（有机化学专业论文）新型含苯并噁噻唑啉酮环的噁二唑和咪唑并噻二唑衍生物的合成、表征及生物活性研究.pdf

i j 性声明 地il f lll iiiifilrjl i iii i i i f ii l l ll i t i u ma e i e ul ll u l y 18 8 9 8 5 2 导师指导下所取得的研究成果 论文 他人和其他机构已经撰写或发表过的 示和所提供的帮助 均已在论文中做 学位论文作者签名 学位论文版权的使用授权书 套香茏 本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留 使用学位论文的规定 及 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘 允许论文被查阅和借 阅 本文授权辽宁师范大学 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 并进行检索 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存 汇编学位论文 并且 本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致 保密的学位论文在解密后使用本授权书 学位论文作者签名 季张 指导教师签名 辆欠 签名日期 知 年b 月 日 辽宁师范大学硕士学位论文 摘要 1 以邻氨基苯酚 硫酚 和尿素为起始原料 经一系列反应 合成出了3 0 个新型含苯并 嗯 噻唑啉酮环的2 5 二取代 1 3 4 嗯二唑衍生物 t m i 6 a 6 0 和1 8 个新型的含 苯并嗯 噻唑啉酮环的2 6 二取代 咪唑 2 1 纠 1 3 4 噻二唑衍生物 t m i i 5 a 5 i 此外 还合成了4 个新的中间体 即5 苯并嗯 噻唑啉酮 3 亚甲基 2 巯基 1 3 4 嗯 二唑和2 氨基 5 苯并嗯 噻唑啉酮 3 甲基 1 3 禾噻二唑 利用r 1 dn m r 2 d n m r 及元素分析确定了中间体及目标产物的结构 2 对所合成的两类新目标化合物进行了抗癌 抗炎 抗病毒活性测试 对目标化合物t m i 6 a 6 0 的测试结果表明 部分目标化合物对s h p l 具有弱的抑 制活性 其中t m i 6 0 在浓度为2 0 g m l 时 抑制率最高 为3 6 5 1 1 6 7 这 说明此类目标化合物具有弱的抑制前列腺癌的活性 大部分目标化合物对肝癌 肺 癌和肠癌均具有弱的抑制活性 但对肝癌和肺癌的抑制活性较肠癌好 其中t m i 6 0 对肝癌的抑制率最高 为2 1 6 5 t m i 6 0 对肺癌的抑制率最高 为3 3 0 6 t m i 6 d 对肠癌的抑制率最高 为1 7 1 1 部分目标化合物对t b 淋巴细胞转化 具有弱的抑制活性 其中t m i 6 e 对t 淋巴细胞转化的抑制活性最高 为1 7 7 5 t m i 6 i 对b 淋巴细胞转化的抑制活性最高 为3 8 3 5 目标化合物对c d c 2 5 b 磷酸酯酶和t n f 0 无抑制活性 对目标化合物t m i i 5 a 5 i 的测试结果表明 部分目标化合物对6 2 囊r 的拮抗效 果较好 t m i i 5 c 的拮抗效果最好 反应率为7 0 大部分目标化合物对肝癌 肺癌和肠癌均具有弱的抑制活性 但对肝癌的抑制活性较肺癌和肠癌好 其中 t m i i 5 h 对肝癌的抑制率最高 为3 3 4 3 t m i i 5 a 对肺癌的抑制率最高 为 1 6 6 0 t m i i 5 9 对肠癌的抑制率最高 为2 3 7 3 目标化合物对t b 淋巴细 胞转化具有弱的抑制活性 其中t m i i 5 i 对t 淋巴细胞转化的抑制活性最高 为 1 6 0 4 t m i i 5 a 对b 淋巴细胞转化的抑制活性最高 为1 2 4 6 部分目标化 合物对t n f 仅具有弱的抑制活性 其中t m i i 5 h t 的抑制率最高 为1 8 8 5 目标化合物对趋化因子受体 c c r 2 和流感病毒神经氨酸酶无抑制活性 3 总之 生物活性实验结果表明 两类目标化合物 t m i 6 a 6 0 和t m i i 5 a 5 i 中 部分化合物具有弱的抗癌及抗炎活性 这些初步的实验结果表明这些化合物在抗癌 前列腺癌 肺腺癌 肝癌 肺癌和肠癌 及抗炎方面具有潜在的应用价值 关键词 苯并嗯 噻唑啉酮 2 5 一二取代一1 3 4 一嗯二唑 咪唑 2 1 6 1 3 4 噻二唑 合成 生物活性 v i aas e r i e so fr e a c t i o n s m o r e o v e r f o u rn o v e lr e l a t e di n t e r m e d i a t e c o m p o u n d s 5 一 b e n z o x a z o l i n o n b e n z o t h i a z o l i n o n 一3 y 1 m e t h y l 一2 m e r c a p t o 1 3 4 一o x a d i a z o l e s a n d 2 a m i n o 一5 b e n z o x a z o l i n o n b e n z o t h i a z o l i n o n 一3 y 1 m e t h y l 