原发性开角型青光眼的复合制剂个性化治疗研究(成稿).doc

中图分类号： 论文编号：HBLH 2013-0001 U D C： 密级： 公 开 硕 士 学 位 论 文原发性开角型青光眼的复合制剂个性化治疗研究作者姓名:_学科名称:_研究方向：_学习单位:_；学习时间:_年；提交日期:_申请学位类别:_导师 姓名:_单位：_单位：_论文评阅人：_单位：_单位:_单位:_论文答辩日期:_答辩委员会主席:_关 键 词：24小时眼压；峰值眼压；开角型青光眼；个性化药物治疗唐山 河北联合大学 年 月Composite formulations personalized treatment of primary open-angle glaucomaDissertation Submitted toHebei United Universityin partial fulfillment of the requirement for the degree ofMaster of Medicine By xxxxx(Ophthalmology)Supervisor:Professor Zhang SanPh. D Li SiJune, 2014独创性说明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北联合大学以外其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。论文作者签名： 日期： 年 月 日关于论文使用授权的说明本人完全了解河北联合大学有关保留、使用学位论文的规定，即：已获学位的研究生必须按学校规定提交学位论文，学校有权保留、送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以将学位论文的全部或部分内容采用影印、缩印或编入有关数据库进行公开、检索和交流。作者及导师同意论文公开及网上交流的时间： 自授予学位之日起； 自 年 月 日起。作者签名： 导师签名： 签字日期： 年 月 日 签字日期： 年 月 日摘 要目的 通过对开角型青光眼患者进行24小时眼压监测后采用不同的降眼压用药时间，探讨个性化复合制剂在治疗眼压原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma, POAG）的临床效果。方法 选择2011年1月2013年8月河北联合大学附属医院眼科收治的40例原发性开角型青光眼（POAG）患者作为研究对象，以及选择同期40 例正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)作为对照，按照临床试验随机的方法将患者分为4组，每组含有10例POAG患者和10例NTG患者。治疗前均给予视野检查，进行24小时眼压监测( 每2小时1次) ，并根据眼压波动曲线，给予复合制剂降眼压药，1次/天，用药时间为峰值眼压提前12小时； 1个月后复查 24小时眼压，随访(23.712.3) 个月，记录随访终末期的视野。A组使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h；B组20例：使用0.005%拉坦前列素-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h；C组20例：使用0.03%贝美前列胺-0.5%噻吗心安复合制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h；D组20例：使用0.2%溴莫尼定-0.5%噻吗心安制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h。所有患者治疗1月后复查并测量8:30、10:30、12:30、14:30m、16:30m、18:30、20:30、22:30、24:30、2:30、4:30、6:30)时患者的平均IOP、峰值IOP、谷值IOP、IOP波动值；治疗前视敏度，视敏度缺损值；治疗后视敏度，视敏度缺损值，并对用药前后的实验结果统计分析。结果（1） 40例原发性开角型青光眼患者治疗前后比较：原发性开角型青光眼患者采用复合制剂个性化治疗后眼压下降，治疗前后比较有统计学意义 (P0.05)。治疗前平均眼压( 16.83.5 ) mmHg（1 mmHg=0.133Kp），峰值眼压(20.84.6) mmHg，谷值眼压(13.73.1 ) mmHg ，眼压波动值( 7.12.4) mmHg；治疗后平均眼压(13.22.6 ) mmHg ，峰值眼压( 16.43.4) mmHg ，谷值眼压(10.72.3) mmHg，眼压波动值( 5.72.1) mmHg；治疗前后平均眼压峰值眼压谷值眼压眼压波动值的差异均具有统计学意义( p0.05) ；治疗前视敏度( 19.05.2) dB，视敏度缺损值(8.24.9 ) dB；治疗后视敏度(19.7 5.5) dB，视敏度缺损值( 7.25.5) dB。所有患者治疗1月后复查并测量88:30、10:30、12:30、14:30m、16:30m、18:30、20:30、22:30、24:30、2:30、4:30、6:30)时患者的平均IOP、峰值IOP、谷值IOP、IOP波动值与治疗前相比，差异均有统计学意义，P0.05；且C组患者效果最为显著。