控制高血压药物的最佳剂量是最小有效量.doc

控制高血压药物的最 佳 剂 量 是 最 小 有 效 量副主任医师 郝建国山东冠县疾病预防控制中心国内外专家已经达成共识：降低高血压即可获益，长期保持达标血压将终生受益。因此，高血压患者必须长期或者终生控制高血压，在合理膳食和适量运动的同时，药物治疗是控制高血压的根本方法。但大多数药物（包括抗高血压药物），在常规用量、用法的情况下，除外对相应疾病有治疗作用，都或多或少地有一些与用药目的无关的并给患者带来一定痛苦或危害的“副反应、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、停药反应、特异质反应和依赖性”等不良反应(adverse drug reaction，ADR)（1），特别是在长期使用或用量过大时更容易发生。因此，既要保持血压达标，又要防止或减少ADR的发生，提高控制高血压的获益水平，是高血压药物治疗的重要课题。在有效控制达标血压的前提下，应用药物的最小有效量（minimal effectve dose，MED），是防止或减少抗高血压药物ADR的关键环节。1 药物最小有效量（minimal effectve dose，MED）MED又称为“最小有效浓度，阈剂量、阈浓度”，是指能够引起药理效应的最小药量或最低药物浓度。药物剂量与效应之间存在着“量效关系（dose-effect relationship）”，即药物在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时，药物的效应亦随之增强或减弱（2）。药物剂量越小，其ADR亦应较少。由于高血压患者必须长期或者终生用药，只有应用最小有效的药物剂量，才能最大限度的防止或减少药物的ADR，使控制高血压的获益水平最大限度的提高。所以，MED不但是药物ADR最少的剂量，也是控制高血压药物的最佳剂量。2 控制高血压药物最小有效量的参照标准控制血压到什么程度算做有效，以多高的血压水平为控制标准？是确定药物MED的关键。MED的前提是使血压控制到一定水平，即能够控制最好血压时的药物剂量。根据循证医学原则，应以中国高血压防治指南（2009基层版）规定的，相应人群的血压控制目标，作为抗高血压药物最小有效量的参照标准：“ 普通高血压患者小于140/90mmHg；年轻人或糖尿病、稳定性冠心病、脑血管病、慢性肾病患者小于130/80mmHg；老年（65岁）高血压患者小于150/90mmHg以下。如能耐受，以上全部患者的血压水平尽可能降至120/80mmHg以下（3）”。以相应人群血压达到上述标准，作为确定抗高血压药物MED的依据。3 抗高血压药物的最小有效量能将相应人群的血压控制到参照标准以内的最小药物剂量，就是抗高血压药物的MED。MED可以是药物常用剂量的1/2、1/4甚至是1/10，但绝对不能超出药物的最大允许使用剂量。高血压患者的药物治疗是长期维持疗法，即固定剂量，固定间隔一个半衰期（half life,t1/2）给药一次，使药物在机体内达到一定的治疗浓度，并长期维持在一定水平的疗法。药物对机体的效应依赖于药物在体内的浓度，给药后的“药物峰浓度”时效应最大，到达药物t1/2的“药物谷浓度”时效应最小。那么，抗高血压药物最小有效量治疗时的“血压特征”就应该是：在药物峰浓度时，不低于90/60mmHg，亦不超出相应人群的血压参照标准；在药物谷浓度时，不超出相应人群的血压参照标准，亦不应低于110/70mmHg；24小时内，收缩压波动范围不超出40mmHg，舒张压波动范围不超出30mmHg。4 抗高血压药物最小有效量的确定由于诸多“生理（年龄、性别、体重）、精神、疾病、遗传、时间、生活习惯和环境”等影响药物作用的因素，有些人对药物呈“高敏性（hypersensitivity）”，反应非常敏感，低于常规用量时，就出现明显的效应；有些人呈“低敏性（hyposensitivity）”，反应非常迟钝，药量虽高于常规用量，但效应仍不明显（2）。因此，一定要根据病人不同的病情和体质进行个体化药物治疗。