一1 3 4 一t h i a d i a z o l e s w e r ea l s o s y n t h e s i z e d n es t r u c t u r e so ft h ei n t e r m e d i a t e sa n dt a r g e tc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e d b yi r 1dn m r 2 dn m r a n de l e m e n t a la n a l y s i s 2 舢lt h en e w l ys y n t h e s i z e dt a r g e tc o m p o u n d s t m i 6 a 6 0 a n dt m h 5 a 5 i w e r e s c r e e n e df o rt h e i ra n t i c a n c e r a n t i i n f l a m m a t o r ya n da n t i v i r u sa c t i v i t y t h ea s s a yr e s u l t so fc o m p o u n d st m i 6 a 6 0 s h o w e dt h a ts o m eo f t a r g e tc o m p o u n d s p o s s e s s e dw e a ki n h i b i t o r ya c t i v i t yt os h p l a n dt h ei n h i b i t o r yr a t eo ft m i 一6 0w a s h i 曲e rt h a no t h e r sw i t h3 6 51 1 6 7 a t2 0p g m l t h i si n d i c a t e dt h a tc o m p o u n d s t m i 一6 a 6 0 h a dw e a ki n h i b i t o r ya c t i v i t yt op r o s t a t ec a n c e r m o s tc o m p o u n d sd i s p l a y e d w e a ki n h i b i t o r ya c t i v i t i e st ol i v e rc a n c e r l u n gc a n c e ra n di n t e s t i n a lc a n c e r a n dt m i 一6 0 e x h i b i t e dh i g h e ri n h i b i t o r ya c t i v i t yt ol i v e rc a n c e l 21 6 5 t m i 一6 0 e x h i b i t e dh i g h e r i n h i b i t o r ya c t i v i t yt ol u n gc a n e e r 3 3 0 6 t m i 6 ds h o w e dh i g h e ri n h i b i t o r ya c t i v i t yt o i n t e s t i n a lc a n c e r 1 7 11 s o m eo ft a r g e tc o m p o u n d sa l s os h o w e dw e a ki n h i b i t o r y a c t i v i t yt ot bl y m p h o c y t et r a n s f o r m a t i o n t h ei n h i b i t o r ym t eo ft m i 6 e w a sh i g h e rt ot l y m p h o c y t et r a n s f o r m a t i o n 17 7 5 a n dt m i 6 i w a sh i g h e rt o bl y m p h o c y t e t r a n s f o r m a t i o n 3 8 3 5 b u ta l lt h en e w l ys y n t h e s i z e dt a r g e tc o m p o u n d st m i 一6 a 6 0 h a v en oi n h i b i t o r ya c t i v i t yt oc d c 2 5 bp h o s p h a t a s ea n dt n f 仪 t h e a s s a y r e s u l t so fc o m p o u n d st m i i 一5 a 一5 i s h o w e d g o o d e f f e c t a g a i n s t p 2 一a d r e n e r g i cr e c e p t o r p 2 一 a n dt h ea n t a g o n i s t i ce f f e c to ft m 一5 c w a sh i g h e r 7 0 m o s tc o m p o u n d sd i s p l a y e dw e a ka c t i v i t i e sa g a i n s tl i v e rc a n c e r l u n