抗高血压药物的联合应用.doc

按照1991年全国高血压抽样调查的资料，我国高血压人群血压水平分布大约为：1级、2级和3级高血压患病率分别为8.47%、3.1%和1.62%，1级高血压中的亚组（140149/9094mmHg）患病率是7.48%；单纯收缩压性高血压（ISH）的患病率是5.17%，其中的亚组（140149/90mmHg）患病率为2.69%。由此可见，在高血压患者中，血压水平处于中、重度（2级、3级）高血压的占高血压患者总人数的1/3以上（35.78%）。根据美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC-7)的治疗要求，对这些高血压患者一开始就应该给予2种以上的降压药物。如果再加上1级高血压患者中约有10%靠单一的抗高血压药物难以将血压控制在理想水平，实际上，应用2种以上抗高血压药物治疗的高血压患者将近占50%。2004年6月14日在法国巴黎召开的第14届欧洲高血压学会年会上公布的VALUE（the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation）试验给予人们最大的提示是：对高血压伴有心血管高危险因素的患者，血压尽早达标最重要。也就是说高血压防治越早越好，血压控制越接近理想水平越好。因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。 1 联合用药的基本原则 联合用药是高血压治疗中常用的一种方法。合理的联合用药可以增强降压的疗效，减轻药物的不良反应，使患者容易接受长期的药物治疗方案。而不合理的联合用药方法，往往会增加药物的不良反应，使患者无法长期治疗。在临床应用中，联合用药应遵循以下原则： 1.1增加降压疗效：两种以上的降压药合用应能够增加降压疗效。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与利尿剂、钙拮抗剂（CCB）、-受体阻滞剂合用均有良好的降压效果，必要时也可与-受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）合用；利尿剂是一种很好的联合用药的选择，与各类抗高血压药物合用，都能更有效地增强降压疗效；CCB与ACEI，-受体阻滞剂与CCB也都是临床上最常用的搭配。 1.2抵消不良反应：两种以上的降压药合用时要考虑到既能增加疗效，又能消除药物可能出现的不良反应。如CCB与ACEI合用，可明显减少单用CCB引起的周围水肿；-受体阻滞剂与CCB合用，可以抑制CCB可能出现的反射性交感兴奋的现象；ACEI和-受体阻滞剂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，而CCB和利尿剂可激发RAAS的活性，这两类药物的联合应用就比较合理。利尿剂使血钾减少，而ACEI和ARB具有轻度的潴钾作用，是临床上最常用的一种搭配。 1.3同类的药物不合用：一般不主张同类药物的联合使用，如必要时可选择双氢吡啶类钙拮抗剂与非双氢吡啶类钙拮抗剂合用，以增加协同降压作用。选择药物还应注意药物的化学成分，避免使用药名不同，但化学成分相同的药物。 1.4相同作用的药物不合用：有些药物虽然其化学结构不相同，但产生的药理作用却相仿，这样的药不要联合应用。最常见的是-受体阻滞剂与某些钙离子拮抗剂如“缓释维拉帕米”、“缓释硫氮酮”，它们不是同类的降压药，但是都会抑制心脏的传导；-受体阻滞剂与中枢激动剂“可乐定”同时应用会造成心跳减慢，应予注意。 2 联合用药的药物选择 抗高血压药物联合应用中，应用最广泛的是利尿剂（图1）。JNC- 7 推荐噻嗪类利尿剂为基础的联合用药，该类利尿剂与ACEI和ARB都有良好的协同作用，如果3种以上降压药联合应用，应包括一种利尿剂，否则很难达到理想的降压效果。 ACEI可与任何一种抗高血压药物合用，与利尿剂、CCB、-受体阻滞剂合用有良好的降压效果，也可与-受体阻滞剂、ARB合用。 CCB的降压作用确切，尤其适合老年高血压患者。大规模的临床试验已经证实，CCB能显著减少脑卒中的发生率和死亡率。 临床上常用以下几种药物搭配： 2.1利尿剂与ACEI合用：利尿剂能激活RAAS，从而使作用于RAAS的ACEI作用更明显。ACEI能逆转左心室肥厚，对心肾有保护作用，利尿剂能减少血容量，减轻心脏负担，二者合用特别适用于伴有充血性心衰、左室肥厚和伴有糖尿病的患者。 2.2利尿剂与-受体阻滞剂合用：利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用可被-受体阻滞剂拮抗。利尿剂促进钠排泄、减少血容量的作用可抵消-受体阻滞剂缩血管及促肾潴钠的作用，增加降压疗效。