降血脂药市场研究报告(2007年)

广 州 标 点 医 药 信 息 有 限 公 司 2007年 降血脂药市场研究报告 Tel点行业信息服务 TIME：2006年全年 降血脂药市场研究报告(2007年) 2 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 报告摘要 一、降血脂用药临床应用现状及分类 二、降血脂用药市场规模分析 三、降血脂用药市场竞争状况 1、降血脂药物市场销售份额趋势 2、降血脂药物生产厂家市场份额趋势 3、降血脂药物主要品种市场增长率分析 4、降血脂药物各品种潜力分析 四、降血脂主要品种市场分析 2006年降血脂临床用药市场份额前10位品牌 1、辛伐他汀 2、阿托伐他汀 3、普伐他汀 4、非诺贝特 5、氟伐他汀 6、红曲（血脂康、脂必妥） 五、降血脂用药研发状况 六、降血脂用药商品名、生产厂家目录 七、降血脂用药价格和进入医保目录情况 降血脂药市场研究报告(2007年) 3 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 一、降血脂用药临床应用现状及分类 心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。 判断血脂异常症，临床上常检测血总胆固醇（）、三酰甘油（）和高密度脂蛋白胆固醇（）水平，通常分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合型血脂异常症种。其治疗方法是降低血、和低密度脂蛋白胆固醇（）水平，提高血水平。 表1: 中国血脂异常防治建议对血脂水平的分类 血脂水平 (mg/dl) 防治建议分类 TC 220 升高 LDL-C 140 升高 HDL-C 40 合适范围 150 升高 降血脂药市场研究报告(2007年) 4 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 表2: 中国血脂异常防治建议的血脂治疗目标值和开始治疗的标准值 危险因子 血脂检查项目 饮食治疗开始标准 药物治疗开始标准 治疗目标值 总胆固醇 5.72mmol/L 6.24 mmol/L 220mg/dl) (240mg/dl) (220mg/dl) 低密度脂蛋白 3.64mmol/L 4.16 mmol/L 140mg/dl) (160mg/dl) (140mg/dl) 总胆固醇 5.20mmol/L 5.72mmol/L 200mg/dl) (220mg/dl) (3.12mmol/L 3.64mmol/L 120mg/dl) (140mg/dl) (4.68mmol/L 5.20mmol/L 180mg/dl) (220mg/dl) (2.60mmol/L 3.12mmol/L 100mg/dl) (120mg/dl) (100mg/dl) 注：冠心病危险因子有高血压、糖尿病、吸烟、冠心病家族史等；男性大于女性；男性年龄大于45岁，女性年龄大于55岁。 随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显著、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。 目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类,烟酸类,贝特类,胆酸鳌合剂类,多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。现分别综述如下: 1、临床常用的降血脂药 1、1 他汀类 又称3 - 羟基3 - 甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG - CoA)抑制剂,是目前临床应用最广、疗效最好、深受广大医生和患者好评的降血脂药。该类药物选择性抑制HMG - CoA 使肝脏胆固醇合成受阻,引起细胞内胆固醇减少,反馈性调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL - C)的活性,促进血浆中LDL - C的清除,降低血浆LDL 的浓度。胆固醇是合成极低密度脂蛋白(VLDL)的必须原料,他汀类药物通过降低胆固醇的含量、减少肝脏中 VLDL的合成、增加其分解, 进而降低VLDL, 而VLDL既是LDL - C的前体物质,又为转运TG所必须,因此他汀类药物能使TG、VLDL 、LDL - C的水平降低。他汀类还能改善血管内皮功能,直接抑制血管内膜和平滑肌细胞的增值,改变血液流变学特性,改善血管扩张力,改善心肌灌注和凝血功能,这是其改善甚至逆转动脉粥样硬化等心脑血管性疾病的重要机制。他汀类还能使载脂蛋白B100 ( apoB100 )显著下降,高密度脂蛋白(HDL - C)升高。他汀类药物具有选择性好、疗效高、副作用少的特点,可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率,是目前治疗高胆固醇血症的主导药物。临床常用的药物有: 洛伐他汀(Lovastatin) ,辛伐他汀( Simvasta2tin) ,普伐他汀( Pravastatin) ,阿托伐他汀(Atovasta2tin) ,氟伐他汀( Fluvastatin) ,长效氟伐他汀缓释片,西立伐他汀(Cerivastatin,由于其严重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销) 。最新上市的有罗苏伐他汀(Rosuvastatin) ,匹伐他汀( Pitavastatin) 。罗苏伐他汀是全合成药,对肝细胞具有选择性,其降LDL - C效果优于现有的其他他汀类药物,能使LDL - C的水平下降52%63% ,是相同剂量的阿托伐他汀8. 3%。本品半衰期长, 1 日 1 次,药物相互作用少,被誉为“超级 降血脂药市场研究报告(2007年) 5 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 他汀”。匹伐他汀是又一个潜在的“超级他汀”,低剂量( 0. 1mg、0. 3mg、1mg/kg)降LDL - C 疗效与十倍剂量的阿托伐他汀相似,且对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效,与辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比,虽然都能剂量依赖性的降低TC,但本品效果最好。他汀类药物是目前降血脂药物中最有效的LDL - C降低药物。 他汀类药物的不良反应相对于其他降血脂药较少,主要有两类:一是由胆固醇前体物质甲羟戊酸合成受抑制所造成的体内代谢障碍,另一类是直接的毒性作用。最常见的症状为轻度胃肠反应、鼻炎、鼻窦炎、头痛、咽痛、流感综合症、关节炎、胸痛、失眠等。由于西立伐他汀撤出市场,与肝、肾相关的不良反应已成为他汀类药物最令人关注的安全性问题。他汀类药物偶见转氨酶升高,服用时应检测肝功。肌肉毒性包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解,单独使用很少出现,主要与其他类药物如贝特类、环孢素类等合用时引起。 1、2 贝特类 是降低甘油三脂TG水平最有效地药物,对LDL - C疗效差。其机理为激活核膜上过氧化酶体激活型增值型受体( PPAR) ,增加脂蛋白脂酶(LPL ) 、载脂蛋白A1、A2 及LPL 的基因表达,减少apoC3 基因表达,增加血中apoA1、apoA2、HDL - C、LDL - C的浓度,减少apoC3浓度,使血中VLDL加速降解,降低血浆中TG水平；贝特类药物还能减少肝脏中VLDL的合成与分泌,有效降低空腹TG水平；贝特类还能通过抑制凝血、促进纤溶、影响导致动脉粥样硬化的因子产生等非脂蛋白途径来发挥其抗动脉粥样硬化作用。常用的药物有:吉非罗齐( Gemfibrozi) ,降TG疗效确切,升高HDL - C强于他汀类,适用于原发型高脂血症。非诺贝特( Fenofibrate ) , 为苯氧异丁酸衍生物,有较强的调整血脂作用,可明显降低TG 、TC、LDL - C、apoB100的作用。 该类药物常见的不良反应有恶心、胃痛、腹胀、腹泻等胃肠反应,偶有一过性 ATL 升高,严重的导致肝损害,与他汀类联用增加肌病危险。 1、3 烟酸类 烟酸类是最早应用的降脂药,属B族维生素类,能抑制环磷腺苷( cAMP)的形成和脂肪组织分解,使血中游离脂肪酸和甘油含量减少,并抑制肠道吸收游离脂肪酸,从而降低血清中TG的含量；抑制肝脏合成VLDL,并使VLDL 释放减少,增加胆固醇的肠道排泄,降低血清中LDL 浓度。此外,还可使HDL - C分解减少,使其浓度增加。目前常用的药物有:烟酸、烟酸维E酯、烟酸肌醇酯、阿昔莫司(Acip imox,乐脂平) 。