gc a n c e ra n d i n t e s t i n a lc a n c e r a n dt m 一 一5 he x h i b i t e dh i g h e ri n h i b i t o r ya c t i v i t yt ol i v e rc a n c e r 3 3 4 3 t m h 一5 ae x h i b i t e dh i g h e ri n h i b i t o r ya c t i v i t yt ol u n gc a n c e l 16 6 0 t m h 5 9 s h o w e dh i g h e ri n h i b i t o r ya c t i v i t yt oi n t e s t i n a lc a n c e r 2 3 7 3 t h et a r g e tc o m p o u n d s 辽宁师范大学硕 l l l 1 士学位论文 i 一 a l s os h o w e dw e a ki n h i b i t o r ya c t i v i t yt ot bl y m p h o c y t et r a n s f o r m a t i o n t h ei n h i b i t o r y r a t eo ft m 一 5 i w a sh i g h e rt otl y m p h o c y t et r a n s f o r m a t i o n 16 0 4 a n dt m i i 一5 a w a sh i g h e rt obl y m p h o c y t et r a n s f o r m a t i o n 12 4 6 s o m eo ft a r g e tc o m p o u n d sa l s o s h o w e dw e a ka c t i v i t ya g a i n s tt n f 一0 a n dt m 一 一5 h w a sh i g h e r 18 8 5 b u ta l lt h e n e w l ys y n t h e s i z e dt a r g e tc o m p o u n d st m l i 一5 a 5 i h a v en oi n h i b i t o r ya c t i v i t yt oc c c h e m o k i n er e c e p t o r2 c c r 2 a n di n f l u e n z av i r u sn e u r a m i n i d a s e 3 i nc o n c l u s i o n t h ea s s a yr e s u l t so fb i o l o g i c a la c t i v i t ys h o wt h a ts o m et a r g e tc o m p o u n d si n t m i 6 a 一石o ta n dt m h 5 a 5 i h a v ew e a ka n t i c a n c e ra n da n t i i n f l a m m a t o r ya c t i v i t i e s t h e s ep r e l i m i n a r yr e s u l t sa r ep r o m i s i n ga n ds o m eo ft h e s ec o m p o u n d sm a yb ep o t e n t i a l c a n d i d a t e sf o rn e wa n t i c a n c e r p r o s t a t ec a n c e r l u n gc a n c l i v e rc a n c l u n gc a n c i n t e s t i n a lc a n c e r a n da n t i i n f l a m m a t o r ya g e n t s k e y w o r d s b e n z o x a z o l i n o n b e n z o t h i a z o l i n o n 2 5 d i s u b s t i t u t e d 1 3 4 一o x a d i a z o l e s i m i d a z o 2 1 6 1 3 4 一t h i a d i a z o l e s y n t h e s i s b i o l o g i c a la c t i v i t y 表征及生物活性研究 i 1 1 止痛抗炎 1 2 抗h 3 3 抗惊厥 3 4 抗细菌 4 5 抗真菌 4 6 n o 合成酶抑制剂 5 1 1 1 2 农业方面 5 1 1 2 苯并嗯唑啉酮类化合物合成方法的研究进展 6 1 1 2 1 邻氨基苯酚与尿素法 6 1 1 2 2 邻氨基苯酚一一氧化碳法 7 1 1 2 3 邻氨基苯酚一光气法 7 1 1 2 4 邻羟基苯甲酰胺一次氯酸盐法 7 1 1 2 5 邻氯苯酚一尿素法 7 1 1 2 6 邻羟基苯甲酰胺一次氯酸盐法 7 1 1 3 苯并噻唑啉酮类化合物的研究进展 8 1 1 3 1 止痛抗炎 8 1 1 3 2 抗真菌 9 1 1 3 3 抗惊厥 9 1 1 3 4 治疗肥胖 1 0 1 1 3 