（2） 各组中POAG患者的治疗效果显著优于NTG患者，在峰值IOP提前12 h，B组使用0.03%贝美前列胺-0.5%噻吗心安复合制剂（1次/d）治疗，其降压作用显著优于A组使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），C组使用0.005%拉坦前列素-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d）及D组使用0.2%溴莫尼定-0.5%噻吗心安制剂（1次/d）。复合制剂个性化治疗对原发性开角性青光眼的疗效显著优于正常眼压性青光眼患者，组间相比，差异有统计学意义(P0.05)；（3） 原发性青光眼患者复合制剂个性化治疗中显效16例，有效21例，总有效率为92.5%；（4） 所有患者均获得1年的随访，终末期患者视野情况好转，显著优于治疗前。结论 1) 复合制剂个性化治疗对原发性开角性青光眼有良好的即时降眼压和改善临床症状的作用。2) 在峰值IOP提前12 h B组使用0.03%贝美前列胺-0.5%噻吗心安复合制剂（1次/d）治疗，其降压作用显著优于A组使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），C组使用0.005%拉坦前列素-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d）及D组使用0.2%溴莫尼定-0.5%噻吗心安制剂（1次/d）。3) 复合制剂个性化治疗对原发性开角性青光眼的疗效显著优于正常眼压性青光眼患者。4) 通过依据24小时眼压峰值来确定青光眼的用药及其用药时点的选择，以及青光眼随访过程中治疗药物的调整，是一种值得推广的青光眼个性化治疗模式。关键词 24小时眼压；峰值眼压；开角型青光眼；个性化药物治疗AbstractObjective: Purpose through the split Angle glaucoma patients after 24-hour intraocular pressure monitoring have different effects in duration, to explore personalized compound preparation in the treatment of intraocular pressure primary open-angle glaucoma (primary open Angle glaucoma, POAG) clinical effect. Methods：from January 2011 to August 2011 in hebei united university affiliated hospital of ophthalmology of 40 cases of primary open-angle glaucoma (POAG) patients as the research object, and choose the same period of 40 patients with normal-tension glaucoma (normal recogniton glaucoma, the NTG) as a control, according to the method of random clinical trial divided the patients into 4 groups, each group contains 10 cases of POAG patients and 10 cases of patients with the NTG. Treatment were performed before vision inspection, intraocular pressure monitoring for 24 hours (1 time every 2 hours), and according to the curve of pressure fluctuation, gives the compound preparation effects in medicine, 1 time/day, duration of peak pressure 12 hours in advance. After 1 month review 24-hour intraocular pressure, follow-up (23.7 + 12.3) months, follow-up record end-stage field of vision. Group A with A 2% - 0.5% thiamethoxam jammed amide peace compound preparation (1 / d), duration of 12 h for peak IOP in advance; 20 cases of group B: use 0.005% ratan any other - 0.5% thiamethoxam peace compound preparation (1 / d), duration of 12 h for peak IOP in advance; 20 cases of group C: use 0.03% bei beautiful front amine - 0.5% thiamethoxam a peace compound preparation (1 / d), duration of 12 h for peak IOP in advance; Group D: 20 patients with 0.2% using bromine monie set - 0.5% thiamethoxam? Peace preparations (1 / D), duration