上述药物在治疗剂量下不但降低TG、LDL - C的浓度,还能明显升高HDL - C的浓度,尤其是阿昔莫司,是一种降脂新药,可降低TC、TG, 升高HDL - C,并以原型排出,不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗,不引起血尿酸增高,副作用少,适用于各种高脂血症、糖尿病和痛风患者的治疗。 本类药物的不良反应主要表现为红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等,与前列腺素的释放引起皮肤血管扩张有关。用吲哚美辛可对抗治疗。与其他类降脂药联合使用可减少不良反应。 1、4 胆酸鳌合剂类 主要为阴离子结合树脂,其既能增加胆固醇的转化,又能提高胆固醇合成酶的活性。在肠道内与胆酸不可逆结合,使胆酸在肠道内吸收减少,胆酸排除增加,促使胆酸合成增加,肝细胞消耗胆固醇增加；使血液中LDL 和TC含量减少；通过肠道中HDL - C的合成增加HDL- C的水平。本类药物是公认的降低TC有效药,但不良反应多。目前临床主要有降脂葡胺( poli2dexide) ,考来烯胺(Dholestyramine) ,考来替泊(Co2lestpol) ,地 委 烯 胺 (Divistyramine) 以及最新上市的盐酸考来维仑(Colesevelam, hydrochloride) 。 本类药物的不良反应为胃肠道反应,包括恶心、腹胀、便秘、腹泻、肠梗阻等,考来烯胺和考来替泊与地高辛、华法令、他汀类、贝特类相互作用,干扰脂溶性维生素的吸收,降低其他药物的吸收和生物利用度,故联合应用要注意。 1、5 多烯类 为多不饱和脂肪酸,降脂机制是与TC结合为酯,促进其降解为胆汁酸随胆汁排出,使血中TC 、TG浓度下降,对HDL - C、LDL - C的水平影响小,主要用于治疗高 降血脂药市场研究报告(2007年) 6 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 甘油三脂症。多烯类降脂药根据成分分为两大类: 一是N - 6 脂肪酸族,以亚油酸为主,降脂作用弱,适用于轻度高脂血症,复方制剂有益寿宁、月见草丸、多烯康丸等；第二类是以亚麻油酸为主的鱼油类制剂,称为N -3脂肪酸族,降脂作用较前者强,主要有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。目前该类制剂更受重视。Omacor是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的复方制剂,能降低TG达25% ,增高HDL - C 达10% ,本品与他汀类合用能增强降TG的作用,并对冠心病有防治作用。使用该类制剂要注意两点:一是多烯类易氧化成致动脉粥样硬化的物质,二是其具有抗血小板聚集作用,故需谨慎使用。 2 降血脂类西药研究的新动向 2、1 新型胆固醇吸收抑制剂 代表药物为依泽替麦( Ezetimibe, Zetia) , 降脂机制与胆酸鳌合剂不同,能通过影响小肠刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体活性,抑制食物和胆汁中的胆固醇在小肠刷状缘的吸收,减少肠道胆固醇向肝脏转运,从而减少肝脏胆固醇的储存,增加血液中胆固醇的清除,降低血浆胆固醇的含量。依泽替麦最适合的给药剂量是10mg/d,无论单用还是合用,都能使血浆LDL - C、TG水平分别降低18% 25%、5%； HDL - C水平升高3. 5% ,且耐受性良好,不良反应较少。 2、2 胆固醇酯酰基转移酶(ACAT)抑制剂 本类药物开辟了高胆固醇血症治疗机制。通过抑制ACAT,使机体吸收胆固醇减少,从而降低血清中总TC。ACAT能催化胆固醇三位羟基辅酶A,将酯酰基转入后生成胆固醇酯酶(CE) ,后者对VLDL形成动脉硬化病变起关键作用,抑制ACAT有利于降低TC水平,减少病变中的CE,从而阻止AS的形成。代表药物阿伐麦布被认为具有直接抗动脉粥样硬化作用。临床表明其降血液中的TC、VLDL有很好的效果。其他正在研发中的药物包括微粒体甘油三脂(MTP)抑制剂,胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂,固醇断裂活化蛋白( SCAP)配体等等。 2、3 新剂型和复方联合用药 在不断开发具有新作用机制降血脂药的同时,各种能减轻药物不良反应、增强疗效的新剂型和复方制剂也相继应用于临床,取得了良好的效果。其中有: 洛伐他汀控释片(Altocor)采用了单室渗透泵原理制成,与速释片相比空腹吸收良好,每日一次,睡前服用,起始量10mg/d,作用至少与速释片相当,降低LDL - C较优。 Nispan是一种缓释的烟酸制剂( Extended - re2leaseniasin) ,由美国 Kos公司开发, 主要用于降LDL - C 和 TG,升高HDL - C。1000 2000mg/d的剂量可使HDL - C 升高 14% 32%。不良反应相对于烟酸大为减少,主要是面部潮红,服用时避免饮酒和辛辣食物。 非诺贝特微粒化胶囊由法国利博尼公司研制,不但能提高药物的溶出度,增加生物利用度,还有稳定血药浓度、受脂类食物影响小的特点,日剂量比普通制剂少 1 /3,大大方便了患者。 贝特类与他汀类联用对血脂的改善有互补作用。他汀类能显著降低 LDL - C 的水平,而贝特类不仅能改变LDL - C颗粒大小,还能明显降低TG的水平、增加HDL - C的水平。非诺贝特与罗苏伐他汀联用能降低TG水平,减少LDL - C以及升高HDL - C明显优于单用罗苏伐他汀。微粒化非诺贝特与阿托伐他汀合用可使LDL - C 、TG明显降低, HDL - C 、apoA1明显升高。 Nicostatin 是烟酸和洛伐他汀的复方制剂,有 3 种规格,烟酸 500mg, 750mg, 1000mg加上20mg的洛伐他汀被FDA批准用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常以及先前药物治疗无效的患者。该复方对总的脂质状况的改善明显优于任意单用药物,降LDL - C 、TG升高HDL - C的作用较单用明显改善且不良反应少,相对于阿托伐他汀、辛伐他汀对于患者脂质改善,尤其是LDL - C效果更好。 新型的胆固醇吸收抑制剂依泽替麦与其他类降脂药联用降脂作用机制互补,对于脂质改善更有益。依泽替麦与辛伐他汀( Ezetimibe / imvasta2tin)联合治疗原发性高胆固醇 降血脂药市场研究报告(2007年) 7 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 血症,临床证明效果明显优于任意一种单用,且可使辛伐他汀在很低的剂量下使LDL - C 、TG 降到相当的水平, 使HDL - C升高,毒副作用减少,患者更加耐受。 综上所述,由于高脂血症及其相关的心脑血管性疾病的迅速增多刺激了降脂药物的研究和开发。从降脂的新机制、作用新靶点到新剂型改造再到复方制剂的开发都显得蒸蒸日上、如火如荼。 但就目前来看,他汀类药物仍会以其独特的疗效占有降脂药的主导地位,其他类药物与其联合应用能降低剂量、提高疗效、减少不良反应。 表3: 各类降血脂药物对血脂的影响（%） 降血脂药物类别 TC LDL-C TG HDL-C 他汀类 20-30 25-40 15-20 5-10 贝特类 / 10-25 50 10-15 胆酸螯合剂 20-25 15-35 / 14 烟酸类 / 15-35 50 10-25 降血脂药市场研究报告(2007年) 8 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 二、降血脂用药市场规模分析 理论市场容量是根据流行病学的发病率和相关样本的用药水平按地区经济发展水平分层计算的市场需求总额。 调研显示：我国中老年人高血脂症非常普遍，已占 以上；其患病总人数与高血压症相提并论，人口总发生率为，早、中期的高血脂症是无声无息的疾病，普遍被忽视，在我国血脂异常的成人中仅接受降脂治疗，长期坚持治疗者尚不足。理论市场容量为300亿元。 实际市场规模是按相应零售价格计算的国内市场销售总规模。 2003-2006年全国降血脂药物市场销售规模及趋势 01020304050600.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%销售额（亿元） 25 33.88 40.22 49.88增长率 30.30% 35.52% 18.71% 24.02%2003年 2004年 2005年 2006年 降血脂药市场研究报告(2007年) 9 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 三、降血脂用药市场竞争状况 1、降血脂药物市场销售份额趋势 从主要品种的市场份额上看，2004 年排名前五位的品种的份额为 76.92，2006 年排名前五位品种的市场份额为81.46，而排名前五位产品中有3个属于他汀类药物（分别是：辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀），可见该治疗领域中他汀类药物仍以其独特的疗效占主导地位。 