5 抗氧化 1 0 1 1 3 6 其它方面 1 1 1 1 4 苯并噻唑啉酮类化合物合成方法的研究进展 1 1 1 1 4 1 2 一氯苯并噻唑一氨基甲醛法 1 l 1 1 4 22 氯苯并噻唑 乙醇钠法 1 1 1 1 4 32 苯并噻唑硫钠 次氯酸钠法 1 2 i v 一 i l l l 1 辽宁师范大学硕士学位论文 1 1 4 4 邻氨基硫酚一光气法 1 2 1 1 4 5 邻氨基硫酚 三乙胺法 1 2 第二节2 5 二取代 1 3 4 一嗯二唑衍生物的研究进展 1 2 2 1 2 5 二取代 1 3 4 嗯二唑衍生物的研究进展 1 2 2 1 1医药方面 1 3 2 1 2 农业方面 1 3 2 1 3 光电材料方面 1 4 2 2 2 5 二取代 1 3 4 嗯二唑类化合物合成方法的研究进展 1 4 2 2 1以单酰肼为原料 1 4 2 2 2 以双酰肼为原料 1 4 2 2 3 以1 4 二取代酰氨基硫脲为原料 1 4 2 2 4 以氨基脲与芳香羧酸为原料 1 5 2 2 5 酰基四唑重排 1 5 2 2 6 无溶剂研磨 l5 2 2 7 微波辅助合成 1 5 第三节2 6 二取代 咪唑 2 1 6 一1 3 4 一噻二唑衍生物研究进展 1 6 3 1 2 6 二取代一咪唑 2 1 6 1 3 4 噻二唑衍生物的研究进展 1 6 3 1 1 抗结核活性 1 6 3 1 2 抗癌活性 1 6 3 1 3 抗炎活性 1 7 3 1 3 抗真菌活性 1 8 3 2 2 6 一二取代 咪唑 2 1 明 1 3 4 噻二唑的主要合成方法 1 8 3 2 1经典法 18 3 2 2 微波辐射法 1 8 3 2 3 离子液法 1 8 第四节p 肾上腺素受体拮抗剂的研究进展 1 9 4 1 b 肾上腺素受体的介绍 1 9 4 2 1 3 肾上腺素受体拮抗剂的介绍 2 0 4 3 艮 肾上腺素受体拮抗剂的活性 2 0 4 3 1 治疗肺癌方面 2 0 4 3 2 治疗老年痴呆方面 2 0 4 3 3 镇痛方面 2 1 4 3 4 动作性震颤方面 2 l 4 3 5 皮肤障碍修复方面 2 1 新型含苯并嗯 噻唑啉酮环的嗯二唑和咪唑并噻二唑衍生物的合成 表征及生物活性研究 第五节合成一系列新型的含苯并嗯 噻唑啉酮环的嗯二唑和咪唑并噻二唑衍生物的立 题依据 2 l 第二章含苯并嗯 噻唑啉酮环的新型2 5 二取代 1 3 4 嗯二唑衍生物的合成 表征及生 物活性研究 2 3 第一节合成路线 2 3 第二节中间体及目标产物的合成 2 4 2 1 中间体的合成 2 4 2 1 1 苯并嗯 噻唑啉酮 1 a la f 的合成 2 4 2 1 2 苯并嗯 噻唑啉酮 3 乙酸乙酯 2 a 2 a 的合成 2 4 2 1 3 苯并嗯 噻唑啉酮一3 一乙酰肼 3 a 一3 a 的合成 2 5 2 1 4 5 苯并嗯 噻唑啉酮一3 一亚甲基 一2 一巯基 1 3 4 一嗯二唑 4 a 4 a 的合成 2 5 2 1 5 氯乙酰芳胺 5 a 5 0 的合成 2 5 2 2 目标分子t m i 6 a 6 0 的合成 2 6 第三节结果与讨论 2 7 3 1中间体化合物1 a 1a 的物理常数及波谱数据 2 7 3 2中间体化合物2 a 2 a 的物理常数及波谱数据 2 7 3 3 中间体化合物3 a 一3 a 的物理常数及波谱数据 2 7 3 4 中间体化合物4 a 4 a 的物理常数及波谱数据 2 8 3 5中间体化合物5 a 5 0 的物理常数及波谱数据 2 8 3 6 目标化合物6 a 6 0 的物理常数及波谱数据 2 9 3 7 讨论 3 8 3 7 1中间体化合物1 的合成方法 3 8 3 7 2 中间体化合物4 的谱图解析 3 8 1 瓜光谱 3 8 2 1 hn m r 谱 3 9 3 7 3 目标化合物t m i 一6 a 6 0 的谱图解析 3 9 1 m 光谱 3 9 2 1 hn m r 谱 3 9 3 7 4 生物活性研究 4 l 3 7 4 1 含s h 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1 s i n 1 抑制剂测试 4 1 3 7 4 2 c d c 2 5 b 磷酸酯酶抑制活性测试 4 3 3 7 4 3 体外抗肿瘤活性测试 4 l 3 7 4 4 淋巴细胞转化调节剂筛选选实验 4 7 3 7 4 5 肿瘤坏死因子一o 抑制剂筛选实验 4 l v i 辽宁师范大学硕士学位论文 第四节结论 5 2 第三章含苯并嗯 噻唑啉酮环的新型2 6 二取代咪唑 2 1 6 一1 3 4 一噻二唑衍生物的合 成 表征及生物活性研究 5 3 第一节合成路线 5 3 第二节中间体及目标产物的合成 5 3 2 1 中间体的合成 5 3 2 1 1 中间体苯并嗯 噻唑啉酮 1 a l a 和苯并嗯 噻唑啉酮 3 乙酸乙酯 2 a 2 a 的 合成 5 3 2 1 2 中间体苯并嗯 噻唑啉酮 3 一乙酸 3 a 3 a 的合成 5 3 2 1 3 中间体2 氨基 5 苯并嗯 噻唑啉酮 3 甲基 1 3 4 噻二唑 4 a 4 a 的合成 5 3 2 2 目标分子t m 1 i 5 a 5 i 的合成 5 4 第三节结果与讨论 5 5 3 1中间体化合物1 a 1a 和2 a 2 a 的物理常数及波谱数据 5 5 3 2中间体化合物3 a 3 a 的物理常数及波谱数据 