第四节胰腺癌及壶腹部癌.doc

第四节 胰腺癌及壶腹部癌 胰腺癌来自于胰腺的外分泌组织，即胰腺的腺泡或导管上皮细胞。壶腹部癌是指胆总管下段和十二指肠乳头的恶性肿瘤，比较少见，但其诊治措施与胰头癌有相似之处，与胆总管下端癌一起，三者统称为壶腹周围癌。据国内外统计资料，胰腺癌发病率有逐年上升趋势，上海市的发病率已由1977年的3810万人上升到1997年的10110万人。目前胰腺癌已成为消化系统中常见的恶性肿瘤之一。胰腺癌多见于中老年人，50”69岁年龄组占80以上，男性与女性的发病率比约2：1。 (一)病因 胰腺癌的病因至今尚未完全明了。随着肿瘤分子生物学研究的深入，人们认识到胰腺癌的形成和发展，是肿瘤相关基因在体内或外来致癌因子的作用下发生突变、失控的结果。理论上，任何使胰腺癌相关基因发生变化的因素均可能是导致胰腺癌的病因。吸烟是目前公认的胰腺癌致病危险因素，吸烟者比不吸烟者患胰腺癌的危险性高23倍。另外，慢性胰腺炎及糖尿病患者胰腺癌的发病率要高于普通人群。 (二)病理 原发性胰腺癌可发生于胰腺的任何部位，以胰头部最多见，约占60；胰体部占15；胰尾部占5；20可为弥漫性侵及整个胰腺。胰头部癌多源自胰腺导管上皮，胰体尾部癌常源自腺泡。肿瘤类型可为腺癌、乳头状腺癌或腺泡细胞癌。壶腹部癌以腺癌多见，其次为乳头状癌、粘液腺癌。 胰腺癌的转移可有多种途径。 1直接蔓延 向周围组织浸润，包括胆总管下端、十二指肠、胃和横结肠及其系膜等。 2淋巴转移 胰腺内有丰富的毛细淋巴管网，毛细淋巴管网形成淋巴管丛并发出集合淋巴管到达胰腺表面，然后伴血管沿不同方向进入局部淋巴结，最后汇人腹腔淋巴主干。不同部位的胰腺癌可有不同的淋巴转移途径。胰头癌：向上：肝动脉周围淋巴结-腹腔动脉周围淋巴结；向下：肠系膜血管周围淋巴结；向后：胰十二指肠后淋巴结-肠系膜上动脉根部淋巴结或直接注入腹主动脉旁淋巴结。另外，可直接转移至幽门上、下淋巴结。胰体尾部癌：胰体部癌向上可转移至肝固有动脉周围淋巴结、胃左动脉周围淋巴结、脾动脉周围淋巴结-腹腔动脉周围淋巴结，向下可转移至胰下动脉周围淋巴结-肠系膜血管周围淋巴结；胰尾部癌可转移至脾门淋巴结(见图33-5)。 3血行转移 可经门静脉转移到肝脏，自肝脏又可经上、下腔静脉转移到肺、脑、骨等处。 4沿神经鞘蔓延 常因腹膜后神经丛被侵犯而致持续性腰背痛。 5腹膜种植 肿瘤细胞脱落直接种植转移到大小网膜、盆底腹膜。 胰腺腺泡癌可分泌大量脂肪酶，使皮下或骨髓内的脂肪组织发生广泛坏死。有时胰腺癌还可伴有体内广泛的血栓性静脉炎，可能是肿瘤组织阻塞了胰管，致胰蛋白酶进入血液循环，使凝血酶原转变为凝血酶，促进了血液凝固。 (三)诊断 1临床表现 (1)腹痛与腹部不适：40-70胰腺癌患者以腹痛为最先出现的症状，壶腹部癌晚期患者多有此现象。引起腹痛的原因有：胰胆管出口梗阻引起其强烈收缩，腹痛多呈阵发性，位于上腹部；胆道或胰管内压力增高所引起的内脏神经痛，表现为上腹部钝痛，饭后1-2小时加重，数小时后减轻；胰腺的神经支配较丰富，神经纤维主要来自腹腔神经丛、左右腹腔神经节、肠系膜上神经丛，其痛觉神经位于交感神经内，若肿瘤浸润及压迫这些神经纤维丛就可致腰背痛，且程度剧烈，患者常彻夜取坐位或躬背侧卧，多属晚期表现。 (2)黄疸：无痛性黄疸是胰头癌最突出的症状，约占30左右。