盐酸环丙沙星泡腾片.doc

摘要目的:制备盐酸环丙沙星阴道泡腾片并建立该制剂的质量控制标准。方法:采用正交设计对处方辅料进行筛选，考察制剂的稳定性及体外释药性能，以紫外分光光度法测定盐酸环丙沙星的含量。结果:制备工艺可行，制剂体外释药性能优于普通片剂、栓剂，对光、热稳定，对湿度不稳定。结论:该制剂为一新型局部外用制剂，质量控制方法准确可靠。关键词盐酸环丙沙星；阴道泡腾片；质量控制中图分类号：R944.4文献标识码：A文章编号：1001-5213(2000)04-0205-03Preparation and quality control of ciprofloxacin hydrochloride vaginal effervescent tabletLiu Hui,Yang Ginxiang,Tang Ren(Wuhan General Hospital of Guangzhou Command PLA,Hubei Wuhan 430070)ABSTRACTOBJECTIVE：To prepare ciprofloxacin hydrochloride vaginal effervescent tablets and establish quality control standard.METHODS：The formulational excipients were selected by means of orthogonal design method. Both the stability and the drug release property of the effervescent tablet were studied.A spectrophotometric method for determination of this preparation was established.RESULTS：The preparing method was practical.The drug release property of this preparation was better than general tablet and suppository.The preparation was stable to light and heat,but was unstable to humidity.CONCLUSIONS：ciprofloxacin hydrochloride is a new preparation for topical use.KEY WORDSciprofloxacin hydrochloride;vaginal effervescent tablet;quality control盐酸环丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)是第三代喹诺酮类广谱抗菌药，对由绿脓杆菌、革兰阳性菌和阴性菌等引起的妇科感染疗效显著1。现有环丙沙星片剂和注射剂可供使用。为了增强其局部治疗效果，根据环丙沙星的药理作用特点，制备CIP*HCL阴道泡腾片，使药物在阴道内经由片剂泡腾崩解后，均匀持久的分布于阴道内壁和宫颈粘膜，增加药物与组织的接触面积，产生良好的阴道局部治疗作用，现报道如下。1仪器与试药1.1仪器UV-260紫外分光光度计(Shimadzu)；pHS-2型酸度计(江苏金坛电子仪器厂)。1.2试药盐酸环丙沙星(浙江新昌制药厂，批号961226)；十二烷基硫酸钠(上海大众制药厂)；海藻酸钠(温州东升化学试剂厂)；鲸蜡醇(北京化工厂)；PEG-1000(广州化学试剂批发部)；吐温-80，司盘-80(广东顺德风化二厂)；酒石酸、酒石酸氢钾、碳酸氢钠、硼酸、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、淀粉均为药用辅料。2处方与制剂工艺2.1处方确定泡腾制剂的主要赋形剂为酸源、碱源构成的泡腾剂及表面活性剂组成的稳泡剂。以酸度和浊度为指标，设计L9(34)正交试验，因素和水平见表1。经方差分析，最佳泡腾剂处方为A3B3C2D1。以泡沫高度、维持时间、细度和吸附程度为指标，设计L9(34)正交试验，因素和水平见表2。经综合平衡法分析，最佳稳泡剂处方为A2B2C3D1。故确定盐酸环丙沙星阴道泡腾片处方为(每100片)：盐酸环丙沙星25g，酒石酸10g，酒石酸氢钾10g，碳酸氢钠12g，硼酸6g，十二烷基硫酸钠1g，海藻酸钠0.01g，鲸蜡醇1g，淀粉45g，CMC-Na1g，加硬脂酸镁适量。表1泡腾剂因素水平表水平因素A(酒石酸)gB(酒石酸氢钾)gC(碳酸氢钠)gD(硼酸)g10.080.060.200.0620.050.20.120.130.10.10.080.2表2稳泡剂因素水平表水平因素A(鲸蜡醇)gB(海藻酸钠)gC(十二烷酸钠)gD(PEG1000)g1000020.010.010.0050.0130.0150.020.010.022.2制备工艺原、辅料皆过6号筛。