5 5 3 3中间体化合物4 a 4 a 的物理常数及波谱数据 一5 5 3 4 目标分子t m i i 5 a 5 i 的物理常数及波谱数据 5 6 3 5 讨论 6 1 3 5 1 中间体及目标产物t m u 一5 a 5 i 的合成 6 1 3 5 1 1中间体4 的合成 6 1 3 5 1 2 目标产物t m i i 5 a 5 i 的合成 6 l 3 5 2 中间体4 的谱图解析 6 l 1 m 光谱 6 1 2 1 hn m r 谱 一6 2 3 5 3 目标产物t m i i 5 a 5 i 的谱图解析 6 2 1 i r 光谱 6 2 2 1 hn m r 谱 6 2 3 2 dn m r 谱解析及结构确定 6 2 3 5 4 生物活性研究 6 5 3 5 4 1 f 1 2 肾上腺素受体拮抗剂钙流筛选测试 6 5 3 5 4 2 体外抗肿瘤活性筛选实验 6 8 3 5 4 3 流感病毒神经氨酸酶抑制剂筛选活性实验 7 0 3 5 4 4 淋巴细胞转化筛选活性实验 7 1 3 5 4 5 肿瘤坏死因子抑制剂筛选实验 7 3 3 5 4 6 趋化因子受体 c c r 2 拮抗剂钙流筛选活性实验 7 4 v v m 展 目前 有机杂环化合 物已经成为有机合成化学领域中非常重要的一个分支 其在理论研究和实际应用方面都具 有重要而深远的意义 含氮的杂环化合物在自然界中的分布非常广泛 并且大部分化合物 都具有重要的生物活性和药用价值 此外 大多数的医药 如 抗菌素 部分维生素 血 红素都是含氮的杂环化合物 中草药中的生物碱如治疗高血压的利血平 止痛的吗啡和抗 癌的喜树碱等以及农药中一些高效的杀虫剂 除草剂 也都是含氮的杂环化合物 在工业 方面 可用于化妆品 复印和塑料之中的添加剂等 目前 杂环化合物也已被广泛的应用于各种疾病的治疗以及医疗领域中 随着杂环化 学的快速发展 更多更好的含有杂环体系的高效低毒新药也将会日益出现 1 1 苯并嘿 噻唑啉酮类化合物的研究进展 1 1 1苯并嗯唑啉酮类化合物的研究进展 苯并嗯唑啉酮 b o a 类化合物是含有一个氮原子和两个氧原子的稠杂环化合物 其 分子结构中含有一个苯环并稠合着嗯唑酮环 在有机杂环化学领域中 此类化合物已引起 国内外化学工作者的广泛关注 由于其具有特殊的分子结构 被认为是设计药理探针时的 特权支架 事实上 这类杂环有通用性高的化学修饰作用 在刚性模板中能更改侧链 特征 由于它们在代谢模板中与苯酚或儿茶酚部分类似 所以已经受到越来越多药物化学 家们的重视 在过去的2 0 多年里 这类化合物的多种衍生物被合成出来 并通过大量实 验证明其具有广谱的生物活性 包括止痛抗判 抗h i v 2 抗惊厥 3 抗细菌 4 抗真 菌 5 和抗微生物 6 等 因此苯并嗯唑啉酮类衍生物有着非常广阔的应用价值和发展前景 由于这类化合物自身的结构特点 反应特性及生理活性 多年以来 人们对于此类化合物 的合成和应用研究仍十分活跃 1 1 1 1医药方面 1 止痛抗炎 众所周知 细菌感染会导致疼痛和发炎 人类与疼痛斗争了近一个世纪 但仍然没有 发现一种高效且副作用低的物质 目前市场上止痛药群体主要有两个 吗啡和可卡因的 鸦片类药物 非类固醇类抗炎药物 这包括阿司匹林 布洛芬和对乙酰氨基酚 由于鸦 片类药物作用于中央神经系统 这可能会导致对药物的依赖性 从而限制了其临床应用 刀 非类固醇消炎药物主要是抑制前列腺素的合成 但不幸的是它可诱发胃肠道病变 8 所以 医药化学家们一直在试图寻找一种类似鸦片制剂的高效但无副作用的n s a i d s 药物川 新型含苯并嗯 噻唑啉酮环的嗯二唑和咪唑并噻二唑衍生物的合成 表征及生物活性研究 在这种情况之下 许多具有抗炎活性并且不同于上面提到的副作用的杂环化合物的合成是 多年来的研究热点 9 目前常用的治疗细菌感染的方法是同时服用止痛药和抗炎药 然而 不幸的是 没有一种药同时具有这两种药效 目前 大量的苯并嗯唑啉酮类衍生物被合成 出来并经过大量的实验证明 这类衍生物具有止痛抗炎活性 由此可见苯并嗯唑啉酮环是 重要的功效基卧1 0 1 2 0 年前 r e n a r d 1 1 就报道了苯并嗯唑啉酮类衍生物具有止痛抗炎功 效 特别是3 位取代的苯并嗯唑啉酮衍生物的活性更耐1 0 1 2 这可能是因为它的n 原子 的电子特征决定了其生物活性 1 3 u m u t 1 等报道了化合物1 2 3 在1 0 0m g k g 时的止痛活性高于吗啡和阿司匹林 化合物4 5 在1 0 0m g k g 时对炎症的抑制率分别为7 9 8 6 3 3 1 n s a l l l 4 等人合成 了一些列苯并嗯唑啉酮衍生物 并研究其止痛活性 药理实验证明化合物6 7 8 的止 痛活性分别为8 3 3 3 8 3 3 3 8 8 8 8 均高于对照物乙酰水杨酸 4 2 1 1 另外 有文献指出在苯并嗯唑啉酮分子中引入乙酰基有可能缓解疼痛和炎症 1 5 g s k h a n t 4 等在 1 9 9 6 年合成了一些列6 乙酰基一3 一取代的苯并嗯唑啉酮类衍生物 其中化合物9 4 6 5 1 1 0 3 8 1 3 的消炎活性比同浓度的对照物消炎痛 2 4 0 0 高 化合物9 1 1 1 2 的止痛活性分别为5 7 6 8 5 6 5 2 和6 0 5 9 比对照物乙酰水杨酸 4 9 5 6 高 心c 9 遍 c 旺k 心a 邺旺 书毗 邺旺k 山旬o n