁酰苯类 特点 1 抗精神病作用比氯丙嗪强50倍 2 锥体外系反应高达80 3 镇吐作用明显 4 降压 镇静作用小于氯丙嗪 适用于以兴奋躁动 幻觉 妄想为主有精神分裂症及躁狂症 可致畸 孕妇禁用 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 丁酮 氟哌啶醇 haloperidol 25 四 其他类 五氟利多 penfluridol 特点 1 口服长效药 一次用药维持一周 2 疗效与氟哌啶醇相似 3 有镇吐作用 镇静作用弱 4 适用于急慢性精神分裂症 5 副作用以锥体外系反应常见 26 舒必利 sulpiride 特点 1 对急慢性精神分裂症疗效较好 其它药物无效的病例亦可应用 2 无明显的镇静作用 对植物神经系统无影响 3 不良反应少 锥体外反应轻微 4 有一定的抗抑郁作用 27 利培酮 利司培酮 为非典型抗精神病药 是新近研制的第二代抗精神病药 对 型和 型精神分裂症 包括急性和慢性患者均有效 对患者的认知功能障碍和继发性抑郁也具有较好的治疗作用 副作用少 3 2 4 6 氟 1 2 苯并异噁唑 3 基 1 哌啶基 乙基 6 7 8 9 四氢 2 甲基 4H 吡啶并 1 2 嘧啶 4 酮 28 氯氮平作用特点 为一广谱抗精神病药 抗精神病作用机制为阻断5 HT2A受体和D2受体 协调5 HT和DA系统的相互平衡而发挥治疗作用 被称为5 HT DA受体拮抗药 SDA 作用较强 有镇静催眠作用 能较快控制各种类型精神分裂症 如兴奋躁动 幻觉 妄想 焦虑不安 木僵等症状 而对情感淡漠 逻辑思维障碍等作用差 亦用于治疗躁狂症病人 对长期应用经典抗精神病药 如氯丙嗪 而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用 8 氯 11 4 甲基 1 哌嗪基 5H 二苯并 b e 1 4 二氮杂卓 29 第二节抗躁狂症药 躁狂抑郁症 又称情感性精神障碍 是一种以情感病态变化为主要症状的精神病 表现为躁狂或抑郁或两者交替发作 发病原因可能与脑内单胺类功能失衡有关 5 HT缺乏是其共同原因 在此基础上 NA缺乏表现为抑郁 NA增加表现为躁狂 30 氯丙嗪 氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平对躁狂症都有效 但典型的抗躁狂药是锂制剂 31 碳酸锂 lithiumcarbonate 体内过程口服吸收快而完全 血药浓度2 4h达高峰 锂离子先分布于细胞外液 然后逐渐蓄积于细胞内 不与血浆蛋白结合 t1 2为8 36h 主要经肾排泄 约80 由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收 故增加钠摄入可能促进其排泄 缺钠则锂潴留 引起中毒 32 碳酸锂的药理作用 抗躁狂作用治疗量对正常人的精神活动几无影响 但对躁狂症发作者则有显著疗效 特别是对轻度躁狂和急性躁狂疗效较好 临床主要用于躁狂症的治疗 也可用于精神分裂症的躁狂症状 仅对兴奋躁动症状有效 并不影响其病理思维过程 起效慢 对急性躁动症状 可先合用前述的抗精神病药或卡马西平 待碳酸锂发挥作用后再撤去合用药物 33 碳酸锂的药理作用 抗躁狂作用机制抑制Ca2 依赖的NA和DA的释放 促进突触前膜对其再摄取 从而降低突触间隙处的递质浓度 抑制肌腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应影响Na Ca2 Mg2 的分布影响葡萄糖的代谢 34 碳酸锂的不良反应 较多 安全范围窄 有个差异 1 用药初期出现恶心 呕吐 腹泻 疲乏 肌肉乏力 肢体震颤 口干 多尿 继续治疗1 2W症状逐渐减轻或消失 2 抗甲状腺作用 甲低或甲状腺肿 停药后可恢复 3 中毒症状表现为中枢神经系统症状 如意识障碍 昏迷 肌张力增高 深反射亢进 共济失调 震颤及癫痫发作 直至昏迷与死亡 静脉注射生理盐水可加速锂盐的排泄 定期测定锂盐血浓度是确保用药安全的有效方法 35 第三节抗抑郁症药 常用为三环类 包括丙咪嗪 imipramine 米帕明 地昔帕明 desipramine 阿米替林 amitriptyline 多塞平 doxepin 等 36 米帕明 imipramine 丙咪嗪 体内过程口服吸收良好 2 8h达峰值 t1 210 20h 广泛分布于各种脏器 以脑 肝 肾及心脏分布较多 主要在肝代谢 其侧链脱甲基转化为地昔帕明 后者显著的抗抑郁作用 二者最终被氧化为无效的羟化物或与葡萄糖醛酸结合 自尿排出 37 米帕明的药理作用 1 对中枢神经系统 抗抑郁作用正常人服用米帕明后 出现安静 思睡 头晕 血压稍降 常出现抗胆碱能反应 口干 视力模糊 连续用药数天后 这些症状加重 甚至出现注意力不集中和思维能力下降 抑郁症患者连续服药后 情绪提高 精神振奋 思维机敏 食欲改善 出现明显的抗抑郁作用 但起效缓慢 连续用药2 3w后见效 38 米帕明的药理作用 抗抑郁作用机制比较复杂 是神经元突触前膜再摄取NA及5 HT的强大抑制剂 使突触间隙的NA 5 HT浓度增加 促进突触传递功能而发挥作用 39 米帕明的药理作用 2 对植物神经系统 抗胆碱作用阻断M胆碱受体 引起阿托品样作用 所以治疗量表现为口干 视力模糊 便秘 尿潴留等 3 对心血管系统的作用治疗量可降低血压 抑制多种心血管反射 易致心律失常 与抑制心肌中NA再摄取有关 此外 还可能引起体位性低血压及心动过速 心电图中的T波倒置或低平 近年来证明米帕明有奎尼丁样作用 40 米帕明的临床应用 主要用于各型抑郁症的治疗 对内源性 反应性及更年期抑郁症疗效较好 而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差 起效慢 对有严重自杀倾向者 应加以其它有效措施防治 41 米帕明的不良反应 1 抗胆碱作用引起的副作用 如口干 便秘 视力模糊 心悸 排尿困难 因易致尿潴留及眼内压升高 故前列腺肥大及青光眼患者禁用 2 心血管方面的副作用有体位性低血压 心律失常 心力衰竭 房室传导阻滞等 用药期间应密切注意心律及心电图的变化 慎用于各种心血管疾病患者 42 米