of 12 h for peak IOP in advance. All patients after 1 month review and measure the 8:00, at 10:00, 12:00 and 14:00 m, 16:00 m, 18:00, 20:00, 22:00, 24:00, 2:00, 4:00 PM and 6 PM when the mean IOP, the IOP of peak and valley value in patients with IOP, IOP fluctuation; Visual acuity before treatment, visual acuity impairment value; Visual acuity after treatment, the visual acuity impairment value, and statistical analysis of the experimental results of before and after medication. Results： (1) and 40 cases of primary open-angle glaucoma patients before and after treatment comparison: primary open-angle glaucoma patients treated with compound preparation personalized intraocular pressure drop, after comparison before and after treatment was statistically significant (P 0.05). Average intraocular pressure (16.8 + 3.5) before treatment mmHg (Kp) 1 mmHg = 0.133, peak pressure (20.8 + 4.6) mmHg, valley value of intraocular pressure (13.7 + 3.1) mmHg, intraocular pressure fluctuation value (7.1 + 2.4) mmHg; Average intraocular pressure (13.2 + 2.6) after treatment mmHg, peak pressure (16.4 + 3.4) mmHg and valley value of intraocular pressure (10.7 + 2.3) mmHg, intraocular pressure fluctuation value (5.7 + 2.1) mmHg; Average intraocular pressure peak valley of intraocular pressure before and after the treatment of intraocular pressure intraocular pressure fluctuation value differences were statistically significant (p 0.05); Visual acuity before treatment (19.0 + 5.2) for the dB, visual acuity impairment value (8.2 + / - 4.9 dB; Visual acuity (19.7 + 5.5) after treatment the dB, visual acuity impairment value (7.2 + / - 5.5 dB. Treatment, all patients after 1 month review and measure the 8:00, at 10:00, 12:00 and 14:00 m, 16:00 m, 18:00, 20:00, 22:00, 24:00, 2:00, 4:00 PM and 6 PM when the mean IOP, the IOP of peak and valley value in patients with IOP, IOP fluctuation compared with before treatment, the differences were statistically significant, P 0.05; And the most significant effect of group C patients. (2) and the therapeutic effect of POAG patients in each group was superior to that of the NTG patients, IOP in peak 12 ahead of hB group using 0.03% bei beautiful front amine - 0.5% thiamethoxam? Peace compound preparation (1 / d) treatment, use its antihypertensive effect is significantly better than that of group A 2% - 0.5% thiamethoxam jammed amide? Peace compound preparation (1 / d), using 0.005% ratan group C any other - 0.5% thiamethoxam peace compound preparation (1 / d) and the group d use bromine monie set 0.2% - 0.5% thiamethoxam A reassuring preparations (1 / d). Compound preparation for personalized treatment the curative effect of primary open Angle glaucoma was superior to that of patients with normal-tension glaucoma, compared between groups, the difference was statistically significant (P 0.05); (3) in patients with primary glaucoma compound preparation individualized treatment in 16 cases had marked effect, effectively and 21 cases, the total effective rate was 92.5%; (4) all the patients were follow-up for 1 year, patients with end-stage vision improvement, significantly better than before treatment. Conclusion：1) compound preparation, personalized treatment of primary open Angle glaucoma have good instant effects and improve the clinical symptoms. 2) peak in IOP 12 h group B with 0.03% ahead of Mr Beauty among amine - 0.5% thiamethoxam? Peace compound preparation (1 / d) treatment, use its antihypertensive effect is significantly better than that of group A 2% - 0.5% thiamethoxam jammed amide? Peace compound preparation (1 / d), using 0.005% ratan group C any other - 0.5% thiamethoxam peace compound preparation (1 / d) and the group d use bromine monie set 0.2% - 0.5% thiamethoxam A reassuring preparations (1 / d). 3) compound preparation of personalized therapy to the curative effect of primary open Angle glaucoma was superior to that of patients with normal-tension glaucoma. 4) based on 24-hour intraocular pressure peak value to determine the drug use and drug point selection of glaucoma, follow-up and glaucoma treatment in the process of adjustment, is a kind of personalized treatment of glaucoma model to be promoted. Keywords: 24-hour intraocular pressure; Peak intraocular pressure; Primary open-angle glaucoma. Individualized medication 目次引言错误！未定义书签。第1章 实验研究161.1 材料与方法161.1.1 资料错误！未定义书签。1.1.2 对象定义错误！未定义书签。1.1.3方法错误！未定义书签。1.1.4分组及用药情况错误！未定义书签。1.1.5统计方法错误！未定义书签。1.2 结果错误！未定义书签。1.2.1 错误！未定义书签。1.2.2 错误！未定义书签。1.3 讨论错误！未定义书签。1.4 结论错误！未定义书签。参考文献错误！未定义书签。第2章 综述错误！未定义书签。副错误！未定义书签。2.1 错误！未定义书签。2.1.1 错误！未定义书签。2.1.2 错误！未定义书签。2.3 错误！未定义书签。参考文献错误！未定义书签。附录A 错误！未定义书签。附录B 错误！未定义书签。致 谢错误！未定义书签。导师简介错误！未定义书签。作者简介错误！未定义书签。学位论文数据集错误！未定义书签。