h n h n 心 9 h p o b u p h q g u 蚴3 洲声 彬 g 心 l l 厂c n o o 2 抗刚 人类免疫缺陷病毒6 i i v 是众所周知能导致免疫缺陷综合症 艾滋病 的淋巴组织逆 转录病毒 它的特点是能减少辅助性t 淋巴细胞和严重损害淋巴组织 由于h i v 病毒在 整个非洲泛滥 现在世界卫生组织已把艾滋病当做一种流行传染病 目前大量有着各种作 用机制的治疗艾滋病的药物已经研制出来 然而 这种疾病临床治疗时往往由于艾滋病毒 快速的易变性而导致出现抗药性 因此 研发新的能抑制抗药性的抗h i v 药物是迫切需 要的 b o l i a n gd e n g 2 等人在2 0 0 6 年报道了含苯并嗯唑啉酮环的化合物1 3 1 4 和1 5 抑制的h i v 1 细胞病变效应和抑制h i v 1 逆转录酶的活性 其中化合物1 5 表现出来 的抑制h i v 1 的细胞病变效力与市面上治疗艾滋病的药物奈韦拉平相近 o 1 41 5 孓d n c h a 3 抗惊厥 癫痫是目前最常见的神经系统疾病 其特点是暂时的神经元过度放电 癫痫病人的数 量占世界人口的0 5 0 8 目前抗癫痫的药物如镇静安眠剂 苯妥英 卡马西平 丙戊 酸钠 氨己烯酸和拉莫三嗪只对6 0 8 0 的病人有效 并且这些药物还有头痛 恶心 食欲减退 肝中毒 嗜睡 肠胃不适 牙龈增生和多毛症等副作用 1 6 因此需要研制副 作用低的抗惊厥新药物 1 9 8 8 年 d a l k a r a r 7 等首次报道了化合物3 2 羟乙基 苯并嗯唑 啉酮和化合物3 2 乙氧基 苯并嗯唑啉酮具有抗惊厥活性 4 抗细菌 e r o l 叼等人合成了一批含有苯并曝唑啉酮环的化合物 2 0 2 2 并做了抗菌活性测试 发现化合物1 6 1 9 对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的抑制率均为1 0 0 化合物2 0 在浓 新型含苯并嗯 噻唑啉酮环的嗯二唑和咪唑并噻二唑衍生物的合成 表征及生物活性研究 度为8 4 舭 化合物2 l 在浓度为1 6 9 鲋 n l 时对金黄色葡萄球菌的抑制活性最大 化合物2 1 和2 2 在浓度分别为4 2 焰 1 1 1 l 和1 6 9 腭 i n l 时对枯草芽孢杆菌的抑制活性 最大 1 7 1 h 厂 叩 了 o 1 6 h c h 2 c 2 n f 叩 o 1 8 n 心 j f 叩 o 1 9 叫n 肛 c h 2 c n 2 1 o h c h 2 c 2 n n o o h x w a n g 5 等人报道的化合物6 一甲氧基 2 苯并嗯唑啉酮具有很好的抗真菌活性 如 抗灰霉病 镰刀菌毒素 丝核菌和抗轮纹蚜 能抑制鸡腿菇 河菌和尖孢镰刀菌 同时其 还具有抗细菌如变形杆菌的活性和抗人体免疫缺陷病毒逆转酶的活性 1 引 e r o l 1 9 1 等人报道 的化合物2 3 和2 4 在浓度为6 7 5p g m l 时 对白色念珠菌有很好的抑制活性 化合物 2 5 和2 6 在此浓度时分别对近平滑念珠茵和类星状念珠菌具有较高的抑制活性 nh 3 c q g 芦n 叫q 阱 x n叩箩n 4 一尸 g v oq f 厂一一 尽印3l z 广 论文 6 一氧化氮合成酶抑制剂 在哺乳动物细胞中的l 一精氨酸发生酶反应转变为一氧化氮 n o 活泼的n o 是一个 普遍存在的第二信使 其在呼吸 循环 免疫 消化 神经等全身多系统的生理及有关临 床疾病中起着重要作用 由于其具有独特的理化性质和生物学活性 目前人们对于n o 的 研究主要集中在其合成的关键酶一氧化氮合酶 n o s 上 n o s 广泛存在于神经系统 其 同功酶有三种亚型 即在正常状态下表达的神经元型一氧化氮合酶 n s o s 和内皮型一 氧化氮合酶 e n o s 以及在损伤后诱导表达的诱导型一氧化氮合酶 i n o s 来源于诱导 型一氧化氮合酶有神经毒性作用 来源于内皮型一氧化氮合酶的一氧化氮有神经保护作 用 因此目前对于选择性抑制i n o s 更是成为研究热点 s h a n k a r a n 2 0 等报道了苯并嗯唑 啉酮衍生物是一种潜在的i n o s 抑制剂 1 1 1 2 农业方面 在最适生长的条件下 植物细胞产生的活性氧非常少 活性氧在针对病原菌感染调解 植物与其竞争对手的相互作用中起着很重要的作用 但当在生物和非生物的条件下 它们 的量增加时 这些增加的活性氧能造成氧化损伤 导致脂质过氧化和色素 蛋白质 核酸 氨基酸和脂肪等大分子被破坏 2 1 1 为了避免细胞被活性氧分解 细胞中会产生解毒抗氧 化剂 抗坏血酸和谷胱甘肽 和清除酶如抗坏血酸过氧化物酶 愈创木酚过氧化物酶 过氧 化氢酶 超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶 研究表明 2 2 1 随着苯并嗯唑啉酮浓度的增 大 根和枝叶的清除酶的活性均增强 近来 有报道说 化感作用和化感物质能够导致膜泄漏 将提高植物组织中类似活性 氧的过氧化氢和丙二醛含量 它们能导致细胞损伤和抑制植物生长 事实上 这是因为活 性氧的产生是化感物质作用机理的一部分 苯并嗯唑啉酮类化合物是在高等植物如小麦 黑麦和玉米中发现的一种重要的次生代谢产物 2 3 1 它们是化感物质的一个组成部分 能 防止细菌 真菌 昆虫和杂草对植物的损害 我国的袁莉萍 2 