由于这两类药物对血脂和血糖代谢均有一定的不良影响，还可引起性功能的障碍，所以不宜长期联合应用。 2.3利尿剂与ARB合用：这两类药物互为补充，在降压疗效和不良反应的减少上都显示出良好的作用。利尿剂降低血钾、升高尿酸水平，而ARB能防止血钾流失、降低尿酸水平，小剂量利尿剂与ARB合用是很好的配伍方法。 2.4利尿剂与CCB合用：CCB降压疗效主要体现在扩张血管方面，这种作用与患者的肾素-血管紧张素系统（RAS）状态也有一定的关系，在对这种状态反应低的患者（如老年人）中可能疗效更好。CCB与利尿剂在药理上虽无显著的协同降压作用，但利尿剂可减轻CCB引起的水钠潴留而造成水肿的现象。 2.5 CCB与ACEI合用：这两类药尽管作用机制不同，但都能降低心血管细胞内的钙水平，除了降压作用以外，具有保护靶器官、逆转心血管重构、不影响糖和脂质代谢的特点，再加上其降压的有效性和安全性，使这两类药物联合应用非常广泛。 2.6 CCB与ARB合用：近年来，ARB的发展很快，新型的制剂不断出现，大大增加了临床应用的选择，CCB与ARB的联合应用也得到了更多的机会。 2.7 CCB与-受体阻滞剂合用：双氢吡啶类CCB扩血管及轻度增加心输出量的作用，不仅对降低血压有直接的效果，而且能抵消-受体阻滞剂的缩血管作用和降低心输出量的影响，同时-受体阻滞剂减慢心率的作用对某些CCB引起的心率加快有良好的拮抗作用。 2.8 -受体阻滞剂与-受体阻滞剂合用：-受体阻滞剂与-受体阻滞剂合用可使扩张血管作用加强，是临床上常用的一组搭配。 （未完待续） 测 试： 1. 联合用药的基本原则是：A. 合理的药物搭配；B. 减少药物的不良反应；C. 不合用同类药物；D. 以上都是正确的。 2. 哪一种药物联合应用最合理： A. b-受体阻滞剂+ ARB；B. CCB+ACEI； C. a-受体阻滞剂+CCB ；D. ACEI+ARB。3. 高血压合并糖尿病患者最佳的药物选择是：A. b-受体阻滞剂； B. 利尿剂 ； C. CCB； D. ACEI。4. 以下哪一项不是复方降压制剂多含利尿剂的原因：A. 增加降压疗效； B. 价格便宜； C. 利尿剂不良反应少； D. 降压作用明显。5. 高血压合并心衰患者最佳的用药方案： A. a-受体阻滞剂+-受体阻滞剂； B. 利尿剂+ ACEI； C. b-受体阻滞剂+CCB；D. 利尿剂+-受体阻滞剂。3 固定剂量的复方制剂 1999年“世界卫生组织”和“国际高血压协会”提出的治疗指南，在提倡联合降压治疗的优点时指出：最有效的药物联合治疗是使用不同种类的药物，以便产生相加的降压作用，同时将限制血压降低的代偿机制降至最低程度。临床上更多地进行抗高血压药物的联合应用，促进了固定剂量的复方制剂的发展。 早在20世纪60年代，我国就已经开始复方降压药物的研制和应用。当时由于降压药物的限制和药物不良反应的客观情况，研制复方制剂的指导思想是小剂量、多成分、求平衡、讲疗效。我国第一个复方制剂“复方降压片”由上海市高血压研究所研制生产，成分除了具有降压作用的利血平、双肼达嗪、氢氯噻嗪以外，还有镇静剂、维生素和氯化钾。以后在全国出现的各种复方制剂也都采用这种药物的搭配。60年代后期，在中西医结合思想的指导下，又将中西药物合并，研制出一批具有我国特色的复方降压药物，具代表性的有“复方罗布麻片”、“珍菊降压片”。直到20世纪80年代初才有了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与利尿剂合用的“复方卡托普利片”。以后由于种种原因，再也没有新的复方降压制剂问世。综观我国复方降压制剂，主要的选药搭配是中枢作用药与利尿剂（表1），而国外的复方降压制剂起步比我们晚，药物比我们新（表2）。 近年来，对复方降压制剂的研究方兴未艾，越来越热门，新的药物研究已着重于剂型的改进和制剂的更新，国外已进入新的给药系统时代。与此同时，复方制剂的组成已经有了新的概念，不单纯是几种降压药物的合理搭配，而是考虑到整个心脑血管疾病的综合治疗。英国研制出一种新的复方制剂，包括1种降血脂药、3种降压药、叶酸和阿斯匹林，用来治疗高血压、防治并发症。尽管这种药物的效果需要得到临床的验证，但是给了我们很大的启示，说明高血压的防治并不是单纯地降低血压，而是要控制多重的心血管病危险因素，药物治疗的应用也是如此。我国自行生产的新一代复方降压药物已有不少正在进行临床的验证，上市应用的日子为期不远。 测 试： 1. 以下哪一项不是20世纪60年代我国研制和应用复方降压药物的指导思想： A. 大剂量； B. 多成分； C. 求平衡； D. 讲疗效。 2. 复方降压片的药物合用方法是： A. 中枢作用药与扩血管药 ； B. ACEI+利尿剂；C. 中枢作用药与利尿剂；D. 中西药合剂。 3. 我国生产的复方阿米洛利是阿米洛利与哪种药物的配伍： A. 