20042006年降血脂药物主要品种市场份额变化 市场份额 排名 药品名称 2004年 2005年 2006年 1 辛伐他汀 34.38% 31.87% 27.49% 2 阿托伐他汀 12.50% 14.48% 26.54% 3 普伐他汀 11.86% 14.52% 11.54% 4 非诺贝特 10.72% 9.70% 8.24% 5 阿西莫司 7.45% 9.22% 7.66% 6 氟伐他汀 7.05% 7.04% 6.41% 7 血脂康 5.73% 5.42% 4.63% 8 普罗布考 0.12% 0.35% 1.88% 9 复方亚油酸 0.17% 1.07% 1.30% 10 w-3脂肪酸 2.97% 1.51% 1.15% 11 绞股蓝总甙 1.56% 1.43% 0.94% 12 洛伐他汀 0.89% 0.79% 0.67% 13 脂必妥 1.40% 0.85% 0.51% 14 吉非贝齐 2.01% 0.69% 0.37% 15 角鲨烯 0.49% 0.31% 0.26% 16 苯扎贝特 0.16% 0.28% 0.21% 17 甘糖酯 0.28% 0.24% 0.14% 18 茶多酚(天力体保) 0.19% 0.18% 0.05% 19 月见草油 0.05% 0.03% 0.02% 20 -亚麻酸乙酯 0% 0% 0.01% 注：以上排序以2006年市场份额为序；表示较同期上升；表示较同期下降 降血脂药市场研究报告(2007年) 10 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 2、降血脂药物生产厂家市场份额趋势 从各厂家的市场份额上看，2006年临床用药市场份额前20位的厂家中，排名前5位的市场份额占整体的57.69，排名前10位企业占整体的83.23，均较2005年同期有所下降。从前八位厂家来看，前八位厂家市场份额总和为 75.10，根据日本学者植草益的八厂集中度理论来看，降血脂用药属于极高寡占型（CR870%），市场份额集中在少数几个厂家。辉瑞在立普妥（阿托伐他汀）2006年市场份额大幅增长10个百分点的带动下，一举占据降血脂整体市场的五分之一，首度从默沙东手中抢去降血脂市场龙头位置。 20042006年降血脂药物市场份额排名前20位的厂家 序号 企业名称 2004年份额 2005年份额 2006年份额 1 辽宁大连辉瑞制药有限公司 10.30% 11.62% 20.31% 2 中美杭州默沙东制药有限公司 22.09% 19.22% 17.47% 3 法国利博福尼制药公司 9.80% 8.70% 7.52% 4 北京诺华制药有限公司 7.05% 7.04% 6.40% 5 山东鲁南制药股份有限公司 4.50% 6.27% 6.00% 6 北京嘉林生物制药股份有限公司 2.21% 2.87% 5.87% 7 中美上海施贵宝制药有限公司 7.79% 8.80% 5.83% 8 上海三共制药有限公司 4.07% 5.72% 5.70% 9 北京北大维信生物科技有限公司 5.73% 5.42% 4.63% 10 广东广州南新制药有限公司 2.86% 3.45% 3.50% 11 浙江京新药业股份有限公司 7.05% 6.46% 3.15% 12 山东齐鲁制药有限公司 0.24% 0.38% 1.49% 13 江苏扬子江药业集团公司 1.22% 1.27% 1.23% 14 法玛西亚普强(中国)制药有限公司 0.61% 1.17% 1.05% 15 北京百慧生化制药有限责任公司 2.53% 1.23% 0.98% 16 陕西省安康地区中药厂 1.41% 1.30% 0.86% 17 北京万生药业有限责任公司 0.60% 0.50% 0.70% 18 上海爱的发制药有限公司 0.85% 0.95% 0.66% 19 意大利爱宝大药厂 2.17% 1.66% 0.63% 20 上海长征富民药业有限公司 0.00% 0.41% 0.61% 注：以上排序以2005年市场份额为序；表示较同期上升；表示较同期下降 注：在美国学者贝恩分类的基础上，日本学者植草益根据1963年的统计资料，将日本产业市场结构粗分为寡占型（CR840%）和竞争型（CR840%两类。其中，寡占型又细分为极高寡占型（CR870%）和低集中寡占型（40%CR870%；竞争型又细分为低集中竞争性（20%CR840%和分散竞争型（CR820%；该处八厂集中度以各厂家的销售金额计算。 降血脂药市场研究报告(2007年) 11 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 3、降血脂药物主要品种市场增长率分析 从下表可以看出，降血脂药物市场份额增长率除了个别产品外，基本处于下滑的趋势，反映出市场竞争激烈，各产品市场销售额虽都有所增长，但市场份额仍无法进一步扩展。 表5：2004-2006年降血脂药物主要品种增长率 序号 药名 2004年增长率 2005年增长率 2006年增长率复合增长率 1 辛伐他汀 36.03% 11.63% 2.94% 7.20% 2 阿托伐他汀 69.95% 39.49% 118.65% 74.64% 3 普伐他汀 109.60% 47.41% -5.17% 18.23% 4 非诺贝特 28.17% 8.90% 1.41% 5.09% 5 阿西莫司 27.92% 49.17% -0.89% 21.59% 6 氟伐他汀 37.53% 20.36% 8.55% 14.30% 7 血脂康 10.37% 13.86% 1.97% 7.75% 8 普罗布考 17370.06% 262.88% 546.00% 384.17% 9 复方亚油酸 -16.63% 682.83% 44.19% 235.97% 10 w-3脂肪酸 -16.63% -38.55% -9.54% 11 绞股蓝总甙 44.98% 10.23% -21.53% -6.99% 12 洛伐他汀 -17.35% 6.38% 2.14% 4.24% 13 脂必妥 -23.67% -27.03% -28.81% -27.92% 14 吉非贝齐 -47.47% -58.63% -36.30% -48.66% 15 角鲨烯 -32.99% -24.13% 0.44% -12.70% 16 苯扎贝特 28.51% 115.73% -11.48% 38.19% 17 甘糖酯 -34.94% 2.97% -28.65% -14.29% 18 茶多酚(天力体保) -49.01% 12.58% -68.20% -40.17% 19 月见草油 -27.77% -29.14% -23.13% -26.20% 20 -亚麻酸乙酯 降血脂药市场研究报告(2007年) 12 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 4、降血脂药物各品种潜力分析 我们以降血脂药物各品种的市场表现制定一个坐标系，使其分别落在不同的象限。其中以各品种2006年的市场份额作为横坐标，以4%作为分界点；以销售额增长率作为纵坐标，以降血脂药物整体平均增长率19%为各品种高于或低于平均增长率的分界点。(注：增长率超过了100%，图示为显示方便以120%表示，仅传达其增长率远大于其他品种的信息。) 落在第一象限的品种仅有阿托伐他汀。该品种市场份额占整体比例超过26.54%，并且2006年相比2005年的销售额增长率远大于降血脂药物整体平均增长率的品种，成为降血脂药物临床用药市场的新龙头。 落在第二象限的有复方亚油酸、普罗布考。以其增长率看，这些药物在未来得到的市场份额会更多，有直接冲击市场份额排名前5的可能。 落在第三象限的有w-3脂肪酸。这些药物增长率显示为负增长，属于逐步被市场淘汰的产品。 落在第四象限的是辛伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、阿西莫司、氟伐他汀、血脂康，总共占降血脂药物全部市场份额的 65.96，是成熟期的产品，得到市场认可。估计未来这几种药不会被市场淘汰，但其增长率不高，市场份额有被其他药物进一步分割的可能。 降血脂类药物各品种潜力分析 -60.00%-20.00%20.00%60.00%100.00%140.00%0.00% 10.00% 20.00% 30.00%辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀非诺贝特阿西莫司氟伐他汀血脂康普罗布考复方亚油酸w-3脂肪酸第二象限 第三象限 第四象限 第一象限 降血脂药市场研究报告(2007年) 13 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 四、降血脂主要品种市场分析 近年来，由于HMGCoA还原酶抑制剂（他汀类）药物能降低冠心病患者的死亡率及减少脑卒中和心肌梗死的发生率，是目前发展最快的调脂药，在全球调脂药物中占据的近九成的市场份额，在中国临床用药中占据70多的市场。 