4 等人合成了一系列具有苯 并嗯唑啉酮结构的化合物2 7 初步的生物活性试验结果表明 该类化合物具有一定的杀 虫 杀菌 杀螨 除草活性 如对淡色库蚊的致死率为1 0 0 对朱砂叶螨t 的致死率 达9 5 以上 此外还具有良好的除草活性 对苋菜的抑制率达9 0 rr 5 0 1 c h 2 c l h c h c h 2 5 c h 34 c i 0 6 h 4 h o c h 2 c h c h 3 2 5 o i o c h 2 c h c h 3 2 h 2 4 0 1 2 c 6 h 3 5 o h 32 4 c 1 2 c 6 h 3 h c f 3 2 7 武岳吲等人合成了 酰基苯并嗯唑啉酮类化合物 并研究了其杀菌活性 化合物 5 h q 口 新型含苯并嚼 噻唑啉酮环 2 8 3 1 在浓度为1 0 0 0m g j l 时 合物3 2 3 5 对淡色库蚊的致死率达1 0 0 其中化合物3 l 在1 0 0 0m v l 的浓度下对 豆蚜的致死率为1 0 0 在1 0 0 0m g l 浓度下 3 2 3 6 和3 7 对稻瘟病菌的抑制率分别达 8 0 9 0 7 0 其中化合物3 2 和3 7 还表现出对瓜炭疽病菌和玉米小斑病菌的抑 制作用 另外 化合物3 8 和3 9 对瓜灰霉病菌的抑制率分别为9 5 和8 0 a u 广j o c 蒜h 妒c 1c i h a c 顶妒c i c i a u 磐邺 g 冬刊 c 顶妒ag 参毗魏h 3 h 3 c 取磐刊 颧磐刊2g h 邺颧 h 3 6 3 73 83 9 许多在农业上有重要用途的苯并嗯唑啉酮类化合物已经商品化 如韩国东宝公司近 年研制的除草剂嗯唑酰草胺 德国h o e c h s t 公司开发的除草剂嗯唑禾草灵 杀虫剂伏杀 硫磷 杀菌剂3 乙酰基 5 6 7 三氯苯并嗯唑啉酮等 1 1 2苯并嗯唑啉酮类化合物合成方法的研究进展 苯并嗯唑啉酮 b e n z o x a z o l i n o n e 其分子式为c 7 h s n 0 2 外观为白色针状晶体 熔 点1 4 1 1 4 2 它具有较活泼的化学性质 这是由于其分子结构中3 位上的活泼氢能与 很多物质发生反应 从而使得苯并嗯唑啉酮成为一种重要的化工中间体 目前 对于苯并 嗯唑啉酮环的合成方法 国内外均已有大量文献报道 现根据起始原料的不同归纳总结如 下 1 1 2 1 邻氨基苯酚与尿素法 2 5 这是最普遍的合成方法 根据反应条件的不同 该法又可分为熔融法 氨逸出法 6 巳 0 o 户净 严声o 1 q 3 q 州洲h 一g h s c h e m e1 1 1 1 2 2 邻氨基苯酚一一氧化碳法t 2 6 j 以邻硝基苯酚和一氧化碳为原料在一定催化剂条件合成苯并嗯唑啉酮 q c 磐q 孓 s c h e m e1 1 2 1 1 2 3 邻氨基苯酚一光气法 2 7 先将邻氨基苯酚与氯苯类溶剂混合 在2 0 4 0 内以较高速度通入光气 然后升温 到1 0 0 1 3 0 再以较低速度通入光气 反应完毕后 通n 2 赶出c o c h 和h c l 冷却经 过处理后 即合成出了苯并嗯唑啉酮 q c 毗尘q 孓 1 1 2 4 邻羟基苯甲酰胺一次氯酸盐 法 捌 q 洲 等g 孓 1 1 2 5 邻氯苯酚一尿素法 2 9 将邻氯苯酚 尿素和催化剂加入高压釜中 升温加压反应 反应结束后进行后处理 即得到产品 q 0 州洲h 等g s c h e m e1 5 1 1 2 6 邻羟基苯甲酸一次氯酸盐法 蚓 q h g 孓 新型含苯并嗯 噻唑啉酮环的嗯二唑和咪唑并噻二唑衍生物的合成 表征及生物活性研究 在上述各合成方法中 邻氯苯酚 尿素法原料廉价易得且反应步骤少 但也需要加压 和催化剂条件 邻氨基苯酚一一氧化碳法的优点是原料廉价易得 产率较高 但是需使用 较昂贵的催化剂 且需要加压条件 对设备的要求较高 邻氨基苯酚一光气法虽然工艺较 短 操作简便 产率较高 但使用的光气毒性非常大 且副产物对设备的腐蚀严重 邻羟 基苯甲酰胺一次氯酸盐法虽然操作简便 产品收率也较高 而邻羟基苯甲酰胺来源较困难 邻氯苯酚 尿素法虽然原料易得 反应步骤少 但也需要催化剂和加压条件 在本课题的研究中利用邻氨基苯酚和尿素为起始原料采用熔融法合成重要的中间体 2 一苯并嗯唑啉酮时与其他方法相比较该方法具有反应时间短 产率高 反应绿色环保等优 点 是合成苯并嗯唑啉酮较好的方法 综上所述 随着有机合成技术的不断发展 新的合 成方法层出不穷 探索新的绿色的合成方法是非常必要的 1 1 3 苯并噻唑啉酮类化合物在医药方面的研究进展 苯并噻唑啉酮 b t o 类化合物是含有一个氮原子 一个氧原子和一个硫原子的稠杂 环化合物 其分子结构中含有一个苯环并稠合着噻唑酮环 由于其具有特殊的分子结构 所以有着广谱的药理活性 早前已经有报道 苯并噻唑啉酮衍生物拥有多种药理活性 此 环已被引入到各种各样的高效的候选药物之中 3 l 在有机杂环化学领域中 此类化合物 已引起国内外众多的化学工作者的广泛关注 多年来 人们对其的研究从未停止过 1 1 3 1 止痛抗炎 1 9 9 5 年 f e r r e i r a 等人报道了化合物6 苯甲酰苯并噻唑啉酮的止痛活性 并总结这 可能是因为它能释放一种来自肾上腺的 能发挥止痛作用的内生的类鸦片物质 3 2 苯并 噻唑啉酮衍生物4 一 5 氯 苯并噻唑啉酮 3 乙酰基 1 哌嗪乙醇盐酸盐 化合物4 0 