难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展.doc

难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展_作者：新稀特编辑：新稀特来源：广州新稀特大药房 更新时间：2007-04-231 难治性ITP的治疗目标难治性ITP的治疗非常棘手，现有的方法仍不能治愈且往往有明显副作用或价格昂贵，因此治疗的目标并不是治愈，而是为防治严重出血。由于血小板计数与出血程度并无完全平行关系，所以不能将血小板计数作为决定是否治疗的惟一标准。临床观察严重出血现象一般仅发生于血小板计数10109/L时，而当血小板计数(3050)109/L时很少发生血，因此治疗目标是使血小板计数维持在安全水平内以避免发生严重出血威胁患者生命1，2。2 治疗方法2.1 免疫抑制剂2.1.1 环孢霉素A： 环孢霉素A(CsA)为一种真菌代谢产物，已能人工合成。它能选择性作用于T细胞，抑制Th细胞，增强Ts细胞功能。多用于器官移植术后，近年应用于治疗难治性ITP。一般用量为46 mgkg-1d-1且多与糖皮质激素合用。意大利学者Giovanni等3报道12例难治性ITP使用CsA长程疗法(中位疗程40个月)，CsA开始剂量为5 mgkg-1d-1，6周后减量为2.53 mgkg-1d-1，维持血浆浓度为200400 ng/ml之间，老年或严重出血患者同时口服强的松0.3 mgkg-1d-1维持34周，其余患者停用强的松治疗。结果有效10例(83.3%)，无效2例，血小板计数在治疗后34周开始增加，5例显效患者停止治疗后血小板计数维持正常时间平均为27.3个月，提示CsA治疗难治性ITP安全、有效，对于CsA依赖患者可用较小剂量长期维持。近年国内多家医院报道使用CsA治疗难治性ITP，一般用量为46 mgkg-1d-1，连续用药3个月，有效率达65%左右，副作用有肝损害(转氨酶升高)、多毛症、血压升高、齿龈增生等，但多轻微且停药后可消失4，5。提示CsA是一种比较安全、有效的治疗药物。2.1.2 骁悉(MMF)： 骁悉为一种新型免疫抑制剂，其化学成分为霉酚酸脂(MMF)，能高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径，从而抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体的形成。已广泛用于骨髓移植及系统性红斑狼疮等疾病的治疗。近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑和静脉免疫球蛋白治疗无效的ITP患者6，7。Fibich等8以骁悉治疗14例慢性难治性ITP(其中9例对脾切除无效)，500 mg/d 分2次口服开始，2、4、6周后分别增量至1 g/d、2 g/d、3 g/d，直至血小板出现反应，并以反应时的剂量维持治疗36月，结果2例血小板计数恢复正常，7例血小板计数50109/L, Fibich 等还以骁悉治疗8例经大剂量糖皮质激素及多种二线药物治疗无效的Evans综合征，5例达完全反应(血小板恢复正常)，1例无反应(血小板计数未增加)显示有良好疗效。2.1.3 联合免疫抑制治疗： 联合免疫抑制治疗见效快，可克服单一用药剂量过大出现严重毒副反应，常被一些学者用于难治性ITP的治疗。郭熙哲等9以大剂量甲基强的松龙联合丙种球蛋白短程冲击治疗51例难治性ITP，丙种球蛋白0.4 gkg-1d-1连用3天，甲基强的松龙1 g/d静滴连用3天。结果总有效率达76.4%。该法适用于不同年龄患者，起效快，无明显毒副反应，尤其适合血小板减少危象患者。金洁萍等10以丙种球蛋白联合长春新碱治疗难治性ITP 19例。丙种球蛋白0.4 gkg-1d-1，1 次/ 周，共4次；长春新碱2 mg/次，1次/周, 连续4周静脉给药。结果显效5例(26.3%),良效4例(21.1%),进步2例(10.5%)，有效率57.9%。副作用有轻微手指麻木, 对症处理后缓解, 无明显骨髓抑制现象。联合免疫抑制治疗具有见效快的优点，但要注意化疗药物的毒副反应，及时处理。2.2 生物制剂2.2.1 静脉用大剂量免疫球蛋白： 静脉用大剂量免疫球蛋白(IVIg)的作用机制在于大量IVIg可封闭单核巨噬细胞的Fc受体，从而避免吞噬血小板11。