20151225 临床药理学-综合案例分析.pdf

药物相互作用及其临床意义药物相互作用及其临床意义 Drug drug Interaction DDI 毕惠嫦毕惠嫦 中山大学药学院中山大学药学院 药物代谢与药动学实验室药物代谢与药动学实验室 药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用 先用 后用或同时并用一种先用 后用或同时并用一种物质物质致使另一种致使另一种药物药物在体在体 内吸收 分布 代谢 排泄等过程发生改变 从而内吸收 分布 代谢 排泄等过程发生改变 从而 影响此药物的生物利用度 影响此药物的生物利用度 A 吸收 D 分布 M 代谢 E 排泄 诱导作用诱导作用 应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增 应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增 加 从而使某些药物的代谢加速 加 从而使某些药物的代谢加速 诱导剂通常对特定的诱导剂通常对特定的CYPCYP酶有专属性 酶有专属性 诱导作用的起始时间由药物的诱导作用的起始时间由药物的t t1 2 1 2决定 决定 诱导作用的最大效应在用药诱导作用的最大效应在用药1 1 2 2周后出现 停药后可能维持周后出现 停药后可能维持 数天乃至数周 数天乃至数周 当诱导药物被清除和肝酶作用改变时 诱导作用即可逆转 当诱导药物被清除和肝酶作用改变时 诱导作用即可逆转 诱导结果 缩短药物的半衰期 加速药物的灭活 血药浓度诱导结果 缩短药物的半衰期 加速药物的灭活 血药浓度 下降或代谢产物增加 下降或代谢产物增加 54 Cases of 180 Cases Preliminary data suggest that St John s wort induces the 3A4 isoform of the cytochrome P450 CYP enzyme system Comedication with hypericum extract was recently shown to drastically reduce plasma concentration of cyclosporin digoxin and indinavir St John s Wort 例如例如 Lancet 2000 355 547 548 Drug Metab Rev 2003 35 1 35 98 Fig 3 Induction of CYP3A4 and 2B6 by hyperforin of St John s wort through pregnane X receptor PXR activation The binding of hyperforin to PXR produced a complex which was consequently bound by pregnane response element PRE leading to the expression of CYP3A4 and 2B6 and P glycoprotein PgP St John s Wort 抑制作用抑制作用 某些药物抑制肝药酶活性 使一些经 某些药物抑制肝药酶活性 使一些经 肝药酶代谢的药物灭活受阻 其药物作用加强 肝药酶代谢的药物灭活受阻 其药物作用加强 应监测病人的血药浓度或调整用药剂量 以减少其应监测病人的血药浓度或调整用药剂量 以减少其 潜在毒性 潜在毒性 抑制剂在肝脏中达到足够浓度就可发生抑制作用 抑制剂在肝脏中达到足够浓度就可发生抑制作用 并在并在2424小时内达到最大 小时内达到最大 一旦停用 逆转比诱导迅速 一旦停用 逆转比诱导迅速 Grapefruit juice Containing various furanocoumarin derivatives that inhibit CYP3A4 located in the GI tract walls Concomitant use of GFJ is known to increase plasma concentrations of some dihydropyridine calcium antagonists anti allergic agents immunosuppressive agents and anti HIV agents Hence since GFJ is a commonly used beverage it is of interest to investigate interactions between GFJ and various prescription drugs that are likely to be affected Plasma concentrations of 2 hydroxyatorvastatin acid above and 2 hydroxyatorvastatin lactone below after a single 10 mg dose of atorvastatin Water intake group GFJ intake group British Journal of Clinical Pharmacology 2003 57 4 448 455 他克莫司Tacrolimus FK506 移植患者需终生 长期服用的一线免疫抑制剂 Strong effect ADR liver damage Highly variable pharmacokinetics High cost 价格价格昂贵昂贵 个体差异大 治疗窗窄 个体差异大 治疗窗窄 常致药源性肝损害常致药源性肝损害 移植术后第一年平均花费移植术后第一年平均花费 约约7 12万元万元 TDM CYP3A4 CYP3A5 P gp PXR CAR Tacrolimus FK506 Genetic polymorphisms Drug herb drug interaction 核受体 代谢酶 转运体 药物相互作用 五酯片 CYP3A5 CYP3A4 MDR1 PXR CAR Schisandra Sphenanthera Wuzhi Tablet ethanol extract CYP3A P gp mediated effect of WZ on Tacrolimus exposure 14 临床应用临床应用 降低他克莫司不良反应 降低他克莫司不良反应 降低用药剂量 降低用药费用降低用药剂量 降低用药费用 基因型检测基因型检测 降低剂量 降低不良反应降低剂量 降低不良反应 五酯片与他克莫司合用 降低其五酯片与他克莫司合用 降低其60 60 剂量剂量 为每名移植患者 每年节省3 5万元费用 同时降低不良反应 2013年中山大学附一院含五酯片的处方有年中山大学附一院含五酯片的处方有2262项项 其中作为他克莫司节约药用于移植病人的有其中作为他克莫司节约药用于移植病人的有1130项项 