关注氟喹诺酮类药物的安全性.doc

关注氟喹诺酮类药物的安全性氟喹诺酮类(fluoroquinolones，FQNs)药物属第3代喹诺酮类抗菌药，因其在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子，所以统称氟喹诺酮类，与第1代和第2代喹诺酮相比，由于母环3位增加了1个羧基，6位引入了氟原子，增强了药物与细菌的结合能力和对细胞膜的通透性，从而扩大了抗菌谱，提高了抗菌活性，对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌和支原体等均有效，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名命名原则，对该类新药均采用“-oxacin”来定名，在我国音译为“沙星”。目前临床常用的FQNs有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星等。 自上世纪80年代问世以来,世界上已有超过1亿的患者接受FQNs药物治疗，从1992年起，环丙沙星每年超过10亿美元的销售额，这些都足以证明其安全性和有效性。但任何药物都有副作用，FQNs也不例外，本文就其常见的不良反应作一综述，归纳如下：1. 氟喹诺酮类药物结构与不良反应关系图1.氟喹诺酮类母环的化学结构随着研究的深入和新品种的出现,人们不仅阐明了FQNs药物的构效关系,也逐渐了解其结构-不良反应的关系1。母环R1位控制茶碱相互作用和遗传毒性；3位的羧基和4位的氧离子与金属结合和螯合作用有关, R5位主要影响光毒性和遗传毒性, 光毒性强度的影响次序大致为:CH3 H NH2；7 位带有的哌嗪基或吡咯烷基(如莫西沙星) ,不仅可增强药物对G+ 菌的作用,延长半衰期,还由于增加药物的溶解度,减少形成结晶尿的危险，另外7位控制大脑中-氨基丁酸(GABA)结合的活性, 因而有某些中枢神经系统不良反应；8位的基团主要是控制光毒性,光毒性强度的影响次序大致为:CF CCl N CH OMe。2. 不良反应的类型2.1 胃肠道反应FQNs药物的胃肠道反应最为多见, 大多程度较轻，发生率为2%20%2 ,尤其在口服给药时，多数表现为胃纳差、消化不良、恶心等,少数可表现为呕吐、腹泻、味觉异常, 只有少数患者需因此停药，胃肠道反应与FQNs的结构无明确关系，其主要原因是化学性刺激引起，其不良反应发生率可因剂量增大而增加。胃肠道不良反应的顺序为3：氟罗沙星曲伐沙星司帕沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星。另外，长期大剂量使用FQNs药物，破坏了肠内菌群的生态平衡，大多数对其敏感的生理性细菌都被杀灭，而少数需氧性菌及兼性厌氧菌却能异常繁殖，数量增加，单纯腹泻、结肠炎和假膜性结肠炎等继发性腹泻的发生几率就大大增加。加拿大魁北克省Pepin等研究发现4：FQNs的应用是难辨梭菌腹泻(CDAD)的主要危险因素(校正危险比为3.44)，而头孢菌素类、大环内酯类、克林霉素和其他抗生素的CDAD危险居中(校正危险比为1.561.89)。2.2 中枢神经系统反应中枢神经系统不良反应的发生率约5%5，仅次于胃肠道，表现为失眠、头晕、头痛、震颤、视觉异常等, 多数出现于治疗开始时, 停药后可缓解, 较为严重的表现有精神异常、惊厥、癫痫发作等，但发生率极低（诺氟沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。FQNs药物所致的中枢神经系统毒性的机制尚不清楚。一些研究表明, FQNs药物具有一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，抑制GABA与受体的结合,造成中枢神经兴奋性增高7，但这只能部分解释神经系统不良反应。体外FQNs药物对GABA受体拮抗作用决定于药物母环中7位的取代基，然而FQNs药物对GABA与受体结合的影响很弱，还不能完全解释其致痫的特性。2.3 肝脏毒性FQNs药物治疗时发生肝酶升高者约占2%3%2，最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高，程度大多轻微，停药后可缓解。从1997年1月1日至2006年6月30日，加拿大国内有44例左氧氟沙星导致肝胆损害的报告。在这44例报告中，有5例肝衰竭，9例肝炎，1例肝肾综合征，其中有5例死亡；其余29例报告包括肝酶水平增高、淤胆型肝炎以及黄疸。44例肝胆损害发病时间中位数为5天（139天），年龄中位数为48.5岁（1984岁）8。另外，由于德国相继出现口服莫西沙星引起肝衰竭死亡的报告，于是欧洲药品管理局（EMEA）的人用药物委员会(CHMP)审查了全部含莫西沙星口服药的安全性资料，2008年7月会议上,CHMP得出下述结论9:莫西沙星口服药对临床适应证的好处超过危险。但出于安全考虑,CHMP建议限制其应用，并加强对莫西沙星口服药存在腹泻、心衰(妇女和老年人)、严重皮肤反应和致死性肝损伤危险的警告。2.4 皮肤反应多数病人的皮肤不良反应为轻度和中度，总的发生率约0.5%3%10，严重不良反应氟罗沙星司帕沙星培氟沙星环丙沙星诺氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星。为避免产生光敏反应，生产厂家已在药品说明书写明FQNs药物可发生光毒性反应，提示患者至少在受光照后12 h方可接受治疗,在治疗期间及治疗结束后数天内应避免过长时间暴露于明亮光照下12。