2006 年，市场份额前十位品牌占据降血脂整体市场的 82.70，较 2005 年同期下跌2.3个百分点，其中外资合资品牌占据七位，市场份额占66.73。国产品牌为、北京嘉林的阿乐、山东鲁南的益平、北大维信的血脂康三个品牌，占降血脂整体市场的15.96。 2006年降血脂临床用药市场份额前10位品牌 20.31%17.47%7.52%6.40%5.87%5.83%5.70%5.46%4.63%3.50%17.30%立普妥（阿托伐他汀；辉瑞）舒降之（辛伐他汀；默沙东）力平之（非诺贝特；利博福尼）来适可（氟伐他汀；诺华）阿乐（阿托伐他汀；北京嘉林）普拉固（普伐他汀；施贵宝）美百乐镇（普伐他汀；三共）益平（阿西莫司；山东鲁南）血脂康（血脂康；北大维信）辛可（辛伐他汀；南新）其他品牌 降血脂药市场研究报告(2007年) 14 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 1、辛伐他汀 辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成的还原酶抑制剂，于年首次上市，年月获美国批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质，以无活性的内酯形式服用，进入体内转化为有活性的开放酸形式，在肝脏组织内含量较高。口服后被迅速吸收，内达到血药浓度峰值，半衰期为，其体内活性是普伐他汀的倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗塞和心肌血管再形成术的危险。辛伐他汀的专利将于2005年12月到期，由杭州默沙东制药于1997年引入中国，商品名为舒降之。国产辛伐他汀由四川抗生素工业研究所开发并成功上市。获得新药证书及生产批件有 85 个（40 多家企业），其中原料药生产批件20个，胶囊剂生产批件20个，片剂生产批件43个（其中分散片制剂生产批件4个，咀嚼片生产批件1个），滴丸生产批件1个，干混悬剂生产批件1个。 目前国内主要有浙江京新、浙江瑞邦、南新制药、湖北丝宝等多家公司生产。 辛伐他汀2004年2006年市场份额变化图 31.87%27.49%34.38%2.94%36.03%11.63%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%占整体降血脂市场份额 34.38% 31.87% 27.49%销售额同比增长率 36.03% 11.63% 2.94%2004年 2005年 2006年辛伐他汀 2006 年在销售额增长 2.9的情况下，市场份额主要受到阿托伐他汀的强烈冲击而连续下滑。但在众多仿制药纷纷上市的情况下，相信未来该药的市场份额会有所回升。 在众多品牌中，默克公司（中美杭州默沙东制药有限公司）的舒降之受专利到期的影响2006年市场份额较2003年下降10个百分点，但近三年仍以60左右的市场份额牢牢 降血脂药市场研究报告(2007年) 15 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 占据辛伐他汀的首位。同时舒降之在降血脂所有药物中以17.47的份额排名次席，较2005年同期下降 3 个百分点。全球范围内舒降之由2002 年销售为 56 亿美元下降至 2006 年的28.03亿美元，较2005年同期下降36。 国产品牌首位浙江京新药业的京必舒新由于降价的宏观调控，导致2006年销售收入大幅下降，市场份额也由20.25减少至11.39。 近几年辛伐他汀临床用药市场竞争格局 市场份额 主要生产厂家 商品名 2004年 2005年 2006年 中美杭州默沙东制药有限公司 舒降之 64.25% 60.32% 63.54% 浙江京新药业股份有限公司 京必舒新 20.49% 20.25% 11.39% 广东广州南新制药有限公司 辛可 8.32% 10.81% 12.74% 江苏扬子江药业集团公司 新达苏 2.18% 2.43% 2.85% 北京万生药业有限责任公司 忆辛 0.75% 0.98% 2.29% 湖北丝宝制药有限公司 理舒达 1.42% 1.09% 1.20% 山东鲁南制药股份有限公司 0.05% 1.18% 1.95% 浙江瑞邦大药厂 西之达 1.07% 0.91% 0.57% 江苏联环药业股份有限公司 征之 0.73% 0.74% 0.43% 上海延安万象药业股份有限公司 泽之浩 0.06% 0.42% 0.68% 降血脂药市场研究报告(2007年) 16 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 2、阿托伐他汀 阿托伐他汀是是最新合成具有选择性的羟基甲基戊二酰辅酶（）还原酶抑制剂，由华纳兰伯特（现并入辉瑞）研制，并于1997年在美国上市。阿托伐他汀专利将于2009年9月到期，在国内由大连辉瑞生产销售，商品名为立普妥。另外，北京嘉林制药（原北京红惠制药）与河南天方药业均获得该产品的生产批文，商品名分别是阿乐、尤佳。 阿伐他汀为脂溶性物质，以开放酸形式进入人体，在肝脏组织内含量较高，通过抑制还原酶的作用，从而抑制体内胆固醇的合成，同时增加肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量，以增强对低密度脂肪蛋白的摄取及分解代谢。它能有效地促进低密度脂肪蛋白、极低密度脂蛋白及其它乳糜微粒的降解代谢，达到降低血浆中胆固醇及脂肪蛋白水平的目的，同时升高高密度脂肪蛋白水平。 药效学研究表明，阿伐他汀起始剂量即有优异的降脂达标率，口服后被迅速吸收，内达到血药浓度峰值，绝对生物利用度达，血浆蛋白质结合率达。本品代谢为邻羟基、对羟基化衍生物及各种氧化物。主要由细胞色素 代谢，在体内平均血浆清除半衰期为小时，绝大多数人用药即可得到较满意的疗效，的高胆固醇血症的病人水平达标；大规模循证医学临床研究证明可减少致命性心血管事件的发生。 阿托伐他汀的不良反应较少，与辛伐他汀相比要低，经过阿伐他汀调脂治疗后，比普伐他汀疗效高。在降低胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物。 最近公布的临床研究结果表明，阿伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物，并且对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效，如果进一步开发此类药物的新适应症，无疑为他汀类药物在激烈的市场竞争中又增添了筹码。 降血脂药市场研究报告(2007年) 17 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 阿托伐他汀2004年2006年市场份额变化图 14.48%26.54%12.50%118.65%69.95% 39.49%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%140.00%占整体降血脂市场份额 12.50% 14.48% 26.54%销售额同比增长率 69.95% 39.49% 118.65%2004年 2005年 2006年其中立普妥在2006年占阿托伐他汀药物市场的76.53，较2005年同期下降4个百分点，同时在降血脂所有药物中以20.31市场份额排名第一，较2005年同期上升6个百分点。其在全球表现则更为抢眼，2002年全球销售额为79.7亿美元（较2001年增长15%），2003年高达到92.31亿美元，一举坐上全球药品市场的龙头位置，2006年则销售128.86亿美元，较2005年同期上升6。 近几年阿托伐他汀临床用药市场竞争格局 市场份额 主要生产厂家 商品名 2004年 2005年 2006年 辽宁大连辉瑞制药有限公司 立普妥 82.36% 80.21% 76.53% 北京红惠生物制药股份有限公司 阿乐 17.64% 19.79% 22.28% 河南天方药业股份有限公司 尤佳 0.00% 0.00% 1.19% 降血脂药市场研究报告(2007年) 18 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 3、普伐他汀 普伐他汀是源于微生物的产品，于1989年由日本三共制药首次在日本上市，商品名为Mevalo-tin；布迈施贵宝获得许可权在全球共同开发，施贵宝产品年经批准后在欧美多国上市,商品名为Pravachol。施贵宝公司曾以小剂量配方向FDA申请转换成OTC地位，但未获FDA非处方药和内分泌和代谢药物联合顾问委员会通过。该产品在我国上市，其专利将于2005年10月到期。该产品于1995年引入中国，市场目前基本由中美上海施贵宝制药有限公司（普拉固）、上海三共制药公司（美百乐镇）所垄断。国内目前批准的品牌有华北制药公司（福他宁）、上海现代制药（浦惠旨）、浙江海正制药（富利他之）。 