抗癫痫和抗帕金森病药.doc

第五章 抗癫痫和抗帕金森病药第一节 抗癫痫药定义：癫痫（epilepsy）是由多种原因引起脑细胞异常放电所致的大脑功能失调，主要特征为慢性、突发性、反复性和短暂性的运动、感觉、意识和精神紊乱。发作时多伴有异常的脑电图（EEG）。分型：临床可分为原发性和继发性癫痫两种。前者病因不明，可能与遗传等因素有关，多为全身性发作；后者因脑部外伤、肿瘤、感染、发育异常、脑血管疾病或某种代谢异常引起，多为局限性发作。根据临床症状、脑电图的不同可将癫痫分为以下几种类型。表12-1 癫痫发作的分类发作类型特 点局限性发作 单纯局限性发作 （局灶性发作） 复杂局限性发作 （精神运动性发作） 全身性发作 强直-阵挛性发作 （大发作） 失神性发作 （小发作） 不典型小发作 肌阵挛性发作 癫痫持续状态 未能分型的发作 表现为面部或一侧肢体或某肌群痉挛、抽搐、多无意识障碍，是特定部位感觉异常及大脑皮层不同区域异常放电所引起的特有症状。通常伴有意识障碍，发作时以精神症状为主，可出现精神失常，常伴有泛化的EEG活动。 突然意识丧失，跌倒在地，先出现全身强直性惊厥，然后转为阵挛性惊厥，面色青紫、口吐白沫，持续数分钟。多见于儿童，表现为短暂而突发的意识消失、知觉丧失、动作和语言中断但无抽搐，一般持续530s后迅速恢复。与小发作相比，发作和停止过程较慢，EEG多样化。 部分肌群短暂休克样抽动。通常指大发作持续状态，患者大发作频繁，间歇期甚短或无，持续昏迷。新生儿错乱性发作、婴儿痉挛、间脑癫痫、良性中央区癫痫。药物作用机制：目前防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药物，但不能根治，仅能控制症状。如治疗得当，可使50%患者发作完全控制，25%30%患者可得到明显改善。其作用方式有两种：直接抑制病灶神经元的过度放电。作用于病灶周围正常脑组织，防止病灶异常放电的扩散。多数抗癫痫药主要是通过后一种方式发挥作用的。可能与增强脑内GABA功能、促进Cl内流、降低神经细胞膜兴奋性有关，也可能与干扰Na、Ca2、K等离子通道有关。一、常用的抗癫痫药（一）乙内酰脲类苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁） 1、体内过程： 口服吸收缓慢且不规则，312h达高峰，因其呈强碱性（pH=10.4）刺激性大，故不宜肌内注射，可缓慢静脉注射。吸收后快速分布到全身组织，血浆蛋白结合率约90%，易通过血脑屏障，静脉注射几分钟内血浆和脑中药物浓度达到平衡。主要经肝药酶代谢失活，由肾排出，消除速率与血药浓度密切相关。当血药浓度低于10g/ml时，按一级动力学消除，t1/2约624h。2、药理作用和临床应用（1）抗癫痫 对癫痫大发作疗效最佳，具有疗效高、无催眠作用等优点；其次是局限性发作和精神运动性发作，但对小发作和肌阵挛发作无效，有时甚至使小发作恶化。临床上是治疗大发作和局限性发作的首选药，对精神运动性发作也有效，缓慢静脉注射可有效缓解癫痫持续状态。作用机制：一般认为有下列原因：苯妥英钠对各种组织的可兴奋性膜包括神经元和心肌细胞膜均有膜稳定作用，通过降低膜对Na、Ca2的通透性使其兴奋性降低，且有明显的应用依赖性，即Na、Ca2通道开放愈频繁，其阻滞通道的作用越强，故对高频异常放电的神经元抑制作用明显，对正常的低频放电影响不大。高浓度苯妥英钠也能抑制神经末梢对GABA的摄取和诱导GABA受体上调，间接增强GABA作用，使 Cl内流增加，而出现超极化，抑制异常高频放电的发生和扩散。此外还能抑制去甲肾上腺素（NA）和5-HT的释放，促进多巴胺（DA）摄取和抑制单胺氧化酶（MAO）活性。（2）抗中枢疼痛综合征 神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠对三叉神经痛效果好，对于舌咽神经痛和坐骨神经痛也有一定疗效，此作用与其稳定神经细胞膜有关。 （3）抗心律失常 对强心苷中毒所致室性心律失常的疗效较好，为首选药。3、不良反应： 由于本药治疗量安全范围窄，且血药浓度个体差异大:（1）胃肠反应 本药为强碱性，口服可致恶心、呕吐、食欲不振、上腹疼痛。（2）毒性反应 1）急性毒性：因用药过量或增量过快所致，当血药浓度达20g/ml左右时即可出现毒性反应。主要是小脑及迷路系统的反应，如眼球震颤、眩晕、共济失调、复视等，眼球震颤出现最早；当血药浓度大于40g/ml则出现精神错乱；剂量再大（50g/ml）可致昏睡、昏迷等。