2.5 心脏毒性FQNs药物可引起低血压、心律失常, 研究证实FQNs药物能阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流(Ikr),使心肌复极时间延长，心电图表现为QT 间期延长，在此基础上诱发致命性恶性室性心律失常，如多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速(TdP) 及心室颤动13。美国学者Kang等14首次比较了7种FQNs药物对人体IKr的阻滞强度，依次为：司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星。QT间期延长与FQNs第5位上的基团(R5)的结构密切相关，这也为合成新的心脏安全性FQNs药物指明了方向15。例如司帕沙星R5位为甲基,可使QT延长14ms，格帕沙星R5位为氨基,可使QT延长11ms，环丙沙星R5位为氢质子,QT延长60岁的肾、心和肺移植受者，当同时用皮质激素时此危险进一步增加。只有证明或高度怀疑患有细菌感染性疾病患者,才被考虑选用FQNs药物治疗和预防。患者若出现腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况，应立即停用并就诊。2.8 肾毒性FQNs药物引起肾毒性少见，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全报道。Lipsky总结大量病例的基础上发现, FQNs药物诱发急性肾功能不全患者的年龄大多为在50岁以上3, 尤其是65岁以上的患者，可能由于过敏反应或者直接毒性反应。大剂量使用FQNs时, 部分患者可出现结晶尿，尤其在碱性环境、老弱病人、肾疾病病人更易出现，为预防结晶尿，最好保持每日尿量1500ml以上。2.9 对血糖代谢的影响2004年美国FDA的监测数据发现FQNs低血糖发生率环丙沙星司帕沙星氟罗沙星左氧沙星加替沙星。(1) 嘌呤类生物碱类：茶碱和咖啡因均被CYP 1A2代谢，而某些喹诺酮类对CYP 1A2有抑制作用，可致茶碱或咖啡因达到中毒浓度，出现心动过速、恶心、震颤、激动等。环丙沙星可使茶碱清除率减少20%30% ,左氧氟沙星可使茶碱最大血清浓度增加10%12%25。因此，如需合用，应监测茶碱、咖啡因的血药浓度以调整剂量。(2) 华法林：FQNs与华法林合用使凝血酶原时间延长，导致出血倾向，两药相互作用的可能机制有：大多数FQNs药物可抑制肝药酶P450介导的代谢，降低药物清除率；华法林从蛋白结合位点被取代；产生维生素及凝血因子的肠道菌丛减少等。截止2004年1月15日，加拿大卫生部共收到怀疑由FQNs和华法林引起的凝血障碍报告57例26，其中左氧氟沙星16例，加替沙星13例，莫西沙星12例，环丙沙星10例，诺氟沙星6例。年龄60岁有46例，死亡的例。因此，两药合用时应密切监测病人的凝血酶原时间和INR值，尤其是老年病人，并相应调整药物剂量。（3）环孢素：主要在肝代谢，肝药酶P450起重要作用。某些FQNs药物，例如环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星，可竞争肝药酶P450结合部位，使环孢素代谢减慢, 血清肌酐浓度上升, 增强肾毒性。必须监测环孢素血浓度, 以调整剂量。3.3 非甾体抗炎药FQNs药物与非甾体抗炎药(NSAIDs)联合用药时可能出现癫痫发作，这种药物相互作用的机制被认为是由于FQNs药物抑制GABA与受体的结合, 而NSAIDs及其代谢产物能增加FQNs药物抑制GABA受体的作用，导致神经系统兴奋性增加。动物实验表明,芬布芬与环丙沙星的相互作用可使大鼠出现惊厥，而在一项人体研究中并未出现环丙沙星和芬布芬之间存在明显相互作用的任何症状，需要指出的是,至今未见NSAIDs和FQNs药物存在相互作用的任何公开的病例报告27。但有癫痫或有既往史的患者, 以及急性脑血管障碍的患者最好避免合用。3.4 与其他抗生素作用FQNs药物分别与抗假单胞菌的青霉素类药物、头孢他定或亚胺培南联用具有协同作用, 与利福平或氯霉素联用均可拮抗本类药物的作用, 使抗菌效能降低或消失。与万古霉素合用可使肾毒性增加，FQNs药物具有一定的肾脏损伤作用，万古霉素则具有严重的肾毒性，二者合用可能导致累加的肾功能损伤，出现肾小管上皮损伤、蛋白尿等中毒症状28。与磺胺类药物合用容易产生结晶尿, 肾功能不全患者慎用，尤其是高龄患者。FQNs在与内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、克林霉素、氨基糖苷类和咪唑类联用时无拮抗作用。3.5 可能QT间期延长的药物FQNs药物可诱发心电图QT波延长，导致恶性心律失常。因此，与导致QT间期延长的药物, 包括IA类(如奎尼丁、普罗卡因胺)及III类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药、抗组胺药（如阿司米唑、特非那定）、西沙必利、红霉素、抗疟药(如氯喹、奎宁)及精神类药物(如氟哌啶醇、碳酸锂、三环类抗抑郁药)等药物合用时, 出现QT间期延长综合征的危险增加，可发展为尖端扭转型室性心动过速，需要特别注意监测或避免合用。3.6 降血糖药FQNs药物与口服降糖药或胰岛素同时使用，可引起血糖失调(高血糖或低血糖), 在用药过程中, 应注意监测血糖浓度, 一旦发生低血糖时, 应立即停用。3.7 其他FQNs药物在中性或弱碱性环境中杀菌力最强，且不易产生耐药性，在偏酸性时抗菌作用较弱，因此不宜与酸性药物（如维生素C、氯化胺）合用。四、结语当前应用于临床的FQNs药物种类繁多，而且还在不断开发新产品，以期能不断改善它的药动学性能，提高使用的安全性。我们在临床应用FQNs药物时，要注意其不良反应以及与药物的相互作用，以保证安全用效的用药。