第九章 治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring TDM 中山大学药学院 药物代谢与药动学实验室 毕惠嫦 副教授 需要治疗药物监测的情况需要治疗药物监测的情况 1 1 有效血药浓度范围窄的药物 有效血药浓度范围窄的药物 治疗指数低的药物治疗指数低的药物 其有效血其有效血 药浓度范围狭窄药浓度范围狭窄 治疗量与中毒量十分接近治疗量与中毒量十分接近 甚至重叠甚至重叠 易易 产生毒副作用产生毒副作用 如地高辛如地高辛 庆大霉素庆大霉素 普鲁卡因胺等 普鲁普鲁卡因胺等 普鲁 卡因胺的有效血药浓度范围为卡因胺的有效血药浓度范围为4 4 1010m mg mLg mL 一般超过一般超过1010m mg mLg mL 即可出现低血压及多种严重心律紊乱等毒性反应 即可出现低血压及多种严重心律紊乱等毒性反应 2 2 药动学个体差异大的药物药动学个体差异大的药物 剂量相同剂量相同 血药浓度明显不同血药浓度明显不同 且药理作用较强 如三环类抗抑郁药 且药理作用较强 如三环类抗抑郁药 3 3 药物动力学是非线性过程的药物 药物动力学是非线性过程的药物 这类药物在体内的消除能力有一定限度这类药物在体内的消除能力有一定限度 即体内消即体内消 除药物的能力易为药物用量所饱和除药物的能力易为药物用量所饱和 当出现饱和限当出现饱和限 速时速时 剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加 半衰期也随剂量增加而延长半衰期也随剂量增加而延长 药物易在体内蓄积而药物易在体内蓄积而 发生中毒发生中毒 如苯妥英钠如苯妥英钠 水杨酸类水杨酸类 茶碱茶碱 保泰松保泰松 等等 4 4 药物过量引起的毒性反应与该药治疗的疾病症状类药物过量引起的毒性反应与该药治疗的疾病症状类 似者 似者 地高辛对室上性心律失常有治疗作用地高辛对室上性心律失常有治疗作用 但它也可以但它也可以 引起室上性心律失常的毒性反应引起室上性心律失常的毒性反应 测定血浆药物浓测定血浆药物浓 度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用 药过量所致 药过量所致 另外如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区另外如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区 别别 普鲁卡因胺治疗心律失常时普鲁卡因胺治疗心律失常时 过理也会引起心过理也会引起心 率失常 率失常 5 5 特殊疾病状态 特殊疾病状态 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除 茶碱茶碱 等等 或肾排泄或肾排泄 氨基甙类抗生素等氨基甙类抗生素等 的药物时 的药物时 胃肠道功能不良的患者口服某些药物时 胃肠道功能不良的患者口服某些药物时 心功能不全或衰竭的病人心功能不全或衰竭的病人 心输出量减少心输出量减少 使肝使肝 肾血流肾血流 量减少致使药物量减少致使药物 利多卡因等利多卡因等 消除变慢消除变慢 在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈 调整 调整 6 预防用药 预防用药 在短期内难以判断能否达到预防效果的药物在短期内难以判断能否达到预防效果的药物 如如 CsA器官移植术后抑制排斥反应 器官移植术后抑制排斥反应 7 长期用药判断患者用药的依从性 长期用药产生耐药性等长期用药判断患者用药的依从性 长期用药产生耐药性等 8 联合用药时 联合用药时 合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收 分布分布 生物转化和排泄发生改变生物转化和排泄发生改变 可通过测定血药浓度对剂可通过测定血药浓度对剂 量进行调整量进行调整 例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓 度增加度增加2 5倍倍 应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒 长长 期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时 导致药物代谢改变导致药物代谢改变 亦可使血药浓度降低或升高亦可使血药浓度降低或升高 如红霉素与茶碱合用时如红霉素与茶碱合用时 茶碱茶碱 的血药浓度增加而需要调整用药剂量的血药浓度增加而需要调整用药剂量 他克莫司Tacrolimus FK506 移植患者需终生 长期服用的一线免疫抑制剂 过低 急性排斥 过高 严重毒副 个体差异大 治疗窗窄 TDM 5 10 ng mL BA 4 89 中山大学药学院中山大学药学院 药物代谢与药动学实验室药物代谢与药动学实验室 毕惠嫦毕惠嫦 副教授副教授 第十章第十章 药物不良反应药物不良反应 分析 判断与监测分析 判断与监测 AE ADR DID 药品不良反应与药源性疾病的关系 药品不良反应是药源性疾病的原因 药源性疾病是药品不良反应的结果 并不是所有药品不良反应均会导致 药源性疾病 特性 ADR 药源性疾病 反应程度 可轻可重 均较重 持续时间 可长可短 均较长 发生条件 正常剂量 用法 正常 超量 误用 错用 ADR DD ADE AE 第十一章第十一章 药源性疾病药源性疾病 drug induced diseases DID 中山大学药学院中山大学药学院 药物代谢与药动学实验室药物代谢与药动学实验室 毕惠嫦毕惠嫦 副教授副教授 二二 药源性肝损害分型药源性肝损害分型 光镜下病理变化光镜下病理变化 1 胆汁郁滞型胆汁郁滞型 2 肝炎型肝炎型 3 混合型混合型 4 非特异性反应性肝炎非特异性反应性肝炎 5 细胆管炎型细胆管炎型 6 肝细胞损害型肝细胞损害型 二 致病药物二 致病药物 1 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 扑热息痛扑热息痛 剂量增加剂量增加 肝脏肝脏 合成谷胱甘肽减少合成谷胱甘肽减少 或谷胱甘肽合成酶被抑制或谷胱甘肽合成酶被抑制 造成反应代谢物不能与肝细胞大分子结合造成反应代谢物不能与肝细胞大分子结合 从从 而造成中毒反应而造成中毒反应 过量服用扑热息痛是目前国际上最常见的药过量服用扑热息痛是目前国际上最常见的药 物性肝损害原因物性肝损害原因 2015 12 24 27 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 扑热息痛 扑热息痛 APAP APAP 最常用的非甾体的解热镇痛药 APAP是许多感冒药和止痛药的主要成分 超过200种非处方药含对乙酰氨基酚成分 APAP在治疗剂量时安全在治疗剂量时安全 长时间或一次性大剂量服用将导致严重的肝损伤和肝衰竭严重的肝损伤和肝衰竭 在美国 英国 瑞典和澳大利亚等发达国家 APAP中毒