药物化学-10合成降血糖药物.ppt

第十章合成降血糖药物synthetichypoglycemicdrugs 第一节口服降血糖药 糖尿病 由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低 导致碳水化合物 脂肪及蛋白质代谢异常 以慢性高血糖为主要表现 并伴有血脂 心血管 神经 皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征 I型糖尿病 胰岛素绝对不足 采取胰岛素补充疗法II型糖尿病 胰岛素相对不足 口服降糖药 口服降血糖药的分类 按机制 促胰岛素分泌剂 磺酰脲类增加外周葡萄糖利用的药物 双胍类胰岛素分泌模式调节剂 苯丙氨酸类胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物 葡萄糖苷酶抑制剂类改善糖尿病并发症的药物 一 磺酰脲类 降糖机制 刺激胰岛素分泌 同时减少肝脏对胰岛素的清除长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性 减少肝糖产生 1 甲苯磺丁脲 化学名 4 甲基 N 丁氨基 羰基 苯磺酰胺性质 几乎不溶于水磺酰脲有酸性 可溶于氢氧化钠溶液脲部分不稳定 在酸性溶液中受热易水解 产生正丁胺臭味 可鉴定 应用 降糖作用较弱 但安全有效 用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其老年糖尿病人 代谢 在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活 主要从肾脏排出 半衰期6h左右 短效药罕有急性毒性作用 但肝肾功能不良者忌用 2 格列苯脲 第二代代表药化学名 N 2 4 环己氨基 羰基 氨基 磺酰基 苯基 乙基 2 甲氧基 5 氯苯甲酰胺性质 白色结晶粉末 几乎无臭 无味 不溶于水 对湿度比较敏感 易水解 过程与甲苯磺丁脲相似 代谢 不同于第一代 主要是脂环的氧化羟基化而失活 第二代药物总体比第一代吸收更快 血浆蛋白结合率更高 作用更强 毒性更低 合成 3 格列美脲 新一代降糖药降糖效果与格列苯脲相似 但用量小 更安全 特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者 二 双胍类 降糖机制 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收 有利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出 有利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用 改善胰岛素抵抗 历程 苯乙双胍二甲双胍丁福明乳酸中毒毒性较弱 盐酸二甲双胍 化学名 1 1 二甲基双胍盐酸盐性质 易溶于水 水溶液显氯化物的鉴别反应 与10 亚硝基铁氰化钠溶液 铁氰化钾试液 10 氢氧化钠溶液 3分钟显红色 代谢 吸收快 半衰期短 很少在肝脏代谢 也不如血浆蛋白结合 几乎全部以原形有尿排出 肾功能损害者禁用 老年人慎用 特点 副作用小 罕有乳酸中毒 不引起低血糖 II型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双胍 三 苯丙氨酸类 那格列奈化学名 N 反式 4 异丙基环己基 1 羰基 D 苯丙氨酸无臭 味苦 不溶于水 毒性很低 降糖作用良好 为手性药物 活性高出 100倍 代谢 产生至少8种代谢物 只有一种由微弱活性 其余均无 作用特点 1 对胰岛特异受体和K ATP通道的选择性较高 故对心血管的影响较小 安全性高 2 对K ATP通道有 快开 快闭 作用 起效迅速 模拟人体生理模式3 对血糖水平更敏感 增强其在高血糖下活性4 在代谢受损时作用更强5 反复应用无去敏作用被称为 胰岛素分泌模式调节剂 餐时血糖调节剂 应用 适用于通过抑制饮食和运动不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者 使用二甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者 其他同类药物瑞格列奈 第一个 降血糖作用强 但由于K ATP通道选择性低 心脏毒性高米格列奈 第三个 起效更快 疗效更强 不良反应少 作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药 四 噻唑烷二酮类 机制 增敏剂 通过改善胰岛素抵抗 增加敏感性 对II型糖尿病产生治疗作用马来酸罗格列酮化学名 5 4 2 甲基 2 吡啶氨基 乙氧基 苯基 甲基 2 4 噻唑烷二酮马来酸盐代谢 体内经肝脏代谢失活 几乎无原型药物排出 产物主要为N 脱甲基吡啶环 3 或5 羟基化产物应用 适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳的II型糖尿病患者 主要不良反应 引起肝脏转氨酶水平升高 轻度水肿及贫血 第二节利尿药 按效能分为三类高效能利尿药 髓袢升支粗段髓质部和皮质部中效能利尿药 髓袢升支粗段皮质部 远曲小管前段低效能利尿药 近曲小管 远曲小管后段 皮质集合管 1 呋塞米 化学名 2 2 呋喃甲基 氨基 5 氨磺酰基 4 氯苯甲酸性质 钠盐水溶液 加CuSO4绿色沉淀醇溶液 加对 二甲氨基苯甲醛 显红色机制 属磺酰胺类利尿药 抑制肾脏碳酸酐酶活性 引起Na HCO3 和H2O的排出量增加 代谢 多以原药排泄 一部分与葡萄糖醛酸结合 较少代谢为5 磺酰胺基 4 氯 邻氨基苯甲酸应用 急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压及慢性肾功能不全 合成 二 氢氯噻嗪 化学名 6 氯 3 4 二氢 2H 1 2 4 苯并噻二嗪 7 磺酰胺 1 1 二氧化物性质 易溶于碱水溶液 固体稳定 水溶液水解代谢 很少经肝脏代谢 主要以原形从肾小管排泄应用 慢性心功能不全 原发性高血压病 尿崩症 高尿钙 合成 构效关系 可用酮基代替 被烷基取代延长作用时间 引入亲脂性取代基增加活性 无双键较有双键活性高 引入吸电子基活性更高 尤以氯或三氟甲基活性最高 推电子基如甲氧基等使活性降低 除去或被其他集团取代失去利尿活性 三 乙酰唑胺 化学名 N 5 氨磺酰基 1 3 4 噻二唑 2 基 乙酰胺性质 有弱酸性 易溶于碱性水溶液 微溶于水钠盐能与重金属盐形成沉淀与乙醇和硫酸共热 有乙酸乙酯香味机制 磺胺基团与碳酸离子结构相似 竞争性抑制机体内的碳酸酐酶 影响尿的pH和离子成分 导致Na 浓度增加 增加排尿量 应用 主要治疗青光眼 四 螺内酯 性质 难溶于水 空气中稳定与硫酸呈现红色 并有硫化氢臭味与异烟肼在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物在甲酸中和羟胺盐酸盐 三氯化铁反应产生红色络合物 坎利酮无此反应 代谢 口服后70 立即吸收 在肝很容易被代谢 生成坎利酮和坎利酮酸 机制 是盐皮质激素的完全拮抗剂 抑制排钾和重吸收钠 缺点 主要副作用高血钾 抗雄性激素作用 五 氨苯蝶啶 化学名 2 4 7 三氨基 6 苯基蝶啶性质 无臭无味 略溶于水机制 在远曲