胰钩突部癌因距壶腹较远，出现黄疸者仅占1520。胰体尾部癌到晚期时因有肝十二指肠韧带内或肝门淋巴结转移压迫肝胆管也可出现黄疸。黄疸呈持续性，进行性加深。壶腹部癌患者几乎都有黄疸，由于肿瘤可以溃烂、脱落，故黄疸程度可有明显波动。壶腹部癌出现黄疸早，因而常可被早期发现、治疗，故预后要好于胰头癌。 (3)消瘦、乏力：由于食量减少、消化不良和肿瘤消耗所致。 (4)胃肠道症状：多数患者有食欲减退、厌油腻食物、恶心、呕吐、消化不良等症状。10壶腹部癌患者因肿瘤溃烂而有呕血和解柏油样便史。 (5)发热：胰腺癌伴发热者不多见，一般为低热，而壶腹部癌患者常有发热、寒战史，为胆道继发感染所致。 (6)体征：约半数患者可有肝肿大。按Courvoisier法则，无痛性黄疸如同时伴有胆囊肿大，是壶腹周围癌包括胰头癌的特征，在与胆石症作鉴别时有一定参考价值。晚期胰腺癌常可扪及上腹部肿块，可有腹水征。 胰体尾部癌早期症状少，当出现腰背疼痛就诊时，疾病往往已至晚期，造成治疗困难，这一特点应引起重视。 2实验室检查 常用的生化检查，如血清胆红素和肝脏酶类(AKP、-GT等)只有在胆道梗阻时才见升高，也缺乏特异性，不适用于胰腺癌早期诊断。近年来随着临床免疫组织化学的发展，发现了一些肿瘤标志物，有助于胰腺癌的诊断。 (1)CAl9-9：是由单克隆抗体116NSl9-9识别的涎酸化Lewis-a血型抗原，它是目前公认的对胰腺癌敏感性较高的标志物。一般认为其敏感性约为70，特异性达90，CAl9-9对监测肿瘤有无复发、判断预后亦有一定价值。 (2)CA242：是一种肿瘤相关性糖链抗原，其升高主要见于胰腺癌，敏感性与CAl9-9相似或略低。 (3)CA50：为糖类抗原，多见于胰腺和大肠癌细胞内，检测敏感性与CA242相似并与之呈高度正相关，CA50和CA242联合检测并不能提高敏感性。 (4)CA72-4：是一种肿瘤相关性糖蛋白抗原，在胰腺癌中，其检测敏感性为45，阳性者多为低分化胰腺癌。测定胰腺囊性肿块液体中CA72-4水平对鉴别粘液囊腺癌与假性囊肿、浆液性囊腺瘤有一定价值。 (5)CAl25：是一种卵巢癌相关的糖蛋白抗原，也可见于胰腺癌。胰腺癌CAl25的阳性率约为75，且与肿瘤分期相关，、期低，、期阳性率较高，因此无早期诊断意义。 (6)POA：胰腺癌胚胎抗原，对胰腺癌诊断的敏感性为68，特异性为89。 (7)PCAA：胰腺癌相关抗原，胰腺癌阳性率为67，胰高分化腺癌的阳性率高于低分化腺癌。 (8)TPA：组织多肽抗原，主要反映肿瘤的增殖率而非肿瘤的负荷，对胰腺癌的敏感性低于CA242、CA50，但特异性较高。据报道TPA与CA50联合检测可提高诊断敏感性。(9)CEA：癌胚抗原，特异性低，敏感性5977。华山医院胰腺癌诊治中心通过联合测定CAl9-9、CA242、CA724、CAl25等四种胰腺癌标志物，发现可以进一步提高胰腺癌诊断的敏感性和特异性。 3影像学检查 影像学检查是诊断胰腺癌的重要手段。虽然目前的影像学技术对检测出小于1sm肿瘤的作用不大，但各种影像学技术的综合应用可提高检出率。 (1)超声波检查：经腹壁B超扫描，无创伤、费用低廉，是诊断胰腺肿瘤的首选方法。据统计资料其敏感性在80以上，但对小于2cm的胰腺占位性病变检出率仅为33；内镜超声(OUS)可明显提高检出率，并有助于了解胰腺周围血管、淋巴结、脏器的受侵程度。 (2)CT扫描：可发现胰腺内大于1cm的肿瘤，其符合率可达89，是诊断胰腺癌的主要方法，且对判断血管受侵程度以及手术切除率有一定帮助。近年来，螺旋CT应用于胰腺癌的诊断和术前分期，准确性高，在评价血管受累方面甚至优于血管造影。华山医院对32例胰腺癌行动静脉双期电子束CT(EBCT)扫描，能清晰地显示肿瘤边界与周围血管间关系，判断肿瘤不能切除的准确性达933，通过三维成像重建方法，可以获取三维立体和旋转360的清晰图像，从而提高术前分期诊断的可靠性。 (3)磁共振成像：MRI(磁共振成像)可发现大于2cm的胰腺肿瘤，但总体成像检出效果并不优于CT。磁共振血管造影(MRA)结合三维成像重建方法能提供旋转360*的清晰图像，可替代血管造影检查。MRCP(磁共振胰胆管造影)可部分替代侵袭性的ERCP(经内镜逆行胰胆管造影)，有助于发现胰头癌和壶腹部癌。 (4)X线检查：行钡餐十二指肠低张造影，可发现十二指肠受壶腹部癌或胰头癌浸润和推移的影像。选择性腹腔动脉造影对胰腺癌有一定的诊断价值。ERCP对胰腺癌诊断的敏感性和准确性均可达95，因为是创伤性检查，故仅在B超和CT不能确诊时采用。通过ERCP还可采集胰液或刷取细胞进行检查，其阳性率为4087。正电子发射断层摄影(PET)对胰腺癌亦有较高的检出率，可惜检查费用昂贵、目前资料不多，有待进一步总结。 (5)放射性核素胰腺显像：用?Se-蛋氨酸作胰腺显像剂对较大的胰腺癌有一定诊断价值。 4其他检查 (1)胰管镜检查：随着内镜技术的不断发展，近年来胰管镜已进入临床使用，它可直接进入胰管内腔进行观察，并可收集胰液、脱落细胞进行分析，检测K-ras基因等。有报道可早期发现胰腺癌及壶腹部癌。 (2)细针穿刺细胞学检查：在B超或CT的导引下行细针穿刺细胞学检查，80以上可获得正确的诊断。 5临床分期 (1)1992年国际抗癌联盟(UICC)制定的临床分期方法(表33-3)已被广泛接受和采用。 表33-3 UCC胰腺癌临床分期期T3N0M0期任何TNIM0 T：原发肿瘤；Tx：原发肿瘤不能确定；To：未发现原发肿瘤；T1:肿瘤局限于胰腺；Tla：肿瘤直径2cm；T1b：肿瘤直径2cm；T2：肿瘤侵犯十二指肠、胆管或胰腺周围组织；T3：肿瘤侵犯胃、脾、结肠或邻近大血管；N：区域淋巴结；N0：无区域淋巴结转移；N1：有区域淋巴结转移；M：远处转移；M0：肿瘤无远处转移；M1：肿瘤有远处转移 (2)日本胰腺学会(JPS)分期系统(表33-4)亦被较多学者采用。 表33-4 JPS胰腺癌临床分期 期 T2 S1 RPl PVl N1 M0 期 T3 S2 RP2 PV2 N2 M0 T： 原发B中瘤；T1：02cm； T2：214cm； T3：416cm；T4：61cm；S：浆膜侵犯；RP：腹膜后侵犯；PV：门静脉侵犯；PV0：无侵犯；PV1：怀疑侵犯；PV2：明确侵犯；PV3：严重侵犯；N：淋巴结；N0：无转移；N1：第一站淋巴结转移；N2：第二站淋巴结转移；N3：第三站淋巴结转移；M：远处转移；M0：无远处转移；Ml：有远处转移 (四)治疗 1手术治疗 外科手术目前仍是胰腺癌的首选治疗方法。由于胰腺癌手术复杂、创伤大、并发症发生率高，而胰腺癌患者往往全身情况差，因此术前准备、围手术期处理十分重要。