幼儿患者因复视及共济失调等反应难以察觉，应避免使用本药。静脉注射过快还可引起血压降低、心律失常及心脏抑制，故应在心电图监控下，缓慢注射。以上毒性反应通过控制用量可以避免或减轻。2）慢性毒性：长期服用可引起：齿龈增生，注意口腔卫生、经常按摩牙龈、可防止或减轻，一般停药36个月后可恢复。多毛症、叶酸缺乏症（影响叶酸的吸收和代谢，出现巨幼红细胞贫血，可用甲酰四氢叶酸治疗）。低钙血症、软骨病及佝偻病等（由于本药诱导肝药酶，使维生素D代谢加速）。（3）过敏反应 表现为皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝损害等，用药期间应定期检查血象及肝功能。（二）亚芪胺类卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）1、体内过程： 口服吸收良好，26h血药浓度达高峰，脑脊液中浓度与血浆游离药浓度相当。经肝代谢生成的环氧化物，仍有抗癫痫活性，其强度近似于卡马西平，进一步代谢后由肾排出。单次给药血浆t1/2为3036h，本药有肝药酶诱导作用。2、药理作用和临床应用（1）抗癫痫 卡马西平是一种安全、有效、广谱的抗癫痫药。对精神运动性发作疗效较好，至少2/3病例的发作可得到控制和改善。对大发作和局限性发作也有效，为首选药之一。临床主要用于精神运动性发作、混合型癫痫及伴有精神症状的癫痫。其抗癫痫机制与苯妥英钠相似，治疗浓度尚能阻滞神经细胞膜Na、Ca2通道，稳定神经细胞膜，抑制高频放电和阻断突触传递。（2）抗中枢疼痛综合征 用于治疗三叉神经痛，对三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效较苯妥英钠好。3、不良反应：常见不良反应有眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，也可有皮疹和心血管反应。一般多不严重，1周左右逐渐消退；大剂量可致甲状腺功能低下、房室传导阻滞；少见而严重的反应有骨髓抑制、肝损害和左室功能衰竭。（三）巴比妥类苯巴比妥（phenobarbital）是巴比妥类中有效的抗癫痫药。临床对大发作及癫痫持续状态疗效较好；对精神运动性发作有一定疗效；但对小发作疗效差。仅作为预防小儿高热惊厥复发的首选药，此外本药系肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意调整剂量。扑米酮（primidone，扑痫酮）化学结构和药理作用与苯巴比妥相似。对癫痫大发作、局限性发作疗效优于苯巴比妥，但对精神运动性发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠，对小发作无效。主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。本药常与苯妥英钠或卡马西平合用，而不与苯巴比妥合用。（四）苯二氮卓类：地西泮（diazepam）静脉注射是控制癫痫持续状态的首选药之一，特点是快速有效、安全，但剂量过大，静脉注射速度过快也可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1mg/min）。硝西泮（nitrazepam）对肌阵挛发作、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。因硝西泮影响舌咽，可引起流涎和食物吸入，故有被氯硝西泮取代的趋势，氯硝西泮（clonazepam）是本类中抗癫痫谱较广的药物， 对肌阵挛发作、不典型小发作疗效强而快，静脉注射可用于癫痫持续状态，与其他药合用对局限性发作和大发作也有一定疗效，但不宜与丙戊酸钠同时使用，因可诱发小发作持续状态。（五）侧链脂肪酸类丙戊酸钠（sodium valproate）1、体内过程： 口服吸收迅速而完全，14h血药浓度达高峰，生物利用度在80%以上，在体内代谢为丙戊二酸，与葡萄糖醛酸结合后自肾排出，t1/2为15h。2、药理作用和临床应用： 对多种癫痫模型有对抗作用，是广谱抗癫痫药。