2006年普伐他汀在降脂类药物中以11.54的市场份额排名第三，较2005年同期下降3个百分点。 普伐他汀2004年2006年市场份额变化图 14.52%11.54%11.86%-5.17%109.60%47.41%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%-20.00%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%占整体降血脂市场份额 11.86% 14.52% 11.54%销售额同比增长率 109.60% 47.41% -5.17%2004年 2005年 2006年普拉固2003年全球销售达28.27亿美元，2005年开始下滑，2006年仅为11.97亿美元，较2005年同期下降47。国内市场中该品牌2006年在降脂类药物中占5.83，排名跌至第六位，较2005年同期下降接近4个百分点。而美百乐镇则以5.70的市场份额位列第七位，较2005年同期略减0.5个百分点。 近几年普伐他汀临床用药市场竞争格局 市场份额 主要生产厂家 商品名 2004年 2005年 2006年 中美上海施贵宝制药有限公司 普拉固 65.67% 60.61% 50.54% 上海三共制药有限公司 美百乐镇 34.33% 39.39% 49.41% 华北制药集团有限责任公司 福他宁 0.00% 0.00% 0.04% 上海现代制药股份有限公司 浦惠旨 0.00% 0.00% 0.00% 降血脂药市场研究报告(2007年) 19 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 4、非诺贝特 为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。本品尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用。动物实验表明，非诺贝特具有致畸性和致癌性。主要用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症。 国际市场上该药以雅培公司生产的为主，商品名为TriCor。2003年该药在美国市场销售达5.66亿美元，同比增长40.6。2006年全球销售达10.48亿美元，较2005年同期增长13。2004年11月FDA已批准其非诺贝特片剂用于治疗脂质异常，如血脂（包括胆固醇、甘油三酯在内）水平异常相关的混合型脂质异常。此次批准的新剂型采用纳米技术，有/无进食均可服用。 2006年该药在国内降脂类药物中以8.24的市场份额，排名第四，较2005年同期下降1.5个百分点。 非诺贝特2004年2006年市场份额变化图 9.70%8.24%10.72%1.41%28.17%8.90%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%占整体降血脂市场份额 10.72% 9.70% 8.24%销售额同比增长率 28.17% 8.90% 1.41%2004年 2005年 2006年法国利博福尼制药的力平之基本垄断了该药市场，2006年其份额达到91.24，较2005年同期略微上涨了2个百分点。而且该品牌在降脂类药物中也以7.52份额排在第三位。非诺贝特余下不到10的市场由国内其他品牌所划分，排在首位的是上海爱的发制药的利必非，占据非诺贝特市场的8.01份额，较2005年同期下降1.8个百分点。国内其他生产厂家还有广州威尔曼药业、徐州恩华药业、北京益民药业等十数家。 降血脂药市场研究报告(2007年) 20 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 近几年非诺贝特临床用药市场竞争格局 市场份额 主要生产厂家 商品名 2004年 2005年 2006年 法国利博福尼制药公司 力平之 91.39% 89.76% 91.24% 上海爱的发制药有限公司 利必非 7.95% 9.84% 8.01% 广东广州威尔曼药业有限公司 利旨平 0.26% 0.10% 0.05% 江苏徐州恩华药业集团有限责任公司 适泰宁 0.21% 0.10% 0.09% 辽宁天宇医药贸易有限公司 0.00% 0.00% 0.33% 四川维奥制药有限公司 奥脂柠 0.02% 0.09% 0.13% 北京益民药业有限公司 0.10% 0.05% 0.03% 上海黄海制药厂 0.02% 0.02% 0.02% 5、氟伐他汀 氟伐他汀为第二代全合成调血脂产品，由瑞士诺华公司开发，于1993年12月通过美国FDA的批准，次年在英美上市。氟伐他汀为水溶性物质，进入体内吸收后80被代谢，经肠道排出体外，其药效学显示为洛伐他汀的4.4倍。该药难通过血脑屏障，对中枢系统影响小，也未见组织残留，是治疗家族性高脂血症的药物。诺华公司于1997年将该产品引入中国，商品名为来适可，在国内受专利保护。2003年来适可的全球销售额为7.34亿美元（较2002年增长77%）， 2005年销售达7.67亿美元（同比增长1）， 2006年下降5，为7.25亿美元。来适可在国内降脂类药物中近几年销售基本平稳。 氟伐他汀2004年2006年市场份额变化图 7.04%6.41%7.05%8.55%37.53%20.36%6.00%6.20%6.40%6.60%6.80%7.00%7.20%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%占整体降血脂市场份额 7.05% 7.04% 6.41%销售额同比增长率 37.53% 20.36% 8.55%2004年 2005年 2006年2006年氟伐他汀占整个国内降脂药市场的6.41，较2005年同期略微下降。国内整个氟伐他汀市场基本由诺华公司所垄断。值得一提的是2004年8月份海正药业获批准生产氟伐他汀原料。 降血脂药市场研究报告(2007年) 21 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 6、红曲（血脂康、脂必妥） 血脂康和脂必妥主要成分为天然红曲，其红曲中富含羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂洛伐他汀及多种不饱和脂肪酸和人体必需氨基酸。国内已对其药理、毒理、疗效和安全性作了研究。近年来,又将血脂康对CHD2 级预防的研究结果进行了公布, 结果显示,服用血脂康112g/ d 剂量后, 可使TC 血浆浓度下降1312 % ,LDL - C 下降2012 % , TG 下降15 % , HDL - C 升高419 %；CHD 事件发生率减少4511 % , 次要事件发生率减少31 %。此外, 还显示血脂康常规剂量下不仅可获得明显的临床疗效, 且疗效优于同等剂量的化学他汀类药物, 这可能与其含有其它具有协同作用的成分的综合作用有关。长期服用血脂康安全性好,副作用少,不良反应临床表现仅见胃痛、乏力等 北大维信生产的血脂康在2006年国内降脂类药物中占据4.63的市场，虽然用药金额较2005年同期基本持平，但市场份额仍较2005年同期下降了1个百分点。而脂必妥在2005年则占0.51的市场，较2005年同期下降0.4个百分点。 血脂康2004年2006年市场份额变化图 5.42%4.63%5.73%1.97%10.37%13.86%0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%占整体降血脂市场份额 5.73% 5.42% 4.63%销售额同比增长率 10.37% 13.86% 1.97%2004年 2005年 2006年 降血脂药市场研究报告(2007年) 22 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 五、降血脂用药研发状况 调脂治疗新药研究现况 多年的临床实践证实,对冠心病及冠心病高危人群应进行降脂治疗,至今有关降低胆固醇治疗的研究均得到了一致结果,即降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平可以使冠心病病人受益。目前,降低LDL-C的有效药物为他汀类药物,随着“LDL-C水平更低一些更好”这一新治疗目标的确立,需要有更强效降低LDL-C的药物,或考虑联合用药方案。 1、烟酸新型制剂缓释片 近年来对烟酸的剂型进行了改进,有许多缓释剂型(如国产的本悦和进口的诺之平)问世,使烟酸的不良反应发生率明显降低。烟酸副反应的发生与其代谢过程有关。烟酸由肝脏进行代谢,其中有2条代谢途径:酰胺化途径和共轭途径。酰胺化途径容量较小、亲和力较高,通过该途径可合成烟酰胺,此后,烟酰胺经衍生和代谢生成多种嘧啶；与此相反,共轭途径容量较大、亲和力较低,在酰胺化途径饱和后,烟酸与甘氨酸产生共轭,形成烟尿酸,烟尿酸以原形由肾脏排泄。酰胺化途径与肝毒性有关,而共轭途径形成的烟尿酸有扩血管作用,与潮红的发生有关。