上海华山医院外科采用A-PACHE和POSSUM评分系统对胰腺癌手术病人进行危机评分，按照评分结果，因人而异，积极给予保护性支持治疗，提高了胰腺癌治愈性切除水平。 胰腺癌患者半数以上有黄疸症状，对术前是否要减黄多年来一直有争议。严重黄疸可致肝肾功能损害、凝血机制障碍、免疫功能下降，患者对手术的耐受性差。因此，目前多数学者认为对术前血清总胆红素大于171UmolL者应行术前减黄。减黄方法有：PTCD(经皮肝穿刺胆管引流术)；内镜下放置鼻胆管引流；内镜下逆行置胆道支撑管内引流术；胆囊或胆总管造瘘术。 (1)胰十二指肠切除术(Whipple术)：适用于、胰头癌和壶腹部癌。胰十二指肠切除术的范围一般包括远端部分胃、十二指肠、胰头部及胆总管下端，清扫胰头前后、肠系膜上动脉周围，横结肠系膜根部以及肝总动脉周围和肝十二指肠韧带内淋巴结。重建手术包括胆总管(或胆囊)空肠吻合、胰腺切端空肠吻合和胃空肠吻合。胰腺切端的处理方法有：胰管结扎后将胰腺切端缝合闭锁；胰腺切端与空肠作端侧吻合；胰腺切端与空肠作端端吻合。近年来报告胰十二指肠切除术的切除率为1520，手术死亡率已降至5以下，5年生存率为720。 (2)保留胃和幽门的胰十二指肠切除术(PPPD术)：优点有：保留了胃的正常生理功能，肠胃反流受到部分阻止，改善了营养状况；不必行胃部分切除，十二指肠空肠吻合较简便，缩短了手术时间。但有学者认为该术式对幽门下及肝动脉周围淋巴结清扫不充分，可能影响术后效果，因此主张仅适用于较小的胰头癌或壶腹部癌、十二指肠球部和幽门部未受侵者。另外，临床上可发现该手术后有少数病人发生胃潴留。 (3)全胰切除术(TP术)：胰腺癌行全胰切除术是基于胰腺癌的多中心发病学说，全胰腺切除后从根本上消除了胰十二指肠切除后胰漏并发症的可能性。但有糖尿病和胰外分泌功能不全所致消化吸收障碍等后遗症。研究表明全胰切除的近、远期疗效均无明显优点，故应严格掌握适应证，只有全胰癌才是绝对适应证。 (4)扩大胰十二指肠切除术：胰腺癌多呈浸润性生长，易侵犯周围邻近的门静脉和肠系膜上动静脉，以往许多学者将肿瘤是否侵及肠系膜血管、门静脉作为判断胰腺癌能否切除的标志，因此切除率偏低。随着近年来手术方法和技巧的改进以及围手术期处理的完善，对部分累及肠系膜上血管、门静脉者施行扩大胰十二指肠切除，将肿瘤和被累及的血管一并切除，用自体血管或人造血管重建血管通路。但该术式是否能提高生存率尚有争论。由于扩大胰十二指肠切除手术创伤大、时间长、技术要求高，可能增加并发症的发生率，故应谨慎选择。 (5)姑息性手术：对不能切除的胰头癌或壶腹部癌伴有十二指肠和胆总管梗阻者，可行胃空肠吻合和胆总管或胆囊空肠吻合，以缓解梗阻症状、减轻黄疸，提高生活质量。对手术时尚无十二指肠梗阻症状者是否需作预防性胃空肠吻合术，还有不同看法，目前一般认为预防性胃空肠吻合术并不增加并发症的发生率和手术死亡率。近年开展的胰管空肠吻合术对于减轻疼痛症状具有明显疗效，尤其适用于胰管明显扩张者。 2化学药物治疗 胰腺癌对化疗不甚敏感，许多药物的近期疗效低于10。化疗主要用于晚期胰腺癌不能手术切除者以及胰腺癌术后辅助治疗。近年来通过胰腺癌术后的肿瘤药敏试验，选择敏感药物化疗，已取得较好的治疗效果。 (1)系统性化疗：单剂化疗：常用的化疗药物有5-Fu、丝裂霉素(MMC)、表阿霉素(epi-ADM)等，近年来健择(gem-citabine)开始应用于临床，据报道该药比以往使用的单剂药物有更好的疗效。单剂化疗对胰腺癌的效果并不理想，因此多主张联合化疗。取二种或三种药物作联合化疗，对胰腺癌的近期疗效比单一药物好，敏感性可达30以上，但似不明显延长生存期。常用的方案有：5-fuMMC；5-FuMMCepi-ADM；5-FuMMC健择。 (2)介人性化疗：可增加局部药物治疗浓度，减少化疗药物的全身毒性作用。胰腺血供主要来自腹腔动脉和肠系膜上动脉，介入化疗时选择性地通过插管将化疗药物注入来自腹腔动脉的胰十二指肠上动脉、来自肠系膜上动脉的胰十二指肠下动脉以及胰背动脉或脾动脉。华山医院胰腺癌诊治中心近两年对大于5cm的胰头癌行术前介人性化疗，使手术切除率达40以上。 (3)腹腔化疗：通过腹腔置管或腹腔穿刺将化疗药物注入腹腔，主要适用于术后防止肿瘤复发，而不能耐受全身化疗的病人。 3放射治疗 (1)术中放射治疗：术中切除肿瘤后用高能射线照射胰床，以期杀死残留的肿瘤细胞，防止复发，提高手术疗效。 (2)体外放射治疗：可用于术前或术后，尤其是对不能切除的胰体尾部癌，经照射后可缓解顽固性疼痛。近年已有立体定位行放射治疗(r-刀)的报道，立体定位适形放射治疗照射定位更精确，正常组织损伤小，对于缓解症状疗效确切，尤其适用于胰体尾癌。 4其他治疗 (1)免疫治疗：研究表明，肿瘤的发生、发展伴随着免疫功能的低下，胰腺癌也不例外。因此，提高患者的免疫力也是治疗胰腺癌的一个重要环节。通过免疫治疗可以增加患者的抗癌能力，延长生存期。常用的药物有：干扰素、白介素-、肿瘤坏死因子、左旋咪唑、云芝糖肽、高聚金葡素等。近年胸腺肽以及输注CIK细胞(细胞因子激活的免疫杀伤细胞)已应用于临床，取得一定疗效。 (2)内分泌治疗：研究显示胰腺癌细胞上有雌激素及雄激素受体，性激素受体的存在与肿瘤的生长、增殖有一定关系。目前已有应用雌激素受体拮抗剂(如：阿莫昔芬、法乐通)治疗胰腺癌的报道。 (3)基因治疗：基因治疗是肿瘤治疗的研究方向，目前尚处于实验阶段，基因治疗应用于临床还有待时日。 国内外统计资料表明，胰腺癌的切除率及5年生存率目前仍较低，其主要原因在于胰腺癌起病隐匿，当产生症状就医时往往已是中晚期，肿瘤较大并可能已侵犯周围邻近器官和血管，造成肿瘤无法切除。上海华山医院外科采用减黄、介入治疗和手术切除方法“三阶段疗法”治疗大胰头癌，取得了较好的效果。减黄可以改善肝功能；介入治疗可减轻门静脉、肠系膜上血管的受侵程度，使肿瘤缩小或界线相对清楚，为手术创造条件；手术则采取合理性的区域性胰十二指肠切除。采用该方法治疗，最长者术后已存活2年。总之，随着新理论、新技术的运用，推动了不能切除胰腺癌的综合治疗，继续深入研究将使原本无切除希望的胰腺癌得到根治或明显延长生存期。 (华鲁纯张延龄倪泉兴)第五节胰岛素瘤 胰腺的内分泌组织为胰岛，由、三种细胞组成，分别分泌胰高糖素、胰岛素和胃泌素。由细胞形成的肿瘤称胰岛素瘤，有功能性和非功能性两类，前者分泌大量胰岛素而引起低血糖症状，后者不分泌胰岛素而仅表现为上腹部肿块。 功能性胰岛素瘤能持续分泌胰岛素，且不受正常生理反馈的控制，病人多呈周围血胰岛素增高和血糖降低，长期不治疗或严重者可致脑细胞缺糖而发生精神紊乱或行为异常，解放初期由于对胰岛素瘤的认识不足，有少数病人在精神病院出现低血糖症状才被确诊的。 (一)病理 胰岛素瘤以孤立单个腺瘤为多见，约占90，余下的可由增生、多发性肿瘤和细胞癌引起。孤立性腺瘤可发生胰头、颈、体、尾任何部位，仅12发生在十二指肠粘膜下层、肌层或胰腺周围的异位胰腺组织。外观呈灰白色、灰红色结节，有完整包膜，一般体积较小，约12cm，少数可长至15cm。光镜下显示肿瘤颇似体积增大的胰岛，细胞形态规则，沿血窦排列成索状。电镜下显示瘤细胞质内含有分泌颗粒；免疫组化染色可证实为胰岛素。细胞癌比较少见，其诊断依据为结节包膜常有缺损，细胞异形明显，可呈浸润性生长，伴淋巴结或肝转移。 多发的腺瘤近半数为23个，最多可达8个，布满整个胰腺的无数小肿瘤称之为胰岛素瘤病，多发性腺瘤常合并甲状旁腺腺瘤和垂体瘤，称之为多发性内分泌肿瘤(MEN)-I型。约50的胰岛素瘤可由增生引起，尤多见于患糖尿病母亲的幼儿。 非功能性胰岛素瘤的病理组织学与功能性者很难区别，除共同有包膜形成和偶有钙化的明显特征外，病理切片尽管采取特殊染色在非功能性胰岛素瘤的细胞中也仅显示为p细胞。临床所见的瘤体多较大，一般直径为712cm，肿瘤的大体形态呈圆形或卵圆形，表面可凹凸不平，或为分叶状，但包膜多完整，与正常胰腺组织有明显的分界，且多向胰外生长。切而呈灰白或灰红色，有不同的出血或囊性变。镜检与功能性胰岛素瘤所见者相似。 (二)临床表现 以低血糖表现为特征，多在清晨早餐前，或午后空腹时、或运动后发作；发作时血糖28mmolL，口服或注射葡萄糖后低血糖症状即缓解，上述典型表现称之为Whippie三联征，诊断不难。 如低血糖发作频繁而严重，可出现神经精神症状，如头晕、嗜睡、精神恍惚、记忆力减退、反应迟钝、行为古怪，甚至抽搐、昏迷；最终导致脑部器质性病变，出现精神失常，该时即使切除肿瘤，症状也不能逆转。 非功能性胰岛素瘤多无症状，偶感不适，经进一步检查后才被发现。 (三)诊断 Whipple三联征对胰岛素瘤的诊断很有价值。一旦确诊即有手术指征，故关键问题在于正确的定位诊断。此外，胰岛素瘤病人的血浆免疫反应性胰岛素(IRI)往往升高(正常值为25mUL以下)，是比血糖测定更为直接的诊断依据。 以往进行的延迟糖耐量试验以及D860激发试验已无必要，因根据Whipple三联征和IRI测定已可确诊。 空腹血浆胰岛素与血糖比值(IG) 0.3时，就有诊断意义。 1B超定位 应列为首选检查方法。一般B超检查胰岛素瘤的敏感性为50左右，准确为6070。如能仔细检查，注意下列事项，可以提高诊断率：反复多次检查：有的在初次检查阴性再复查23次才正确定位的。多切面探查：除了常规的纵切、横切外，胰尾的肿瘤可用脾脏作为透声窗，在脾静脉前方探查胰尾。注意易遗漏的部位：如钩突位置深，又易受十二指肠气体干扰；胰尾部易受胃内气体干扰，又不易与脾门周围组织鉴别，均要仔细检查。改变体位后各方向检查：除常规仰卧外，可在左、右侧卧位甚至在坐位以有利于胰头、胰尾的探查。 在术中如遇肿瘤1.5cm，又且包埋于胰腺实质内，外观无异常，约15病例探查误为阴性而以后仍需再次剖腹探查。如有术中B超扫描设备，可以提高检出率。 2经皮肝穿刺门静脉采血样方法(PTPVS) 在X线监视下取右侧进路，用内径1mm的穿刺针经皮向肝门方向进针，并注入少量