英文缩略表英文缩写英文全称中文全称POAGprimary open angle glaucoma原发性开角型青光眼NTG normal tension glaucoma正常眼压性青光眼IOPintraocular pressure眼内压AGISInterventional therapy research干预性治疗研究RGCsRetinal ganglion cells视网膜神经节细胞PGAProstaglandin analogues前列腺素类似物PGProstaglandin前列腺素FDAFood and Drug Administration食品及药物管理局引言青光眼是一组由多种因素引起的以进行性视功能损害为特征的致盲性眼病，以眼压升高、视神经萎缩和视野缺损为特征，一直以来因其不可逆性致盲而备受关注，是严重危害我国人民群众视觉健康的最常见、最重要的致盲性眼病之一。而原发性开角型青光眼（POAG）又是最常见的青光眼类型，约占所有青光眼的60%70%。眼压（IOP）是导致青光眼性视神经损害的重要病例因素，研究显示IOP波动是影响青光眼病情的重要因素，因此，降低IOP绝对值和IOP波动幅度成为了治疗青光眼的有效方法，临床上已有了许多治疗青光眼的方法,如药物治疗、激光和手术治疗，但寻求更为安全有效的药物仍是眼科临床面临的重要课题。近几十年来，抗青光眼药物的研究取得了重大进展，有许多新的药物可供临床应用，如肾上腺素能神经阻滞药、2肾上腺素能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素衍生物等。但往往临床上，单一药物不一定能控制IOP，这时可使用联合用药，而复合制剂能够降低给要频率，提高依从性。然而每个患者的患病情况都有所不同，所有应强调个性化治疗。目前，临床试验已经证实，大约8595 晚期原发性开角型青光眼患者（POAG ）以及80正常眼压性青光眼患者(NTG)的青光眼病损呈眼压依赖性。对晚期青光眼患者进行的干预性治疗研究（AGIS）表明，对于平均眼压为 12 毫米汞柱且眼压始终在 18 毫米汞柱以下波动的患者，在长达8 年的研究中未有视野缺失进展。对正常眼压性青光眼进行的协同研究发现，眼压下降 30，即平均眼压从16毫米汞柱降至 11毫米汞柱，5年中可使青光眼病损危险度由60 将为20 。对于晚期原发性开角型青光眼（平均差为-10.5 dB）和正常眼压性青光眼来说，1112毫米汞柱的眼压可能较为理想。对早期青光眼治疗协同研究（CIGTS）发现，对于早期轻度原发性开角型青光眼患者（平均差为4.8 dB ）来说，眼压下降35也已足够，即从 27 毫米汞柱降至 17 毫米汞柱，5 年内不会引起视野缺失。虽然青光眼激光和手术治疗已经取得了很大的进步，但药物治疗依然是最重要、最基础的治疗手段 26。药物降低IOP的主要途径是通过改变房水量 27。有效地治疗主要以观察降IOP是否达到目标IOP。目标IOP是指将IOP控制在不引起视神经损害进一步发展的水平，一般设定在1517mmHg或者以下。药物治疗以局部用药为主，开始应以低浓度，若不能达到治疗目的则逐步增加浓度或附加其它药物 28。近几十年来，抗POAG药物的研究取得了重大进展，有许多新的药物可供临床应用。可供选择的药物有：局部应用肾上腺素能神经阻滞药、2肾上腺素能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素衍生物等 29,30。常见药物分类为：1) 肾上腺素受体阻断剂 31 包括噻吗心安( timolol)、卡替洛尔( carteolol、美开朗)、左布诺洛尔( levobunolol、贝他根)、美替洛尔( metipranolol、倍他舒)和倍他洛尔( betaxolol、贝特舒) 滴眼液，其中以噻吗洛尔滴眼液为代表。2) 2肾上腺素能受体激动剂 以溴莫尼定( brimonidine, 阿法根)滴眼液为代表；3) 碳酸酐酶抑制剂 32, 33 包括乙酰唑胺( acetazolamide、Diamox)片剂、杜塞酰胺( dorzolamide)、布林佐胺 ( brinzolamide、派立明)滴眼液；4) 前列腺素衍生物 34 包括拉坦前列素( latanoprost， 适利达)、贝美前列素( bimatoprost ,卢美根)、曲伏前列素( travoprost， 苏为坦)和乌诺前列酮( unoprostone isopropyl)滴眼液, 其中以拉坦前列素为代表。青光眼的治疗主要是有效降低眼压从而达到保护视功能的目的。青光眼患者如果单用一种降眼压药物没有达到靶眼压，由于-阻滞剂平均降低眼压仅有 22左右，很难达到临床研究公布的较低目标眼压，要达到这一新的目标眼压，可使用前列腺素类药物。拉坦前列素由于能获得30的降压效果，且作用持久达24小时，在组织局部的效能更可达数天之久，已成为降低眼压达新“金标准”的利器。拉坦前列素现在已经成为60青光眼患者的一线治疗用药。-阻滞剂噻吗洛尔仍是治疗青光眼的主流药物，其可降低眼压 22，24 小时有效，且药物可贮存于眼的黑色素中从而延缓眼压的升高。显然，上述两种长效药物均可作为复合制剂的主要组成药物，复合制剂已被广泛使用，降压效果理想。欧洲青光眼协会建议加用第2种药物来降低眼压达到靶眼压。Xalacom和Cosopt均为很有效的两种药物组成的复合制剂，由于将两药配伍于1瓶中，使用方便。Xalacom由于内含拉坦前列素和噻吗洛尔两种药物，能使眼压由二十几毫米汞柱降至所要求的正常低压水平。 欧洲拉坦前列素协定治疗联合研究小组进行了噻吗洛尔、拉坦前列素单独使用以及复合制剂Xalacom 的比较研究，研究发现复合制剂Xalacom的疗效优于任何一种药物单独使用时的疗效。而拉坦前列素组的疗效优于噻吗洛尔组的疗效。对III期临床试验结果分析表明，单独使用噻吗洛尔疗效不佳的患者，换用拉坦前列素可获得较好的疗效。由于该研究入选的病人对噻吗洛尔均反应不佳，因而该研究可能低估了 Xalacom 的疗效。