由于IR型烟酸易溶解、易释放,短期内大量吸收,酰胺化途径迅速达到饱和,大部分IR型烟酸由共轭途径进行代谢,故肝脏毒性小,而潮红副反应多见；SR型烟酸持续少量释放,大多经酰胺化途径代谢,故肝脏毒性大,而潮红副反应较少发生；ER型烟酸的溶解释放时间为812h,这2条代谢途径较为平衡,故肝脏毒性和潮红的发生率均较低。 高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)还发现,烟酸与他汀类联合治疗可进一步降低心血管病死亡、非致死性心肌梗死、血管重建术的比例。Kashyap等观察了ER型烟酸/洛伐他汀的混合制剂的长期疗效和安全性。该研究共有814例脂质异常血症患者参加,平均年龄59岁,ER型烟酸和洛伐他汀的剂量逐渐增加,第1个月烟酸500mg/d合用洛伐他汀10mg/d,第2个月烟酸1000mg/d合用洛伐他汀20mg/d,第3个月烟酸1500mg/d合用洛伐他汀30mg/d,第4个月起至第13个月烟酸2000mg/d合用洛伐他汀40mg/d。至第4个月,LDL-C下降47%,甘油三酯(TG)下降41%,HDL-C升高30%,与所用药物剂量相关,这种效应一直持续至第13个月。患者耐受性较好,副反应有潮红(10%的患者因此退出研究),胃肠不适、瘙痒、皮疹和头痛等,未发生肌病。肝转氨酶升高超过3倍正常上限的发生率为015%。 该研究认为ER型烟酸与洛伐他汀的混合制剂疗效确切、安全,是治疗血脂异常的新措施。最近的研究也表明烟酸与洛伐他汀的混合制剂较单用阿托伐他汀和辛伐他汀更利于血脂全面达标。 降血脂药市场研究报告(2007年) 23 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 2、胆固醇肠道吸收抑制剂依折麦布 人体内的胆固醇主要来源于肠道吸收以及肝脏合成。肠道内吸收的胆固醇约1/3来源于食物,2/3来源于胆汁。单纯通过饮食调节来控制胆固醇吸收的效果并不理想,而且患者的依从性较差。如果有一种药物能同时阻断人体对饮食和肠肝循环胆固醇的吸收,则会在很大程度上降低血中胆固醇水平,从而显著降低LDL-C水平。 依折麦布具有这种独特的作用机制,它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制全部肠道内胆固醇吸收的54%。该药在小肠刷状缘抑制乳化的胆固醇被吸收,从而减少胆固醇向肝脏转运,降低肝脏胆固醇的储存,并增加血液中胆固醇的清除。 胆固醇转运蛋白由NPC1L1编码。研究显示,依折麦布对野生小鼠胆固醇吸收的降低程度与NPC1L1基因敲除小鼠相当,从而也证实,胆固醇转运蛋白在胆固醇吸收过程中的重要性,依折麦布正是通过该蛋白发挥降低胆固醇的作用。 依折麦布不通过细胞色素P450酶代谢,与其他药物间相互作用少,安全性和耐受性良好。其药物本身及其代谢产物均具有抑制胆固醇吸收的作用,其代谢产物的作用更强。而且依折麦布在抑制胆固醇吸收的同时,不会影响肠道内脂溶性维生素和其他营养物质的吸收。 15年来第1个全新作用机制的降脂药物依折麦布是胆固醇研究领域的创新发现,它的出现为进一步降低LDL-C带来了新的希望。当前完成的临床试验和文献报道均显示,依折麦布联合他汀类药物的疗效明显优于他汀类单药的疗效,可以提高LDL-C水平的治疗达标率。而且,联合用药的安全性也颇佳,依折麦布在国际上,尤其在美国应用后发现,安全性好为其最大特点,副反应少于以往各种降脂药物,引起转氨酶轻度升高的报道也非常少见。在上市前进行的、期临床试验均证实,该药在降低胆固醇方面安全有效。令人欣喜的是,依折麦布的注册已通过了SFDA的进口药品审批,很快将在中国上市。 目前的研究结果均证实,依折麦布与他汀类药物联用,降低LDL-C的疗效优于他汀类剂量翻倍,与他汀类最大剂量的疗效相当,而且疗效显著提高的同时并未带来安全性问题。 他汀类药物剂量增加1倍,通常只能使LDL-C额外降低6%,而依折麦布(10mg/d)与他汀类药物联用可使LDL-C水平进一步降低18%24%。由此可见,依折麦布10mg与他汀类10mg联用就可以成功地降低LDL-C水平,安全有效。 依折麦布与他汀类药物合用还可以使甘油三酯水平降低8%11%,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高1%5%,并显著改善病人的其他心血管参数,如载脂蛋白B和C-反应蛋白。依折麦布单用的安全性与安慰剂相当,与他汀类联合应用时,其安全性和耐受性与他汀类单 降血脂药市场研究报告(2007年) 24 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 用相比无明显差异。 3、瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀(rosuvastatin)是于20世纪80年代末合成、筛选得到的1个氨基嘧啶衍生物,是全合成单一对映异构体化合物。2002年在美国获准上市。瑞舒伐他汀的商品名为可定。 瑞舒伐他汀用量范围是540mg/d,目前推荐的成人常用起始剂量为510mg/d。瑞舒伐他汀510mg/d能够降低血浆LDL-C水平达40%50%,提高血浆HDL-C水平达13%。在TG213mmol/L(200mg/dL)的高甘油三酯血症患者中,瑞舒伐他汀也取得了良好的效果。对于严重高甘油三酯血症患者,随机给予瑞舒伐他汀5、10、20、40或80mg或安慰剂治疗6周。结果显示,与安慰剂组相比,所有剂量的瑞舒伐他汀均可降低TG水平(-18%-40%对+219%)。而且所有剂量的瑞舒伐他汀均显著改善了高甘油三酯血症患者的致动脉粥样硬化血脂谱。 现有资料表明,与已在临床上广泛应用的他汀类相比,瑞舒伐他汀的不良反应类型和严重程度大致相似。虽有文献报道亚洲人服用瑞舒伐他汀后,血浆浓度明显高于白种人群,但尚无证据表明亚洲人更易发生瑞舒伐他汀的不良反应。 4、升高HDL-C的新措施 新的治疗方法应是以促进胆固醇逆转运为目标。 4、1直接应用载脂蛋白AI(ApoAI) 已有研究评价了人体静脉注射ApoAI的效果,表现为ApoAI和磷脂水平升高,而HDL-C浓度不变。家族性高胆固醇血症杂合子受试者接受单次注射ApoAI后,体内胆固醇逆转运加速,使粪便胆固醇排泄增加39%。 有一种自然点突变ApoAI即ApoAIMilano能更有效地防治动脉粥样硬化。一项小规模的临床试验中,每周输注重组ApoAIMilano磷脂复合物共5周,经血管内超声证实,冠状动脉粥样硬化斑块的体积较基线水平明显减小。值得注意的是,这种输注并没有提高体内HDL-C的水平,这表明可能是通过作用于胆固醇逆转运(RCT)或HDL的功能。 大量的研究表明,以ApoAI序列为基础的含1822个氨基酸,是一种水脂两亲肽,具有与ApoAI相似的生物学效应,包括促进胆固醇流出和活化卵磷脂-胆固醇酰基化转运酶(LCAT)。将ApoAI模拟肽的原型L-5F注射至小鼠体内后能明显减慢动脉粥样硬化的进展。ETC-642(也称RLT肽)是一种静脉内使用的含22个氨基酸的肽,已发表了早期临床试验的结果。静脉注射ApoAI模拟肽可作为一种“快速诱导疗法”,应用在急性冠脉综合征病人,以达到迅速消退和稳定粥样斑块的作用。一种口服ApoAI模拟肽(D-4F)正在临床开发中。D-4F的疏水表面较L-5F少一个苯丙氨酸,而且构成D-4F的皆为D型氨基酸。所以D-4F才不会像含L型氨基酸的蛋 降血脂药市场研究报告(2007年) 25 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 白那样被消化道肽酶识别并降解,因此D-4F口服能被生物利用。有报道口服给予D-4F在小鼠中呈现出较强的抗动脉粥样硬化,但无升高HDL-C的作用。 一些资料亦显示D-4F的主要作用可能是提高HDL的抗炎功能。另有报道称D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆转运。 4、2加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施 小鼠体内过度表达ABCA1基因可使HDL-C和ApoAI的水平明显升高,同时伴有动脉病损面积的减少。因此 ,ABCA1基因表达的主要调控因子核肝X受体(LXR)和它的异二聚体视黄醛受体(RXR)有可能成为治疗的新靶点。 合成的LXR激动剂上调巨噬细胞ABCA1和ABCG1表达,并增加离体的胆固醇流出到贫脂的ApoAI和成熟的HDL。 近期有研究显示,LXR在小鼠体内能增加巨噬细胞胆固醇的逆转运,LXR激动剂已经被证实能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化会引起人们高度关注。 巨噬细胞也表达PPAR-,用于治疗2型糖尿病的PPAR-激动剂如噻唑烷二酮类,通过上调LXR,AB2CA1,ABCG1的表达,促进巨噬细胞胆固醇外流。近来认为噻唑烷二酮类,至少是吡格列酮,可以升高HDL-C水平,抑制动脉粥样硬化进展,减少2型糖尿病的心血管事件。