A组：环丙沙星25g，淀粉15g；B组：硼酸6g，酒石酸氢钾10g；C组：碳酸氢钠12g，十二烷基硫酸钠1g，海藻酸钠1g；D组：CMC-Na 1g，鲸蜡醇1g，淀粉30g。取D组CMC-Na，加水适量待其自然溶胀，加鲸蜡醇搅拌均匀，将淀粉用冲浆法制成100ml，与上液充分混合后制成粘合剂浆液。分取A、B、C3组原、辅料，加入粘合剂浆液制软材，用1号筛分别制湿粒，于60 烘箱干燥40 min制得干颗粒后，1号筛整粒。将3种干颗粒用1号筛混合均匀，加入适量硬脂酸镁混合，测定主药含量后确定片重，压片，即得。3质量控制标准3.1崩解时限照1995年版药典部附录中崩解时限检查法测定2。应在5min内崩解完全。3.2稳定性试验3.2.1光照试验将自制3批去包装盐酸环丙沙星阴道泡腾片置于光照试验仪下以2500 Lx照度照射，保持温度(2025)，湿度25%，连续照射15d。结果各项指标均符合质控标准，该制剂对光稳定。3.2.2温度试验将自制3批去包装盐酸环丙沙星阴道泡腾片置于40，60，相对湿度25%的恒温条件下，自然放置180d。结果各项指标均符合质控标准，该制剂对热稳定。3.2.3湿度试验在37恒温下，分别在相对湿度75%，92.5%的恒湿条件，将3批去包装盐酸环丙沙星阴道泡腾片置于干燥器内，密闭15d后测定结果各项指标均不符合质控标准，湿度对包装和贮存有很大影响。3.3含量测定33.3.1测定波长的选择称取105干燥至恒重的盐酸环丙沙星，用0.1molL-1盐酸超声溶解，制成适宜浓度，于200400nm波长范围内扫描，在波长277 nm处有最大吸收，见图1。另取空白泡腾片，用0.1molL-1盐酸泡腾溶解稀释成适当浓度，同法扫描，结果见图1。辅料对测定无干扰，故选择277nm作为测定波长。图1紫外扫描图1 环丙沙星2 空白泡腾片3.3.2制备标准曲线精密称取干燥至恒重的盐酸环丙沙星，0.1molL-1盐酸溶解稀释，制成含盐酸环丙沙星0，2.5，3.75，5，6.25，7.5gml-1的溶液，以0.1molL-1盐酸作空白，于277nm波长处测定吸收度，得回归方程：A=0.115 9 C+0.0857，r=0.9999，在07.5gml-1范围内线性关系良好。3.3.3回收率试验精密称取干燥至恒重的盐酸环丙沙星20mg于100ml量瓶中，投入空白泡腾片，加0.1 molL-1盐酸适量，待泡腾、溶解完全后稀释至刻度。滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液2 l，置100ml量瓶中，用0.1molL-1盐酸稀释至刻度，照制备标准曲线项下测定。结果平均回收率99.88%，RSD=0.77%(n=5)。3.3.4样品测定取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸环丙沙星25 g)，置100ml量瓶中，照回收率试验项下测定，代入回归方程，即得样品含量。4体外释药性能试验鉴于阴道几乎无蠕动及有少量分泌液的特点，设计主药试验如下4。供试品：37恒温室内取容量20 ml的试管8支，分别加入含有7% CMC-Na的水溶液3ml，转动湿润管壁，倾出多余溶液，再随机取供试品(同批)8片，分别加入8支试管内，将试管横置平面台上，分别滚动1，2，3，5，8，10，12，15min，使药物缓缓泡腾粘附在试管壁上，然后将试管上药物定量转入1000 ml量瓶中，加0.1molL-1盐酸稀释至刻度，摇匀。取2ml，再稀释至100ml，照制备标准曲线项下测定吸收度，并以普通片剂和自制栓剂，依同法作对照试验比较，结果如图2。图2环丙沙星3种剂型吸收度A-时间t曲线图1 泡腾片2 阴道栓3 普通片5结果与讨论体外试验表明5，细菌对盐酸环丙沙星敏感性受培养基pH值的影响，当pH5.0时，其MIC较pH 7.5时增高416倍，根据成年人阴道偏酸性的生理特点，故将泡腾片的pH值控制在4.05.0为宜。十二烷酸钠和鲸蜡醇能在水中形成复合膜，使泡腾后产生的泡沫均匀持久，海藻酸钠不仅起到表面活性剂的作用，在酸性情况下，还能生成海藻酸，起到崩解剂的作用，加快泡腾反应。泡腾片对空气湿度极为敏感，操作时应严格控制制粒与压片场所的湿度与温度。文献记载，制粒场所湿度(2030)%，温度18 21 为宜。我们配制果糖、尿素、枸橼酸的过饱和溶液，置于恒温箱内，使其产生符合标准的湿度，在此湿度下进行制粒过程。刘辉（广州军区武汉总医院，湖北 武汉 430070）杨今祥（同济医科大学药学院，湖北 武汉 430030）汤韧（广州军区武汉总医院，湖北 武汉 430070）参考文献1，刘鑫荣编译.喹诺酮抗菌药的药理及临床应用最