对噻吗洛尔反应正常的患者，Xalacom 降低眼压的效果更好。这表明 Xalacom 对噻吗洛尔反应正常的患者疗效最强。一项单眼临床试验也证实了这一点。该研究中，患者一只眼使用Xalacom，而另一只眼使用拉坦前列素以判断患者能否从复合制剂 Xalacom 中获益。最近一项研究发现，换用 Xalacom 治疗的患者，眼压下降的幅度比仍使用拉坦前列素治疗的患者平均大1.75毫米汞柱。 较高的平均眼压和波峰眼压导致患者出现青光眼性视神经损害的最为关键的致病原因。相关的研究表明, 眼压下降到一定程度，视野损害可以基本上停止发展。对于正常眼压性青光眼患者而言,一旦眼压的下降幅度在百分之三十以上, 视野丧失的势头就会受到遏制。而高眼压症患者的基线眼压的下降幅度达到了百分之二十， 就能够有效的促进患者发生视乳头凹陷或视野丧失的危险得到极大程度的降低61。所以, 采取有效措施促进眼压的降低是目前针对青光眼进行治疗的主要目的和关键方法。促进眼压降低的有效措施包括很多种类, 然而, 在很多情况下，医生和患者均将药物治疗青光眼作为最为主要的治疗方法。抗青光眼联合用药，也就是在一种药物无法起到对眼压的控制作用的情况下, 加用其他有效的降眼压药物。大约有三分之一的青光眼病人需要联合用药进行治疗。前列腺素类似物被发现之后, 人们逐渐了解到拉坦前列素和其它药物联合应用的时候起到的降眼压的作用十分明显, 同时眼科医师以及其他相关的专家开始更加普遍地针对降眼压药物合理的联合应用进行分析和科研。降眼压药物的联合应用以下两种不同的部分:首先是非固定配( unfixedcombinationformulation) 联合用药, 也就是把同时使用的各种药物在各自的滴眼瓶里进行放置； 其次是固定配方( fixed combination formula-tion) 联合用药或固定联合处方，也就是将联合应用的药物在同一个滴眼瓶里进行放置, 也就是所谓的复合制剂69。联合用药具有以下几个方面的优势: 1.降眼压作用的加强, 例如相对于分别单独使用的降眼压效果而言，固定联合使用一定比例的拉坦前列素和噻吗心安要好很多70；( 2) 联合用药具有较强的安全性，同时，患者也更加容易接受； ( 3) 在一个滴眼瓶里对各种不同的降眼压药进行放置, 可以促进患者用药的效果的增强71。近年来，随着临床上的广泛应用，噻吗洛尔开始作为针对开角型青光眼进行治疗的关键性药物。而现在，前列腺素衍生物拉坦前列腺素由于自身较小的副作用，从而成为开角型青光眼62-64。与此相反，与此同时，现在又开始先后报道，相对于噻吗洛尔的单独使用而言，联合应用的多佐胺和噻吗洛尔具有更为显著的降眼压效果65-68。溴莫尼定(brimonidine)在上世纪的美国曾经被批准进入市场。具有既减少房水的生成又增加葡萄膜巩膜通道的降眼压机制的房水外流，降眼压作用峰值与o5噻吗洛尔相似，谷值时噻吗洛尔较溴莫尼定大具有降低眼压及保护视神经的双重作用，降眼压作用明显的青光眼治疗作用。在促进眼压降低的同时，对人身体的其他各项功能的影响比较微弱。不良反应主要有嗜睡、口干。有望成为抗青光眼的一线药物。噻吗洛尔是1978年美国FDA批准第1个用于降眼压的口受体阻滞剂，也是目前治疗青光眼的一线用药。用0.250.5溶液滴眼，每日2次，其产生的降眼压作用较12毛果芸香碱每日滴眼4次为强。本品不引起缩瞳，故无调节方面的不良反应。拉坦前列素(1atanopmst) 在上世纪首先在美国进入市场，后来又开始进入英国市场。美国在上世纪末将其批准为抗青光眼新药，前列腺素Fa2相似品属于该药物的性质，促进葡萄膜巩膜途径房水流出率的有效加大是其实现降眼压的目的，在夜晚照样可以实现等同于白天的降眼压效果，采用一定比例的拉坦前列素滴眼液每日1次滴眼，使眼压降低2535。成人滴眼后，2 h达到血药峰值，34h后眼压开始下降，812h达最大下降幅度且至少维持24h眼压不升高。每日仅需滴用1次。不良反应可致睫毛长度及密度增加，眼睑皮肤和虹膜色素沉着。将联合应用的药物在同一个滴眼瓶里进行放置, 也就是所谓的复合制剂，它有效的促进了降眼压作用的增强，并且极大的削弱了副反应，能提高患者康复效果的显著提升。目前，已在临床上使用的复合制剂主要有胆碱能激动剂与肾上腺索能激动剂复合制剂、B-受体阻滞剂与胆碱能激动剂复合制剂、局部碳酸酐酶抑制剂B-受体阻滞剂复合制剂、前列腺素类药物与B-受体阻滞剂复合制剂和a2-受体激动剂与B-受体阻滞剂复合制剂。B-受体阻滞剂存在于大多数的复合制剂当中，随着前列腺索类药物在临床上的广泛应用，其逐渐成为针对青光眼进行治疗的一线用药，含前列腺素类药物的复合制剂也许会逐渐的变成以后针对青光眼进行治疗的发展趋势以及新策略。尽管如此，复合制剂也存在很多方面的不足之处，其并不能使所有的患者的治疗需求得到满足。所以，在临床上，眼科医师医生需要以个性化用药的原则作为根据，从而制定出合理的用药方案针对青光眼患者进行治疗。 将近有四分之一的青光眼患者需采用复方制剂药物进行疾病的治疗，IOP才可以与相关标准相符合。一旦采取单一用药的方式无法对患者的IOP进行有效控制的时后，就需要对换用不同作用机制的药物进行全方位的考虑，在这个过程中，需要注意，不能够联合使用具有相同药效机制的的药物。在对联合药物进行治疗的时候，必须要对其作用机制、降压效果、安全性等各方面的用药特点进行全面的考虑。除了在药效方面存在的一些局限作用之外，常见的很多局部用抗青光眼药物都能够联合应用。目前已上市的联合制剂有DuoTRav和Xalacom(PG类药物+B受体阻断剂)，Cosopl(B受体阻断剂+碳酸酐酶抑制剂)，弗迪(B受体阻断剂+缩瞳剂)等。