PPAR-激动剂可减轻小鼠动脉粥样硬化,抑制泡沫细胞的形成,以单独上调LXR和ABCA1的方式,但不上调ABCG1的表达。发现PPAR-与PPAR-激动剂协同促进巨噬细胞胆固醇外流以后,尤其是基于对胆固醇 逆转运与动脉粥样硬化的认识,有研究者考虑到对其联合应用,已有具备PPAR-、PPAR-活性的“双”PPAR激动剂。Muraglitazar是FDA正式批准的第1种该类药物,可轻度升高HDL-C。 4、3 改变HDL与ApoAI代谢的治疗方法 使用药物抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)可能是升高HDL-C的一种新方法。目前CETP抑制剂已处于临床试验的后期阶段。在对血脂正常的健康志愿者的多剂量一期研究中,torcetrapib(一种CETP抑制剂)能够抑制CETP的活性并剂量依赖性升高HDL-C水平:10mg/d可升高HDL-C约16%,120mg每日2次则可升高HDL-C达91%。在低HDL-C基础水平人群的固定序列交叉试验中,将tor2cetrapib单独使用或者与标准剂量阿托伐他汀联合使用,研究CETP抑制剂对代谢的影响。单一的torcetrapib120mg/d能将HDL-C浓度升高46%,与阿托伐他汀联合可升高61%,而120mgtorcetrapib每日2次则能升高HDL-C达106%。且ApoAI浓度也有所升高,这可能与减慢ApoAI的代谢有关。 降血脂药市场研究报告(2007年) 26 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 中药降血脂作用的研究进展 近年来,中医药的实验性研究为治疗高脂血症积累了不少经验,取得了很大的进展。因此,进行中医药防治高脂血症的实验性研究,开发安全高效降脂药物成为当前的迫切需要。 1、高血脂症的发病机制 目前,在治疗高脂血症方面,中医采用天然药食两用药材研制成的降脂中药,因其具有降脂作用确切,毒副作用小,材料容易获得且价格便宜等优势,近来得到了较大的发展。就中医认识来讲,高脂血症的临床表现为形体多肥胖,头晕头重,胸脘痞闷,肢麻沉重,苔白腻,脉弦滑。中医无高脂血症的病名,根据高脂血症产生的原因、致病特点和所致疾病,可以将其归纳到祖国医学中的痰浊、血瘀中去,进行辨证施治。临床和实验研究也证实了高脂血症与痰浊、血瘀有十分相似的地方。中医认为脾为生化之源,脾主运化既运化水谷精微化生气血,又可运化水湿,调节人体的津液代谢,此外,中医认为高脂血症患者多以肝肾阴亏多见,阴虚则肝热,易致气滞痰凝,这也是高脂血症形成的一个重要因素。 2、降血脂中药的种类 降脂中药药效研究经过十多年的研究,发现有降脂作用的中草药有几十种。从效果看,降血脂作用主要表现在降低胆固醇。降胆固醇为主的中药:蒲黄、泽泻、人参、五加皮、灵芝、当归、川芎、山楂、沙棘、荷叶、薤白、大豆、陈皮、半夏、怀牛膝、柴胡、漏芦等。降甘油三醋为主的中药:大黄、绞股蓝、何首乌、银杏叶、女贞子、三七、枸杞、冬虫夏草、桑寄生、葛根、水蛭、茶叶、大蒜、姜黄、虎杖、决明子、马齿苋、月见草等。 3、中药降血脂作用机制 3、1抑制胆固醇吸收 三萜类化合物中药,如泽泻能影响脂肪分解,使合成胆固醇的原料减少而起到降血脂,防治动脉粥样硬化和脂肪肝的功效；含甾醇类植物与动物性固醇的化学本质一样,如豆类、蒲黄、海藻等多含有谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等植物甾醇,在肠道中可与动物性固醇竞争,从而减少胆固醇的吸收；含有醌类化合物的中药能促进肠蠕动,导致轻泻,如大黄、决明子、何首乌等可减少胆固醇的吸收；另外,中药中所含的纤维素、琼脂、果胶等都能减少胆固醇的吸收,而起到降血脂的作用。 3、2 促进胆固醇排泄 胆固醇被脂蛋白转运到肝脏后,90%转化为胆汁酸,排入肠道,经肝肠循环,其中大部分被重吸收,只有小部分随粪便排出体外。而疏肝利胆的中药如柴胡、茵陈、姜黄、黄连、枳壳、蒲黄等均有促进胆汁排泄的功能,从而降低血脂。 3、3 调整血脂代谢 如蜂王浆能提高高密度脂蛋白的水平,促进胆固醇的转化和清除； 降血脂药市场研究报告(2007年) 27 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 人参对人体许多功能有双向调节作用,能调节多种细胞中cAMP(环磷酸腺苷)的含量,cAMP可促进脂类分解代谢,减少脂质在血管壁内沉积；灵芝则通过抑制脂质的结合转化作用而使血脂降低；其他如冬虫夏草、女贞子、山楂等补益中药,均可调整血脂代谢而降血脂。 4、中药降血脂作用的实验研究进展 4、1单味中药降血脂作用的实验研究进展 近年研究结果表明,有降脂作用的单味中药大约有七十多种。薛慧等研究发现银杏叶茶长期饮用能使胆固醇饮食小鼠血脂下降,尤以降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)明显,并使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及脂蛋白比率升高。 吴桂荣等考察红花油乳剂对正常小鼠和高脂血症大鼠血清脂质的影响,结果表明:红花油乳剂能降低正常小鼠血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),对HDL-C无明显影响,而能显著降低高脂血症大鼠血清的TC、TG和LDL-C水平,提高HDL-C水平。李贵海等经过实验研究表明:山楂有效成分金丝桃甙和熊果酸均能显著降低高脂小鼠血清TC,升高LDL/TC的比值,提高高脂血症小鼠血清SOD活性。唐天明等研究证明,大蒜精油不仅降脂疗效确切,而且具有升高高密度脂蛋白胆固醇,降低血浆纤维蛋白原的含量和增强纤溶活性,抑制血小板聚集以及降低血压等效果,对形成动脉粥样硬化的多个环节均有作用。陆红等研究姜黄素能降低高脂血症大鼠血中TC、TG水平,提高载脂蛋白A水平,降低血液及肝中过氧化脂质,同时提高肝匀浆总抗氧化能力和SOD及谷胱甘肽过氧化物酶活性,促进高脂血症的代谢,使TC、TG水平降低。 4、2 复方中药降血脂作用的实验研究进展 目前研究较多的降脂复方是根据高脂血症的不同证型所设立的复方制剂,治法以补益肝肾、健脾益气、滋阴养血、活血化瘀、利水消痰、疏肝利胆等为主。金智生等采用正常及食饵性高脂血症大鼠模型,研究发现健脾降脂灵(由白术、山楂、五加皮、泽泻、柴胡、姜黄、水蛭组成)对正常大鼠血清TC、TG有降低作用,对HDL-C有升高作用,但与对照组比较无显著意义,而对实验性高脂血症大鼠TC、TG及LDL-C均有显著降低作用,对HDL-C有显著升高作用。 张秋华等报道,益气活血方(由黄芪、丹参、川芎、泽泻、何首乌等组成)可调节脂代谢,降低实验性高脂血症大鼠的TC、TG水平,调节脂蛋白,降低LDL-C的水平,升高HDL-C的水平；改善血液流变学,显著地降低了高切、低切速下的全血粘度、血浆粘度,降低红细胞压积和纤维蛋白原含量,益气活血方抑制了因血脂升高和脂代谢紊乱引起的一系列血液流变学的改变,使血液处于低浓、低粘、低聚、低凝状态,这样就有效地防止的高脂血症的发展,同时也预防了动脉粥样硬化的发生。 降血脂药市场研究报告(2007年) 28 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 中医药治疗高脂血症实验研究进展 近年来,中医药治疗高脂血症的实验性研究积累了不少经验,取得了一些进展,已经由单纯的血脂指标的调整阶段进入调脂作用部位、途径、机制的研究阶段。本文将近7年来的实验研究概况综述如下。 1、单味药,单味提取物的研究 冯向东等用鬼针草煎剂给高脂大鼠灌服后,其TC、TG、LDL-C含量均显著降低,HDL/TC上升,血液比粘度显著降低,血栓形成量显著减少。陶波等报道荷叶水煎剂能使高脂血症大鼠TC、TG下降,对HDL-C未见明显影响,同时能降低全血比粘度、红细胞压积,改善血液浓粘状态。薛慧等研究发现银杏叶茶长期饮用能使胆固醇饮食小鼠血脂下降,尤以降低TC、TG明显,并使HDL-C及脂蛋白比率升高。 何菊英等报道,决明子浸膏剂对14C胆固醇的合成有一定的阻抑作用,其降血脂作用是在一定程度上抑制了胆固醇的合成。吴桂荣等考察红花油乳剂对正常小鼠和高脂血症大鼠血清脂质的影响。结果表明:红花油乳剂能降低正常小鼠血清LDL-C,对HDL-C无明显影响,而能显著降低高脂血症大鼠血清的TC、TG和LDL-C水平,提高HDL-C水平。 李茂言研究了荞秸果胶(用荞麦中提取物制成24%的溶液)对高脂血症大鼠的调脂作用。结果证明:荞秸果胶呈剂量依赖性地明显降低肝中胆固醇、血清TG、低密度脂蛋白胆固醇酯(LDL-C)、高密度脂蛋白亚组分3胆固醇(HDL3-C)的含量,明显提高血清HDL2-C的含量。李氏还对微孔草总油(微孔草的种子油)的降脂作用作了研究。结果表明微孔草总油高剂量组能明显降低肝中TC、血清TC,明显提高血清HDL-C/TC比值。在抗过氧化方面,微孔草总油组可显著降低脂质过氧化产物丙二醛(MDA)水平。 沃兴德用大鼠研究了姜黄醇的降脂作用。