是著名 的副作用小的止痛抗炎剂 3 3 1 d e n i z 3 4 和b i l g e 3 5 等人均报道过苯并噻唑啉酮衍生物 分别 见化合物4 1 4 4 和化合物4 5 4 7 具有潜在的止痛抗炎活性且无毒性 a u r 业 1 1 r q 肛 0 业r g 4 4 l j r 钆肛 r 4 m o r p h o l i n y l 4 m o r p h o l i n y l d i e t h y l a m i n o 1 p y r r o l i d i n y l 名 八z o i 筘 o h p 产g 厂 一 l t 宁师范大学硕士学位论文 o g q 卢 旬 广u q q 4 54 6 4 7 c n k o l 等人合成一系列苯并噻唑啉酮衍生物 3 q 化合物4 s 5 s 经过实验证明其 有很好的止痛抗炎活性 其中化合物4 8 和4 9 的活性高于阿司匹林 化合物5 l 5 2 5 3 的活性高于安乃近 而化合物5 5 的活性比阿司匹林和安乃近都高 讥m 3 7 合成的一系 列在其3 位取代的丙酸衍生物 化合物56 和5 7 显示了比阿司匹林高的止痛活性并且 有很高的抗炎活性 圹飞 飞 s 产m r c h 3 e t 4 9 c 6 h 1 1 c s h 5 c h 2 5 1 c 6 h 5 5 2 以广 托h 3 c o h 4 蹴牝h 3 0 c s h 4 蛳4 c l c 6 h 4 5 5 n 0 0 h 夸o s 一c o o h n o s 1 1 3 2 抗真菌 由于真菌感染在急剧增加 近年来 发现和开发新的抗真菌药物已成为研究热点 真 菌感染大多数是由白色念珠菌引起的 这些感染通过使用包括广谱抗生素免疫抑制剂 抗 肿瘤及抗艾滋病药物来传播 在治疗真菌过程中的主要问题是抗药性的出现 尤其是长期 受到抗真菌治疗的患者 如艾滋病毒感染者 p c t r o v 3 8 1 等人合成了一系列具有抗真菌活性 的苯并噻唑啉酮衍生物 化合物5 s 0 ch3 c h3 c h 3 帖 a 鬓丑 良 a 飞1 良 a n 孓n n n n n 1 1 3 3 抗惊厥 癫痫是目前最常见的神经系统疾病 其特点是暂时的神经元过度放电 癫痫病人的数 量是世界人i i 的0 5 o 8 目前抗癫痫的药物如镇静安眠剂 苯妥英 卡马西平 丙戊 9 新型含苯并嗯 噻唑啉酮环的嗯二唑和眯唑并噻二唑衍生物的合成 表征及生物活性研究 酸钠 氨己烯酸和拉莫三嗪只对6 0 8 0 的病人有效 并且这些药物还有头痛 恶心 食 欲减退 肝中毒 嗜睡 肠胃不适 牙龈增生和多毛症等副作用 所以治疗惊厥需要研制 最低副作用的新药物 b i l g e 3 9 等人合成了一些列含有苯并噻唑啉酮环的化合物 并做了 抗惊厥活性的测试 其中化合物6 1 和6 2 具有很好的抗惊厥活性 oo l n h n c h 厂l n h n c h q 囟q 臼洲 c h 3 1 1 3 4 治疗肥胖 神经肽y n e u r o p e p t i d ey n p 是由3 6 个氨基酸残基组成的多肽 属胰多肽家族 广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统 神经肽y 参与了若干生理行为 如食物摄入 的反应 调节血压 荷尔蒙分泌 昼夜节律 并且涉及病理生理学的一些疾病 例如 已 有报道 在大鼠体内慢性注射神经肽y 能导致暴饮暴食从而肥胖 目前 在发达国家 肥胖已经成为一个主要的健康问题 即使是轻度肥胖也能提高过早死亡 是高血压 糖尿 病 高脂血症 动脉硬化 冠心病 关节炎 睡眠呼吸暂停和某些类型的癌症的危险 关 于肥胖和非胰岛素糖尿病之间的联系已经被报道 超过8 0 的糖尿病患者都表现为临床 肥胖 据报道 神经肽y 1 和y 5 受体有调节神经肽y 诱使的摄食行为的活性 动物实验 表明应用y 5 受体特异性的拮抗剂可以抑制动物的摄食行为并明显减轻体重凹 t a b u c h i 合成一系列对人类的神经肽y 5 受体有很高亲和性的苯并噻唑啉酮衍生物 4 1 1 见6 3 6 6 a n 声c 心 吼 a 旺 u 钭山 a 旺声 q b a 旺 u 州u h 阿芒蹦徊 c 旺 u 斟 h 一 1 1 3 5 抗氧化 毒性 被认为是发展的阻力 是放疗和化疗成功的主要障碍 许多器官能被急性和慢 性的感染 细胞保护或保护正常细胞 是目前正在研究临床模型的一种战略 理想的保护 辽宁师范大学项士学位论文 剂将应具有选择性 只保护健康的组织 和广谱的活性 保护许多组织抵抗各种各样具有毒 性的药物 考虑到化疗事实 氧化反应牵连着化疗毒性 所以目前人们的关注都集中在研 究不同的抗氧化剂作为潜在化疗保护剂 t z a n o v a 4 2 1 等人报道了化合物5 2 5 二羟基苯 酚 2 3 苯并噻唑啉酮具有很高的抗氧化活性 且无毒性 能减少由叔丁基过氧化氢 t s r r a 产生的活性氧物种的数量 保护非癌细胞抵抗t b h p 诱导的死亡 1 1 3 6 其他方面 a n t o n 4 3 1 等人报道了苯并噻唑啉酮类化合物6 7 和6 8 具有较好的光降解作用 c h 3 q 6 7 1 1 4 苯并噻唑啉酮类化合物合成方法的研究进展 苯并噻唑啉酮 b e n z o t h i a z o l i n o n e 其分子式为c 7 h 5 n o s 外观为淡