HigginboIham等72】对其中的PG类药物与多种药物联用的青光眼治疗效果，相关的研究证明，患者的眼压在进行联合用药之后能够实现进一步的下降，所以必须要对的PG类药物与多种药物联用的青光眼治疗效果予以充分的重视，并使其在临床上的作用得到充分的发挥【73。本课题研究正常眼压性青光眼（NTG）和原发性青光眼（POAG）患者各40例在使用2杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂、0.005拉坦前列素-0.5噻吗心安复合制剂、0.03贝美前列胺-0.5噻吗心安复合制剂、0.2溴莫尼定-0.5噻吗心安制剂前后24 h IOP，根据所用降IOP药物的最大降压效应确定用药时间，探索POAG的个性化复合制剂治疗的理想的方案。第1章 原发性开角型青光眼的复合制剂个性化治疗研究1.1 材料与方法1.1.1资料选择2011年1月2013年8月河北联合大学附属医院眼科收治的40例POAG患者作为研究对象，以及选择同期40 例正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)作为对照，按照临床试验随机的方法将患者分为4组，每组含有10例POAG患者和10例NTG患者。1.1.2对象定义正常眼压性青光眼: 未经治疗的24h双眼眼压峰值均21mmHg; 前房角开放; 青光眼性视盘损害和( 或) 视网膜神经纤维层缺损; 青光眼性视野缺损; 无引起视盘和视野改变的其他眼病和全身疾病。原发性开角型青光眼: 未经治疗的24h眼压至少1眼眼压峰值21mmHg; 青光眼性视盘损害和( 或) 视网膜神纤维层缺损; 青光眼性视野缺损; 前房角开放; 无引起视盘和视野改变的其他眼病和全身疾病。对于原发性开角型青光眼患者门诊工作时间单次测量眼压超过30mmHg则不予入选。1.1.3方法基础眼压测量: 未用药或停用降眼压药1月，测量24h眼压。用非接触眼压计从8：30起每隔2h测量1次眼压(8:30、10:30、12:30、14:30m、16:30m、18:30、20:30、22:30、24:30、2:30、4:30、6:30) ，由专职检测人员测量，每个时间点眼压测量3次，取平均值。疗效评价: 用药1月后在用药状态下复测眼压，以评判眼压控制程度。1.1.4分组及用药情况根据眼压波动曲线，给予复合制剂降眼压药，1次/天，用药时间为峰值眼压提前12小时； 1个月后复查 24小时眼压，随访(23.712.3) 个月，记录随访终末期的视野。A组使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h；B组20例：使用0.005%拉坦前列素-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h；C组20例：使用0.03%贝美前列胺-0.5%噻吗心安复合制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h；D组20例：使用0.2%溴莫尼定-0.5%噻吗心安制剂（1次/d），用药时间为峰值IOP提前12 h。所有患者治疗1月后复查并测量8:30、10:30、12:30、14:30m、16:30m、18:30、20:30、22:30、24:30、2:30、4:30、6:30时患者的平均IOP、峰值IOP、谷值IOP、IOP波动值；对用药前后的实验结果统计分析。且所有患者均随访1年，随访终末期患者的视野情况。1.1.5统计方法 对数据库的录入及统计分析都是利用 SPSS16.O 软件来进行。其组间构成比较用卡方来进行检验，组间疗效比较用等级资料的秩和进行检验分析，两组均数比较用 t进行检验。计数资料采用2检验，以P0.05表示有统计学意义。1.2 结果（1）原发性开角型青光眼患者采用复合制剂个性化治疗后眼压下降，治疗前后比较有统计学意义 (P0.05)。40例原发性开角型青光眼患者采用复合制剂个性化治疗前后随访末期眼压值的比较(mmHg )时间平均眼压峰值眼压谷值眼压眼压波动值治疗前16.83.520.84.617.33.17.12.4治疗后13.62.516.53.510.62.45.62.2t值11.8669.27810.6083.970P值0.050.050.050.05（2）各组中POGG患者的治疗效果显著优于NTG患者，B组使用0.03%贝美前列胺-0.5%噻吗心安复合制剂（1次/d）治疗，其降压作用显著优于A组使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d），C组使用0.005%拉坦前列素-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d）及D组使用0.2%溴莫尼定-0.5%噻吗心安制剂（1次/d）。复合制剂个性化治疗对原发性开角性青光眼的疗效显著优于正常眼压性青光眼患者，差异有统计学意义(P0.05)；A组POAG患者使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d）治疗前后比较时间平均眼压峰值眼压谷值眼压眼压波动值A组POAG治疗前15.63.921.13.614.73.27.52.6A组POAG治疗后12.62.317.14.110.12.95.82.4t值12.3337.37610.1753.871P值0.050.050.050.05A组NTG患者使用2%杜塞酰胺-0.5噻吗心安复合制剂（1次/d）治疗前后比较时间平均眼压峰值眼压谷值眼压眼压波动值A组NTG治疗前10.63.915.13.66.73.26.52.6A组NTG治疗后8.62.314.14.15.1