氨苯喋啶; B. 氢氯噻嗪; C. 利血平; D. 双肼达嗪。4. Lotrel的药物合用方法是：A. ACEI与利尿剂; B. ARBs与利尿剂; C. ACEI与钙拮抗剂; D. 中枢作用药与利尿剂。 5. 有关复方降压制剂的研究正确的是： A. 复方降压制剂研究应着重于提高疗效、减少不良反应；B. 复方降压制剂的组成开始考虑到整个心脑血管疾病的综合治疗；C. 复方降压制剂的应用目的不再是单纯地降低血压；D. 以上均正确。 表1 国内固定剂量的抗高血压复方制剂（剂量单位：mg） 合用方法 固定复方的药物搭配 商品名 中枢作用药与利尿剂 利血平0.032，双肼达嗪3.2,氢氯噻嗪3.2， 复方降压片 异丙嗪2，利眠宁2，Vit B1 1， Vit B6 1， 泛酸钙1， 氯化钾30，三硅酸镁30利血平0.15，氢氯噻嗪10，罗通定 5， 脉舒静片 甲基橙皮甙10，氯化钾30，Vit B6 10 利血平，双肼达嗪，利眠宁，氯化钾， 复方降压素片 氢氯噻嗪，Vit B1，Vit B6 等 利血平0.1，利眠宁3，氨苯喋啶12.5， 复方降压平片（北京 氢氯噻嗪12.5，双肼达嗪12.5 降压0号） 利血平 0.1，双肼达嗪10，氢氯噻嗪12.5 降压静片(复方硫酸双肼达嗪片) 利血平，胍乙啶，氢氯噻嗪，异丙嗪， 复方降压胶囊 利眠宁，地巴唑， Vit B1， Vit B6等 利血平0.125，双肼达嗪12.5， 复方利血平片 氢氯噻嗪12.5，氯化钾100利血平0.03，双肼达嗪 1，异丙嗪2， 维压静片 甲喹酮 2，氯喹2.5， 环戊甲噻嗪0.02， 芦丁 5，Vit B1 1， Vit B6 1，氯化钾30 去甲氧利血平0.25，甲氯噻嗪 5 复方地舍平片(降压乐，安降乐) 可乐定0.0375，氢氯噻嗪12.5 及咖啡因， 复方催压降片 苯巴比妥，烟酸，Vit C等 可乐定 0.033及氢氯噻嗪，葛根总黄酮等 安降片 可乐定0.075，降压灵 4， 氢氯噻嗪 25， 复方可乐定(片，胶囊， 芦丁20，Vit C 50，吡斯的明 30 胶丸) 可乐定0.015，双肼达嗪 7，氢氯噻嗪 5 常药降压片 中枢作用药与扩血管药 利血平 0.1，双肼达嗪10 安达血平(阿达芬) ACEI+利尿剂 卡托普利10，氢氯噻嗪6 复方卡托普利 -阻滞剂+利尿剂 哌唑嗪 1，氢氯噻嗪 5 复哌嗪 利尿剂+利尿剂 氨苯喋啶 50，氢氯噻嗪 25 复方氨苯喋啶(利降平)阿米洛利2.5, 5，氢氯噻嗪25 复方阿米洛利片(武都力，蒙达清) 中西药合剂 利血平0.04，双肼达嗪4，夏天无250， 新降片 齐杞子根 5000，珍珠母 5000，车前子 2500 罗布麻煎剂干粉 43.7，野菊花煎剂干粉28.5， 复方罗布麻片 防己煎剂干粉30.7，双肼达嗪 1.6，胍生1.3，氢氯噻嗪1.6，Vit B1 0.5，Vit B6 0.5， 异丙嗪1.05，利眠宁 1，三硅酸镁15， 泛酸钙0.5 可乐定0.03，氢氯噻嗪 5，野菊花浸膏粉100， 珍菊降压片(菊乐宁芦丁20，珍珠层粉 100等 降压片) 双肼达嗪 4，心得安10，速尿5， 葛根醇提取 安速降压片 物 25，利眠宁 25，氯化钾 30，Vit B6 2， Vit B1 2，三硅酸镁50 表2 国外固定剂量的抗高血压复方制剂（剂量单位：mg） 合用方法 固定复方的药物搭配 商品名 ACEI与 氨氯地平+盐酸贝那普利（2.5/5，10.5/20，10/20） Lotrel 钙拮抗剂（CCBs） 马来酸依那普利+非洛地平(5/5) Lexxel 群多普利+维拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240) Tarka 地尔硫+马来酸依那普利（120/5，180/5） Teczem ACEI与利尿剂 贝那普利+氢氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25) Lotensin HCT卡托普利+氢氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25) Capozide 马来酸依那普利+氢氯噻嗪(5/12.5，10/25) Vaseretic 赖诺普利+氢氯噻嗪(10/12.5， 20/12.5，20/25) Prinzide 盐酸莫西普利+氢氯噻嗪(7.5/12.5，15/25) Uniretic 盐酸奎那普利+氢氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25) Accuretic 血管紧张素受体拮抗剂 坎地沙坦酯+氢氯噻嗪(16/12.5，32/12.5) ATacand HCTARBs）与利尿剂 甲磺酸依普沙坦+氢氯噻嗪(6