【参考文献】1 Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect relationship for the quinolone antibacterials J . J A ntimicrob Chemother,1994,33:685-706.2 Lionel A. Mandell, Peter Ball, and Glenn Tillotson.Antimicrobial Safety and Tolerability: Differences and DilemmasJ. Clin Infect Dis,2001,32:S7279. 3 Lipsky BA, Baker CA. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agentsJ. Clin Infect Dis,1999,28:352364.4 Ppin J, Saheb N, Coulombe MA,et al.Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in QuebecJ.Clin Infect Dis 2005,41:1254-1260. 5 Childs SJ .Safety of the fluoroquinolone antibiotics : Focus on molecular structureJ . Infect Urol,2000,13:3-10.6 张霞光,李天云.喹诺酮类抗菌药在临床使用中的不良反应J.国外医药抗生素分册,2003,24:30-33.7 Allana J Mehlhorn and Dana A Brown.Safety Concerns with FluoroquinolonesJ. Ann Pharmacother, 2007,41:1859-1866.8 Canadian Adverse Reaction Newsletter.Levofloxacin: dysglycemia and liver disordersJ/OL.http:/www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/bulletin/carn-bcei_v17n1-eng.php#1,2007-01-02.9 PRESS RELEASE.European Medicines Agency recommends restricting the use of oral moxifloxacin-containing medicinesJ/OL.http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/ 38292708en.pdf,2008-07-24.10 Fish DN. Fluoroquinolonc adverse effects and drug interactionsJ. Pharmacotherapy.2001, 21:253S-272S.11 张宏,张伟.喹诺酮类药物不良反应与用药注意事项J.齐鲁医学杂志,2003,18:360-362.12 孙慧萍,蔡力力,阎赋琴,等.喹诺酮类药物的作用机制及不良反应J. 中华医院感染学杂志,2008,18:1014-1016.13 邓万俊.氟喹诺酮类抗生素的心脏毒性. J 国外医药抗生素册,2004,25:198-201.14 Kang J,Wang L,Chen XL,et al.Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ channel HERGJ. Mol Pharmacol,2001,59:122-126.15 Iannini PB,Tillotson GS.Evaluating the risk of cardiac toxicity J . Pharmacotherapy ,2001, 21:261-262. 16 Yabe K,Murakami Y,Nishida S,et al.A non-arthropathic dose and its disposition following repeated oral administration of ofloxacin,a new quinolone antimicrobial agent,to juvenile dogsJ.J VetMed Sci,2001,63:867-872.17 Seeger JD, West WA, Fife D, et al.Achilles tendon rupture and its association with fluoroquinolone antibiotics and other potential risk factors in a managed care populationJ. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006:15:784-792.18 FDA.Fluoroquinolone Antimicrobial DrugsJ/OL./cder/drug/ infopage/ fluoroquinolones/default.htm,2008-07-08. 19 Laura Y. Park-Wyllie,David N. Juurlink,Alexander Kopp,et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults J .N Engl J Med, 2006,354: 1352-1361.20 汪复,张婴元.实用抗感染治疗学M .北京:人民卫生出版社,2004:427-428.21 Oh YR, Carr-Lopez SM, Probasco JM, et