对大发作疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但对后两药无效者，用本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但由于其肝损害，小发作仍多用乙琥胺，对不典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对精神运动性发作的疗效近似于卡马西平。对其他药物未能控制的顽固性癫痫有时奏效。临床广泛用于各种类型的癫痫。3、作用机制：通过抑制GABA转氨酶使脑内GABA积聚，增加谷氨酸脱羧酶活性，降低神经元的兴奋性;抑制突触前膜对GABA的再摄取，提高突触间隙GABA浓度，阻止异常放电的扩散发挥抗癫痫作用，但不能抑制癫痫灶异常放电。4、不良反应 ：胃肠反应 恶心、呕吐及食欲不振等（发生率约16%）。中枢神经系统 嗜睡、震颤、共济失调等，多与剂量过大有关，减量后可减轻。肝损害 约15%30%的患者服药数日后出现肝功能异常，并已有少数患者发生肝功能衰竭而致死的报道，故用药期间应定期检查肝功能。（六）琥珀酰胺类乙琥胺（ethosuximide）1、体内过程： 口服吸收完全，13h血药浓度达高峰，无明显的血浆蛋白结合，t1/2为3050h。2、药理作用和临床应用： 为防治小发作的首选药，对其他类型癫痫无效。作用机制： 目前认为丘脑在小发作时出现的3Hz异常放电中起重要作用，而乙琥胺在治疗浓度时可抑制丘脑神经元低阈值Ca2电流，加强抑制性神经递质的作用或耗竭兴奋性神经递质的储备。从而抑制3Hz异常放电的发生。 3、不良反应： 常见副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可出现再生障碍性贫血。（七）其他类氟桂利嗪（flunarizine）为强效钙通道阻滞药，近年来发现它具有较强的抗惊厥作用，对多种动物癫痫模型均有不同程度的治疗作用。临床适用于各型癫痫，尤其对局限性发作、大发作疗效好。拉莫三嗪（lamotrigine）、托吡酯（topiramate）新型抗癫痫药，作用机制及特点同苯妥英钠。均可作为辅助药物治疗难治性癫痫。 表12-2 常用抗癫痫药物作用机制与临床应用比较药 物 作用机制临床应用 苯妥英钠 阻滞使用依赖性Na和Ca2通道，增强GABA能抑制效应。卡马西平 与苯妥应钠相似苯巴比妥 与苯妥英钠相似和扑米酮苯二氮卓类 地西泮 增强GABA能抑制作用硝西泮 使神经元超极化氯硝西泮乙琥胺 机制未明丙戊酸钠 阻滞Na通道，抑制GABA代谢酶其他类 氟桂利嗪 阻滞Ca2通道 拉莫三嗪 阻滞Na通道 托吡酯 阻滞Na通道、增强GABA功能除小发作以外的所有各型癫痫。 中枢疼痛综合征。 心律失常。 同苯妥英钠，治疗癫痫时改善精神症状明显。对中枢疼痛综合征的疗效优于苯妥英钠。除小发作以外的所有各型癫痫 癫痫持续状态首选药 肌阵挛性发作、不典型小发作、婴儿痉挛 各型癫痫，尤其用于不典型小发作、小发作、肌阵挛性发作。小发作首选药，对其他类型发作无效 各型癫痫 各型癫痫，尤其局限性发作、大发作。难治性癫痫的辅助治疗药物。难治性癫痫的辅助治疗药物。二、抗癫痫药的合理应用症状性癫痫应去除病因，如脑囊虫病、脑瘤等，但残余病灶和术后疤痕形成仍可引起癫痫发作，亦需药物治疗；不明原因的癫痫治疗需长期甚至终生用药。抗癫痫药使用不当非但不能起到治疗作用，反会招致严重的毒性反应.1药物的选择 根据癫痫发作类型来合理选药。一般规律是：大发作首选苯妥英钠，次选丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮。小发作首选乙琥胺，次选丙戊酸钠或BZ类氯硝西泮。单纯局限性发作首选卡马西平，次选苯妥英钠。精神运动性发作可选用苯妥英钠、卡马西平或扑米酮。癫痫持续状态是危重急症，首选地西泮510mg缓慢静脉注射，次选苯巴比妥肌内注射或苯妥英钠缓慢静脉注射。肌阵挛性发作首选丙戊酸钠，次选氯硝西泮。婴儿痉挛症可用氯硝西泮。混合性发作宜联合用药或选用抗癫痫谱较广的药。2药物的用法 不同病人对药物反应的个体差异较大，所以治疗方案应个体化，剂量与疗程应根据病人的反应而定。初期：一般从小剂量开始，逐渐增量，直至产生最好疗效而不出现严重不良反应。应先选用一种有效药，如疗效不佳，可加用其他药物，症状控制后改维持量治疗。治疗过程中：不能随意更换药物，必须换药时应采用过渡方式，可在原药基础上加用新药，待后者发挥疗效后，再逐渐撤掉原药。长期：即使症状完全控制后，也不可随意停药，至少应维持治疗23年后方可在数月甚至12年内逐渐停药，否则可因停药过早而复发或导致癫痫持续状态，有些病例需终生用药。