盐酸阿比朵尔质量标准.doc

盐酸阿比朵尔质量标准及起草说明盐酸阿比朵尔Yansuan AbiduoerArbidol Hydrochloride C22H25BrN2O3SHClH2O 531.89 本品为6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物。按无水物计算,本品含盐酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3SHCl)不得少于99.0% 。【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在甲醇中溶解，在乙醇、氯仿中略溶,在丙酮中极微溶解，水中几乎不溶，在乙醚中不溶。吸收系数 取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录A)在259nm的波长出测定吸收度，吸收系数()应为404.4429.4。【鉴别】(1)取本品约2mg，加水5ml使溶解，加三氯化铁试液1滴，水浴加热，溶液呈蓝紫色。(2)取本品约10mg, 置100ml量瓶中，加乙醇40ml使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液1.0ml，置10ml量瓶中,用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录A),在259nm和314nm处有最大吸收，在247nm和288nm处有最小吸收。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。(4) 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。【检查】酸度 取本品0.25g,加水20ml搅拌5分钟后，滤过，取滤液依法测定（中国药典2005年版二部附录H）,pH值应为3.04.5。有关物质 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以戊烷磺酸钠磷酸盐缓冲溶液（取戊烷磺酸钠1.45g、磷酸二氢铵3.45g，溶于900ml水中，用磷酸调pH2.5） 甲醇 (25:75)为流动相；检测波长为254nm；理论塔板数按盐酸阿比朵尔峰计算应不低于2000，盐酸阿比朵尔峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。测定法 取本品, 精密称定,置100ml量瓶中, 加流动相稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液,作为供试品溶液；量取适量，加流动相制成每1ml中含1.0 mg的溶液,作为对照溶液。取对照溶液20ml注入液相色谱仪,调节仪器灵敏度,使主成分色谱峰高约为满量程的1020%；再取供试品溶液和对照溶液各20ml，分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。环己烷、N,N-二甲基甲酰胺与甲醇 精密称取环己烷0.388g现标准为0.34g，环己烷限度为0.388%，请根据实际情况修改。，N，N-二甲基甲酰胺88mg与甲醇0.3g，置100ml量瓶中，加二甲基亚砜至刻度，摇匀；精密量取1ml置10ml量瓶中，精密加0.06%四氢呋喃（内标溶液）1ml，加二甲基亚砜至刻度，摇匀；精密量取2ml置顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液；另取本品约1g，精密称定，置10ml量瓶中，精密加内标溶液1ml，加二甲基亚砜至刻度，摇匀；精密量取2ml置顶空瓶中，密封瓶口，作为供试品溶液；照残留溶剂测定法（中国药典2005年版二部附录 VIIIP）测定，用6%氰丙基苯-94%二甲基丙烯酸酯参照柱子项下内容修改毛细管色谱柱，程序升温：40保持2min，以每分钟10升温至220，检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为300，进样口温度为250，顶空进样，对照品各成分峰与内标峰之间的分离度应符合要求，分别取供试品溶液与对照品溶液进样测定，按内标法以峰面积计算，含环己烷不得过0.338%，N,N-二甲基甲酰胺不得过0.088%，甲醇不得过0.3%。水分 取本品约0.3g,照水分测定法（中国药典2005年版二部附录 M第一法A），含水分应为3.05.0。炽灼残渣 取本品1.0g,依法检查（中国药典2005年版二部附录N）, 遗留残渣不得过0.2%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查（中国药典2005年版二部附录H,第二法）,含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 取本品约0.5g,精密称定,加醋酐5ml,冰醋酸25ml,醋酸汞5ml，振摇使溶解,加结晶紫指示液1滴，照非水滴定法（中国药典2005年版二部附录A）,用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于51.389mg的C22H25BrN2O3SHCl。【类 别】 抗病毒药。【贮 藏】 密封、凉暗处保存。【制 剂】盐酸阿比朵尔颗粒 附: 盐酸阿比朵尔对照品质量标准 【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。 【检查】 有关物质 照有关物质项下的高效液相色谱条件测定,有关物质不得过0.5。 【含量测定】含 量 照含量测定项下的测定法测定,按无水物计算,本品含盐酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3SHCl)不得少于99.5%盐酸阿比朵尔临床用药品质量标准起草说明盐酸阿比朵尔临床用药品质量标准是依据“盐酸阿比朵尔与质量有关的研究工作试验资料”为基础制定的。【性状】本项为本品的客观描述。吸收系数 经五台不同仪器测定,精制品在乙醇中于259nm波长处有最大吸收,吸收系数()为416.9。按3%计算，吸收系数应为404.4429.4。经对三批样品测定,吸收系数()分别为：000602,414.5；000611,415.4；000621,414.8。均符合规定。【鉴别】(1) 本项为分子中酚羟基的鉴别，取本品约2mg，加水5ml超声使溶解，加三氯化铁试液1滴，水浴加热，溶液呈蓝紫色。经对三批样品测定,均为阳性结果。(2)紫外光谱鉴别 在200400nm区间，在259nm和312nm处有最大吸收。经对三批样品测定,均符合规定。(3) 采用红外光吸收图谱与对照品图谱一致来鉴别。经对三批样品检查，符合标准规定。(4) 本品为盐酸盐，因此水溶液显氯化物鉴别反应。【检查】 酸度 本品理论pH值为3.4，三批样品的pH值分别为000602：3.42，000611：3.45，000621： 3.53，故pH值定为3.04.5。有关物质 参照中国药典2000年版二部附录D HPLC法,用HPLC法检查有关物质,依据原料药初步稳定性试验结果,规定有关物质不得过1.0%。经三批样品测定有关物质含量均符合规定。有机溶媒残留 为有效控制盐酸阿比朵尔的质量，根据合成工艺路线，在测定方法学研究的基础上，取三个批号自制品，对制备工艺中使用的所有有机溶剂（冰醋酸、乙酸乙酯、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇）作了残留量的检查。根据ICH有关药品有机溶剂残留量的规定，对以上检测溶剂的残留限度规定如下：二类溶剂：环己烷 0.388%；N,N-二甲基甲酰胺 0.088%；甲醇 0.3%。三类溶剂：冰醋酸、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇的限度均定为5000ppm。由结果可知，本品三类溶剂残留较少故暂不定入标准。水分 本品对热不稳定，受热易分解。故采用水分测定法(中国药典2000年版二部附录 M第一法A)测定。取本品约300mg，依法测定(中国药典2000年版二部附录M)。经对精制品及三批样品测定,含水分分别为：精制品：3.70%；000602：3.63%；000611：3.65%；000621：3.75%。本品含一分子的结晶水，故规定：含水分应为3.05.0。炽灼残渣 按中国药典2000年版二部附录操作,参照实际测定结果制定限度。三批样品均符合规定。重金属 按照临床研究审批意见通知件的要求，将限度提高到百万分之十。 【含量测定】参考国家药品工作手册的要求，对于化学原料药含量测定方法的选择，除应考虑测定有效部分外，应着眼于测定结果的精密度，而非水滴定法具有适应性广、方法简便和测定结果精密等优点，在化学原料药中被