抗高血压药物对血压的药理效应同其他药物一样均呈连续性量的变化。血压随抗高血压药物剂量增加或减少而降低或升高的现象，是抗高血压药物的“量反应（graded response，GR）”。随着给药时间的延长抗高血压药物在体内达到稳态药物浓度，血压亦稳定在一定水平的现象，是抗高血压药物“稳态效应”。可根据患者应用药物的不同剂量在达到稳态效应时的血压水平，来确定抗高血压药物的最小有效量。4.1体内稳态药物浓度是药物产生稳态效应的浓度“稳态药物浓度”是药物在体内的最佳效应浓度，是指经过数次固定t1/2恒量给药，药物在体内达到“分解排泄量与用药蓄积量”的动态平衡，其药物有效浓度相对稳定在一定的水平，再继续用药，其体内有效浓度提高甚微或不再提高的相对稳定的药物浓度（1）。由于机体不断地分解和排泄药物，虽反复恒量给药，要达到稳态药物浓度至少也要经过9个t1/2的恒量给药。稳态药物浓度可分为：稳态药物峰值浓度，由于抗高血压药物多为口服给药，大多在两个小时左右有效浓度达到高峰，故其稳态药物峰值浓度是在口服药物后的两小时左右时体内药物的有效浓度；这时此次给药近100%的刚被吸收，再加上体内原来蓄积的药物剂量，故此时体内抗高血压药物的有效浓度和“稳态效应”最高。稳态药物谷值浓度，是指口服药后到达t1/2应该给药时体内药物的有效浓度，这时此次给药已排泄了50%，故体内抗高血压药物的有效浓度和“稳态效应”最低。稳态药物均值浓度，是指两次给药中间时点体内药物的有效浓度，是药物峰值浓度与谷值浓度的均值浓度。4.1.1 按t1/2恒量口服给药后，药物在体内蓄积浓度的动态变化按t1/2（8个小时）恒量口服给药后，药物在体内蓄积浓度的动态变化（见附表）显示：经过3个t1/2后，其体内有效药物峰值浓度仅为给药剂量的156.25%；有效药物谷值浓度仅为给药剂量的87.50%；有效药物均值浓度仅为给药剂量的121.8750%。在经过9个t1/2恒量给药后，其体内有效药物峰值浓度达到给药剂量的174.7070%；有效药物谷值浓度达到给药剂量的99.8047%；有效药物均值浓度达到给药剂量的137.2572%；基本达到了体内稳态效应的药物浓度。在经过20个t1/2恒量给药后，其体内有效药物峰值浓度达到给药剂量的175.00%，仅比经过9个t1/2恒量给药后提高了0.2930%；有效药物谷值浓度达到给药剂量的100.00%.仅比经过9个t1/2恒量给药后提高了0.1953%；有效药物均值浓度达到给药剂量的137.50%，仅比经过9个t1/2恒量给药后提高了0.2428%。固定t1/2间隔恒量给药时，如首次给药剂量加倍，则既可达到稳态药物浓度。附表：按半衰期（8个小时）口服恒量给药后药物在体内蓄积浓度的动态变化半衰期(个)药 物 峰 值 浓 度（%）（给药2小时左右）药 物 谷 值 浓 度（%）（给药8小时左右）药物均值浓度（%）(峰值+谷值)212345678910111213141516171819202122100137.50 （100+50）-508（h）2156.25 （100+75）-758（h）2165.6250（100+87.50）-87.508（h）2170.3124（100+93.75）-93.758（h）2172.6562（100+96.8750）-96.87508（h）2173.8281（100+98.4375）-98.43758（h）2174.4140（100+99.2188）-99.21888（h）2174.7070（100+99.6094）-99.60948(h)2174.8535（100+99.8047）-99.80478（h）2174.9268（100+99.9024）-99.90248（h）2174.9634（100+99.9512）-99.95128（h）2174.9816（100+99.9756）-99.97568（h）2174.9908（100+99.9878）-99.98788（h）2174.9954（100+99.9939）-99.99398（h）2174.9977（100+99.9970）-99.99708（h）2174.9989（100+99.9985）-99.99858（h）2174.9995（100+99.9993）-99.99938（h）2174.9998（100+99.9997）-99.99978（h）2175.0000（100+99.9999）-99.999989(h)2175.0000（100+100.000）-100.0008（h）2175.0000（100+100.000）-100.0008（h）25075 （50+100）1/287.50 （75+100）1/293.75 （87.50+100）1/296.8750（93.75+100）1/298.4375（96.8750+100）1/299.2188（98.4375+100）1/299.6094（99.2188+100）1/299.8047（99.6094+100）1/299.9024（99.8047+100）1/299.9512（99.9024+100）1/299.9756（99.9512+100）1/299.9878（99.9756+100）1/299.9939（99.9878+100）1/299.9970（99.9939+100）1/299.9985（99.9970+100）1/299.9993（99.9985+100）1/299.9997（99.9993+100）1/299.9999（99.9997+100）1/2100.000（99.9999+100）1/2100.000（100.00+100）1/2100.000（100.00+100）1/275106.25121.8750129.5625133.5937135.5469136.5235137.0117137.2572137.3780137.4390137.4695137.4847137.4924137.4962137.4981137.4991137.4996137.4999137.5000137.5000137.50004.1.2 给药剂量和时间的变化对稳态药物浓度的影响减少给药剂量，可降低稳态药物浓度的水平，增加给药剂量，则可提高稳态药物浓度的水平；增加或减少给药剂量不影响到达稳态药物浓度的时间。延长恒量给药的时间，可增加稳态药物浓度波动的范围；缩短恒量给药的时间，则可减少稳态药物浓度波动的范围；延长或缩短恒量给药的时间不影响到达稳态药物浓度的时间和稳态药物浓度的水平。4.2根据稳态药物浓度时的稳态效应来确定抗高血压药物最小有效量高血压患者体内稳态药物浓度虽不易测定，但根据稳态药物浓度和稳态药物浓度可产生稳态效应的理论以及给药的剂量，在经过9个t1/2恒量给药后，来推算患者体内的稳态有效药物蓄积量，并可观察到患者药物稳态效应引起的血压变化。4.2.1根据稳态药物浓度峰值时的血压来确定抗高血压药物最小有效量稳态药物峰值血压，可简称“药后血压”，是指在稳态药物浓度时，再次恒量给药后2小时的血压。抗高血压药物多为口服给药，一般在2小时左右时体内药量达到峰值。此时抗高血压药物效应最高，血压最低。因此，可以依“药后血压”不低于90/60mmHg，不超出相应人群有效血压标准和药物剂量不超过最高允许用量，作为抗高血压药物最小有效量确定或调整剂量的第一指标。如“药后血压” 低于90/60mmHg，应减少药物剂量；如“药后血压” 高于相应人群有效血压标准，应增加药物剂量。4.2.2根据稳态药物浓度谷值时的血压来确定抗高血压药物最小有效量稳态药物剂量谷值血压，可简称“药前血压”，是指在稳态药物浓度时，应该再次恒量给药时的血压。此时抗高血压药物效应最低，血压最高。因此，可以依“药前血压”不超出相应人群有效血压标准，不低于110/70mmHg和药物剂量不超过最高允许用量，作为抗高血压药物最小有效量确定或调整剂量的第二指标。如“药前血压” 低于110/70mmHg，应减少药物剂量；如“药前血压” 高于相应人群有效血压标准，应增加药物剂量。4.2.3经三个稳态药物浓度调整周期即可确定抗高血压药物最小有效量 依据量效关系理论，根据血压的变化实施药物剂量调整