在长期用药时应警惕毒副作用的发生，定期进行有关方面的检查，有条件者可监测血药浓度。第二节 抗帕金森病药定义：帕金森病（parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是一种由遗传、感染和中毒等原因引起的慢性进行性中枢神经系统退变疾病。常见症状为震颤、共济失调、运动迟缓（困难）、肌肉强直。临床上按病因分为原发性和继发性两类：原发性疾病，称帕金森病，病因尚不完全清楚，可能与遗传因素有关。继发性疾病，系脑动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物（抗精神病药、氰化物、CO、Mn）中毒等病因所致，出现类似帕金森病的症状，故又称帕金森综合征（parkinson-ism）。部分患者尚有神经精神障碍如痴呆，也可出现植物神经功能紊乱如唾液分泌增加等。发病机制：帕金森病主要病变在锥体外系黑质-纹状体神经通路。已知：黑质中多巴胺能神经元发出上行性纤维到纹状体（尾核及壳核），与纹状体神经元形成突触，释放多巴胺（DA）递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用（抑制性递质）。纹状体内有乙酰胆碱能神经元释放乙酰胆碱递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用（兴奋性递质）。正常时两种递质相互拮抗，处于平衡状态，共同作用于脊髓前角运动神经元，参与运动功能调节。帕金森病是由于黑质中多巴胺神经元变性，数目减少，多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对亢进，从而产生肌张力增高等一系列临床症状。抗帕金森病药分类：可分为中枢拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药两类。通过增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能控制或缓解症状，改变患者的预后，减少并发症，提高生活质量及延长寿命，但不能根治。一、中枢拟多巴胺类药按其作用机制可分为4类：多巴胺前体药物(如左旋多巴)。左旋多巴的增效药（如外周脱羧酶抑制药卡比多巴、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制药司来吉兰、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药硝替卡朋）。多巴胺能神经促释剂（金刚烷胺）。多巴胺受体激动药(如溴隐亭等)。（一） 多巴胺前体药左旋多巴（levodopa，L-多巴）1、体内过程： 左旋多巴口服吸收迅速，约0.52h血药浓度达峰值，大部分（95%以上）在肝和胃肠黏膜被外周多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，不易透过血脑屏障，在外周引起不良反应；仅有少量（1%）进入中枢神经系统，在脑内脱羧转变为多巴胺，发挥中枢作用，因此显效较慢。若同时服用外周脱羧酶抑制剂，可使进入中枢的左旋多巴增多，提高疗效，减轻外周不良反应。其代谢产物经肾排出，t1/2为13h。2、药理作用和临床应用（1）治疗帕金森病 进入中枢的左旋多巴，在中枢脱羧酶作用下脱羧后转变为多巴胺，补充纹状体中的多巴胺递质，使多巴胺和乙酰胆碱两种递质重新达到平衡，使增高的肌张力降低。不论年龄、性别和病程长短，均可获得较好疗效。其特点为：显效慢，服药23周开始起效，16个月以上才获得最大的疗效，但作用持久，且随用药时间延长而疗效增强。疗程超过3个月，50%的患者获得较好疗效；疗程1年以上，疗效达75%。对轻症及年轻患者疗效较重症及老年患者为好。改善肌肉强直、运动困难效果较改善肌肉震颤效果好。对吩噻嗪类抗精神失常药所引起的帕金森综合征无效，因该类药物阻滞中枢多巴胺受体。（2）治疗肝昏迷 肝功能衰竭时对血液中苯乙胺和酪胺的解毒功能降低，致使其在脑内转化为伪递质苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能引起肝昏迷。左旋多巴在脑内可转变成去甲肾上腺素，取代患者脑中伪递质，恢复正常神经功能，从而暂时使肝昏迷患者意识苏醒。3、不良反应： 均与左旋多巴转变成多巴胺有关。