一般用法为：0.4 gkg-1d-1静滴连用5天 或1 gkg-1d-1连用2天。在血小板输注前给0.41.0 g/kg 的IVIg，不仅能增加血小板数，还可延长血小板生存时间。目前IVIg已逐渐成为重度血小板减少的ITP(特别是儿童ITP)的标准疗法，但在难治性ITP完全反应率仅3%，部分反应率达71%；陆玲玲等12观察丙种球蛋白疗效与患者骨髓涂片巨核细胞的关系，提示巨核细胞总数越高，疗效越好，反之预后较差。凌历等13报道丙种球蛋白剂量为0.2/kg，连用5天，治疗14例重症ITP患者亦取得较好疗效，使治疗费用有所下降，此法值得探讨。2.2.2 美罗华： 美罗华(rituximab)是一种针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体，能特异性结合并溶解CD20+B淋巴细胞，从而阻止自身抗体的产生，主要用于B淋巴细胞淋巴瘤的治疗，近来有用于治疗难治性ITP。美罗华375 mg/m2，每周1次，共4次，一般报道有效率50%以上，有效患者通常输注1周后血小板计数显著上升。主要副作用有寒战、发热、头痛、恶心呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等，用非那根、消炎痛、激素抗过敏治疗可控制14。美罗华可用于治疗慢性难治性血小板减少性紫癜，但该药目前价格昂贵，临床应用较少，远期疗效还需进一步观察。2.2.3 静脉抗Rh(D)免疫球蛋白： 抗Rh(D)免疫球蛋白对Rh(D)阳性患者的完全反应率可达50%以上，但对于难治性ITP疗效差一些。一般用法：50 g/kg，一次性于530 min内静脉滴注。有学者比较了75 g/kg 和50 g/kg这2种剂量的疗效，结论是75 g/kg能更快速地提升血小板数和延长疗效持续时间，且副作用并无明显增加。其作用机制为抗Rh(D)抗体与血液中的红细胞结合后再与单核巨噬细胞的Fc受体结合，从而阻止单核巨噬细胞系统功能，使血小板免受吞噬。主要副作用是一过性溶血，如输血前患者Hb100 g/L，应酌情减量至2540 g/kg以免发生严重溶血。对于慢性ITP患者，抗Rh(D)至少可以作为避免或延迟脾切除的一种治疗选择15，16。2.3 血小板生成素 重组人血小板生成素(rhTPO)是刺激巨核细胞系生长、分化、成熟的一种细胞因子，其cDNA克隆包括含有poly(A) 尾的1 774个核苷酸，成熟TPO蛋白由332个氨基酸组成，其氨基端的153个氨基酸对巨核细胞生成的各阶段均有调节作用17。 用法：皮下注射rhTPO 1.0 g/kg,1次/d, 14天1个疗程，有效病例用药1周血小板计数上升，2周后达高峰，近期有效率85%左右, 其中显效约50%，副作用仅轻微肌肉酸痛、头痛等，多能耐受，此药对WBC、Hb无明显影响；但缺点是疗效短暂，停药后血小板计数会逐渐下降。一般认为rhTPO仅可一过性升高慢性难治性ITP患者的血小板计数1821。该药现在已有国产制剂上市供应，但多于化疗后骨髓抑制期短时间使用升血小板，疗效可靠。对难治性ITP长期使用疗效及副作用有待进一步观察。2.4 其他治疗2.4.1 干扰素治疗： 干扰素具有抗肿瘤、抗病毒功能，且不抑制机体正常免疫功能，近年陆续有报道用于治疗难治性ITP，但其作用机理尚未十分清楚。梁欣荃等22报道67例难治性ITP应用干扰素治疗，干扰素300万单位肌肉注射隔日1次，2周为1疗程。结果提示激素依赖型患者对干扰素反应较好(显效率66.7%)，而激素耐药型患者疗效较差(显效率10.8%)，临床副作用主要有感冒样症状，给对症处理后消失；部分患者出现血象下降，停药1周后可恢复继续用药。干扰素有可能使部分患者血小板下降，对血小板减少危象患者一般不推荐使用23。2.4.2 脾区放疗： 脾脏是产生抗体的主要器官，也是血小板被破坏的主要场所。脾区放射治疗可抑制脾脏功能，减少血小板的破坏。郑玉荣等24采用脾区放疗19例难治性ITP患者，成人总剂量1 500 cGy ,儿童总剂量1 000 cGy ,每周标准剂量500 cGy ,平均分3次完成,共9次,时间总计3周。结果总有效率89% 随访3年2例复发，无明显放疗后并发症。该疗法适合于激素禁忌、耐药及治疗经费困难的患者。2.4.3 抗幽门螺杆菌治疗： 近年有报道部分ITP患者与幽门螺杆菌感染有关，采用免疫抑制剂、抗幽门螺杆菌联合治疗取得较好疗效2527。一般为：阿莫西林0.5 Bid，甲硝唑0.4 Bid，奥美拉唑20 mg B