结果证明:姜黄醇提取物能使血浆TG、TC、LDL含量降低,高剂量姜黄醇提取物组(含50%总姜黄素,334mg/kg)亦能降低肝脏TC含量。潘赞红亦用动物实验证实了姜黄素不仅有降脂的作用,而且有保肝的作用。王舒然等亦发现姜黄素能降低HLP大鼠血中TC、TG水平,提高载脂蛋白(apoA)水平,降低血液及肝中过氧化脂质,同时提高肝匀浆总抗氧化能力和SOD及谷胱甘肽过氧化物酶活性。 陈立峰发现油茶皂甙对高脂血症大鼠血清TC、TG和LDL有明显的降低作用,但对HDL无作用。而且当油茶皂甙剂量为50100mg/kg时的作用与氯贝丁酯250mg/kg作用相当。 储益平分别用大鼠和小鼠观察了甲壳聚多糖的降脂作用。结果表明:中、高剂量组能有 降血脂药市场研究报告(2007年) 29 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 效地降低大鼠血清胆固醇、甘油三酯和LDL-C,明显升高HDL-C。中、高剂量组具有明显的降低由蛋黄乳所致的小鼠胆固醇、TG、LDL-C升高的作用,同时能明显升高模型小鼠HDL-C,调脂作用与消胆胺相当。 高云芳等研究发现桔梗总皂甙具有降血脂作用,不同剂量的桔梗总皂甙对大鼠的降脂作用差异显著,大剂量(200mg/kg)可以显著降低高脂大鼠的TC、TG、LDL-C、HDL-C,中、小剂量组仅对血脂的部分指标有影响。王继峰等观察到大豆总黄酮可显著降低大鼠血清TC、TG,同时显著降低大鼠血清LDL-C,升高HDL-C水平,降低肝组织中TG水平。李贵海等经过实验研究表明:山楂有效成分金丝桃甙和熊果酸均能显著降低高脂小鼠血清TC,升高HDL/TC的比值,提高高脂血症小鼠血清SOD活性。佟继铭等报道黄芩茎叶总黄酮对大鼠长期喂以高脂饲料后形成的血清TC、TG和LDL-C的升高有明显的抑制作用,对已经形成高脂血症的大鼠可使其血清TC、TG、LDL-C含量明显降低,并使HDL-C的含量有一定程度的升高。胡氏等发现九制大黄蒽醌衍生物能使实验性高脂血症大鼠的TC、TG下降,同时降低全血比粘度、血浆比粘度。王氏等发现松针提取液可使高脂血症家兔血TC、MDA含量降低SOD活性及总抗氧化活力升高。丁氏等通过实验证明蚕蛹油可以降低大鼠血清中TC及MDA含量,但对血中SOD无明显影响,并能抑制血中及肝脏中脂质过氧化物的形成。 2、复方的研究 朱秉匡通过实验证实了益寿调脂片(黄芪、丹参、枸杞子、何首乌、大蒜等)对脂代谢紊乱的作用。结果表明:益寿调脂片能降低TC、TG、动脉硬化指数(AI)、ApoB100、MDA和升高HDL-C、apoAI、SOD(P0.001),说明其具有调脂、抗脂质过氧化物及清除氧自由基的作用。 张秋华等报道,益气活血方(由黄芪、丹参、川芎、泽泻、何首乌等组成)可调节脂代谢,降低实验性高脂血症大鼠的TC、TG水平,调节脂蛋白,降低LDL-C的水平,升高HDL-C的水平；改善血液流变学,显著地降低了高切、低切速下的全血粘度、血浆粘度,降低红细胞压积和纤维蛋白原含量。 益气活血方抑制了因血脂升高和脂代谢紊乱引起的一系列血液流变学的改变,使血液处于低浓、低粘、低聚、低凝状态,这样就有效地防止的高脂血症的发展,同时也预防了动脉粥样硬化的发生。 阎永建等观察复合茶(由茶叶、银杏叶、枸杞子等组成)的降血脂作用,结果显示:家兔用高脂饲料喂养12周,可形成以高胆固醇血症为主的高脂血症,复合茶可明显降低实验动物体重,减少脂质在动脉壁和肝脏中的沉积,降低血清TC、TG、LDL-C,升高血清HDL,提示复合 降血脂药市场研究报告(2007年) 30 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 茶具有降低实验动物血脂的作用。 高建东等观察温胆降脂口服液(由半夏、茯苓、人参、地龙等组成)。对成年大鼠血脂的调节作用,结果显示:该药能明显降低高脂大鼠的TC、TG含量,减少腹腔脂肪积累,控制大鼠体重增长。 李小芹等观察降脂冲剂(由赤芍、丹参、草决明等12味中药组成)的作用,结果表明:该药可明显降低高脂血症大鼠血清中TC、TG、LDL-C,升高HDL-C的含量,尤其以降低LDL-C作用明显,用药后1h3h可显著增加胆汁分泌。 誉晓梅等观察调脂新(由黄芩、首乌、泽泻等组成)对高脂血症大鼠的作用,结果显示:调脂新对大鼠有明显的降脂作用,并能提高血清NO水平,降低ET1水平,对AS的形成有一定的抑制作用。俞发荣等观察血脂散(由草决明、山楂、泽泻、甘草等组成)对高脂血症兔的作用,结果表明:给药14天可明显降低TC、TG、LDL-C浓度。韩峰等发现百草降脂灵片(由丹参、山楂等组成)可明显抑制兔血清TC、TG、LDL-C、apoB的升高,并能明显提高兔血清apoAI、HDL-C、HDL2-C水平,升高血清SOD活性,降低LPO水平,并提高LCAT活性。李文彪等观察清源调脂胶囊(由茵陈、泽泻、穿山龙、首乌、薏苡仁、青荷叶等组成)对高脂血症大鼠的作用,研究表明该方能降低高脂大鼠血TC、TG、LDL-C水平,并能有效改善肝脏脂质沉积。滕久祥等观察九香心痛舒(由法夏、延胡索、木香、陈皮、郁金等组成)对实验性高脂血症大鼠的影响。结果表明:九香心痛舒能明显降低血脂,改善血脂代谢；抑制血小板活化、聚集；改善血管内皮功能,促进NO生成、释放。 3、讨论 综上所述,可以看出中医药治疗高脂血症的实验研究已从简单的改善血脂指标异常深入到以分子水平、基因水平进行调整脂质紊乱的机制研究,但也有不足:(1)实验模型不统一,直接影响实验疗效的评定。实验研究的基本条件是要制造动物模型,关于高脂血症的动物模型,目前有大鼠、小鼠、兔、鹌鹑、家鸽等,其中以大鼠模型最多,因为大鼠模型制造方法简单,成本适中,采血量较大,可以满足一次做多种指标的需要。建立既是高脂血症又符合中医证型的模型有很大难度。(2)重复验证实验很少。辨证论治是中医的特色之一,中医临床多用复方,因此中药复方的实验研究更接近于临床实际,其实验结果更容易接受中医理论的指导,在临床上推广应用。但复方是诸种中药的综合作用,有些药单独应用并无降脂作用,因此在复方实验研究中,应将复方中各种药单独分组,以明确方中各中药在复方中的作用和地位,以便创制更合理、疗效更强的中药复方。 降血脂药市场研究报告(2007年) 31 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 实验研究有望进一步从以下几个方面开展:(1)首先筛选公认的有效方剂,选择最接近于人体的动物进行实验,建立统一的造模方法,结果会更具有参考价值。(2)最终应用于临床,进行大规模的临床性研究。因为当前流行治疗高脂血症西药他汀类、贝特类疗效肯定,但长期服用有一定副作用,停药后血脂容易反弹。而中药安全性高,改善临床症状显著,血脂纠正后不易反弹。所以,中医药治疗高脂血症的实验研究对开发新药,指导临床都具有重要意义,预计近年对中医药治疗该病的实验研究仍将呈上升势态。 降血脂药市场研究报告(2007年) 32 Copyright of 广州标点医药信息有限公司 Page 六、降血脂用药商品名、生产厂家目录 商品名 通用名(成分) 厂家 剂型 脉适宝 -3-鱼脂酸(-3-Marine Fatty Acid) SchererHoldings(澳大利亚) 胶囊 唯善 阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium) 河南天方药业股份有限公司 胶囊 立普妥 阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium) 美国辉瑞公司 片 阿乐 阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium) 北京红惠生物制药股份有限公司 片 脂康平 苯扎贝特(Benzafibrate) 史达德(德国) 缓释胶囊、缓释片益之特 苯扎贝特(Bezafibrate) 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 片 必降脂 苯扎贝特(Bezafibrate) 宝灵曼(德国) 片、缓释片 阿贝他 苯扎贝特(Bezafibrate) 江苏先声汉合制药有限公司 片 安脉宁 吡醇氨酯(Pyridinol Carbamate) 万有(日本） 片 全方 多烯康 安徽大东方药业有限责任公司 胶丸 脉乐康 多烯酸乙酯(Ethyl Polyenoate) 北京百慧生化制药有限责任公司 软胶囊 祺抒 非诺贝特(Fenofibrate) 深圳海王药业有限公司 咀嚼片 太韦络 非诺贝特(Fenofibrate) 大连天宇制药有限公司 分散片 适泰宁 非诺贝特(Fenofibrate) 西安力邦制药 胶囊 瑞妥舒 非诺贝特(Fenofibrate) 法国爱的发大药厂（益侨湖南分装） 缓释胶囊 普鲁脂芬 非诺贝特(Fenofibrate) 百时美(美国） 胶囊 美利普特 非诺贝特(Fenofibrate) 广东珠海许瓦兹制药 缓释胶囊 利降止 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