（1）胃肠反应 约80%患者治疗初期有恶心、呕吐、食欲减退等，用量过大或过快更易引起，与DA刺激延髓催吐化学感受区有关，餐前用药可减轻，多潘立酮可消除之。偶见溃疡、出血或穿孔。（2）心血管反应 约30%患者治疗初期出现轻度体位性低血压，严格控制药量可避免。老年患者亦可引起心律失常如心动过速，与DA对受体有激动作用有关，冠心病者禁用。（3）神经系统反应 不自主异常运动：为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如口-舌-颊抽搐、皱眉和头颈扭动等。也可累及肢体或躯体肌群引起摇摆运动，偶见喘息呼吸或过度呼吸。开关现象（on-off phenomenon） 即患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌肉强直性运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者正常活动。用药疗程长，发生率高，适当减少用量可减轻此不良反应。这些异常的不自主的运动是限制左旋多巴用量的最主要副作用，目前尚无满意的方法来选择性对抗此不良反应。（4）精神障碍 可见失眠、焦虑、噩梦、躁狂、幻觉、妄想或抑郁等。需减量或停药，精神病患者慎用。此反应可能与DA作用于大脑边缘叶有关，可应用具有选择性阻断中脑-边缘系统多巴胺受体药物氯氮平治疗该不良反应.（二） 左旋多巴的增效剂1外周多巴脱羧酶抑制药卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼）卡比多巴是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，由于不易通过血脑屏障，故仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴在外周组织中脱羧减少，多巴胺生成受阻，进入脑中的左旋多巴增多。本药与左旋多巴合用不仅能使循环中左旋多巴含量增高510倍，有效剂量减少75%，临床疗效提高50%，而且也可减轻外周副作用。卡比多巴单独应用基本无药理作用，临床上将卡比多巴与左旋多巴以110的剂量比例配伍，制成复方制剂称信尼麦， 作为治疗帕金森病的首选药。苄丝肼（benserazide）作用与卡比多巴相似，它与左旋多巴按14剂量比例制成复方制剂为美多巴（madopar）。2选择性单胺氧化酶B抑制药单胺氧化酶（MAO）有两种：MAO-A、MAO-B。前者主要代谢NA、5-HT；后者主要代谢DA，常用药物为司来吉兰。司来吉兰（selegiline） 是选择性较高的MAO-B抑制剂，在脑内抑制纹状体中的多巴胺代谢，使纹状体中多巴胺增多，是治疗帕金森病的辅助药，与左旋多巴合用减少后者剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。3 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）、安托卡朋（entacapone）为新型COMT抑制药。其中硝替卡朋只抑制外周COMT，增加L-多巴生物利用度，使纹状体中L-多巴和DA增加来发挥抗帕金森病作用。托卡朋、安托卡朋则能延长L-多巴半衰期，稳定血药浓度，使更多的L-多巴进入脑组织，可明显改善病情，尤其适用于伴有症状波动的患者，常见不良反应为腹泻。（三） 多巴胺能神经促释药金刚烷胺（amantadine） 抗帕金森病作用疗效不及左旋多巴，但优于抗胆碱药。其特点为见效快而维持时间短，用药数日即可获得最大效应，68周后逐渐减弱，而左旋多巴起效慢，维持时间长，因此二者合用，有协同作用。抗帕金森病机制为：主要促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺递质。抑制多巴胺的再摄取，使突触间隙中多巴胺递质增高。直接激动多巴胺受体。有较弱的中枢抗胆碱作用。长期用药常见的不良反应有：下肢皮肤出现网状青斑、踝部水肿，可能系由局部儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致。一日剂量超过0.3g，可引起失眠、精神不安、运动失调、偶致惊厥，故癫痫、精神病患者禁用。（四）多巴胺受体激动剂溴隐亭（bromocriptine） 为一种半合成的麦角生物碱。口服吸收迅速，13h血药浓度达高峰，血药浓