催化氢化在药物合成中的应用.doc

药物合成作业题目：催化氢化在药物合成中的应用 班级 药物制剂1002班 学号 10240220 姓名 宋灵云 2013年6月20号催化氢化在药物合成中的应用【摘要】：氢化还原反应是化学工业中应用极为广泛的一类化学反应类型。在我们日常生活中所使用的化学制品的生产过程中,人们治疗疾病时所使用的药品及发展生产的大批农药的生产合成中都要出现氢化还原反应。例如: 用于麻醉的药品“普鲁卡因”是由对硝基甲苯做为原料开眙合成的,其中重要的一步就是硝基氢化还原反应转为胺基。催化氢化包括氢化和氢解。【关键词】：催化氢化 有机化合物 氢化氢解 化学制品 药品及发展 在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应，即在还原剂的作用下，能使有机分子得到电子或使参加反应的碳原子上的电子云密度增加的反应。直观的讲，可视为有机分子中增加氢或减少氧的反应。根据采用还原方法的不同，还原反应分为三大类：（1）在催化剂存在下，反应底物与分子氢进行的加氢反应，称为氢化催化反应；（2）使用化学物质作为还原剂进行的反应，称为化学还原反应；（3）使用微生物发酵或活性酶进行底物中特定结构的还原反应，称为生物还原反应。 催化氢化反应（catalytic hydrogenation），在催化剂的作用下氢分子加成到有机化合物的不饱和基团上的反应，例如: 几乎所有的不饱和基团都可以直接加氢成为饱和基团，其从易到难的顺序大致为：酰氯、硝基、炔、醛、烯、酮、腈、多核芳香环、酯和取代酰胺、苯环。各种不饱和基团对于催化氢化的活性次序与催化剂的品种和反应条件有关。催化氢化的关键是催化剂。它们大致分为两类：低压氢化催化剂，主要是高活性的兰尼镍、铂、钯和铑，低压氢化可在 14 个大气压和较低的温度下进行；高压氢化催化剂，主要是一般活性的兰尼镍和铬酸亚铜等。高压氢化通常在100300个大气压和较高的温度下进行。镍催化剂应用最广泛，有兰尼镍、硼化镍等各种类型。贵金属铂和钯催化剂的特点是催化活性高，其用量可比镍催化剂少得多。用铂作催化剂时，大多数烯键可在低于100和常压的条件下还原：工业上大都使用载体铂、载体钯，用活性炭为载体的分别称为铂炭和钯炭。亚铬酸铜Cu（CrO2）2成本较低，也广泛用于工业上，其特点是对羰基的催化特别有效，对酯基、酰胺、酰亚胺等也有较高的催化能力，对烯、炔键则活性较低，对芳环基本上无活性。近年来新发展的均相催化剂主要是铑、钌和铱的带有各种配位基的络合物，这些络合物能溶于有机相，故称为均相催化剂。较好的均相催化剂有：氯化三 （三苯基膦）合铑、氯氢化三（三苯基膦）合钌、氢化三（三苯基膦）合铱等，上述分子式中Ph为苯基。均相催化剂的优点是催化活性较高，不会由于杂质（例如有机硫化合物等）的存在而丧失或降低其活性，可在常温常压下进行催化反应而不引起双键的异构化。若用一个有机化合物作为氢的给予体，在催化剂作用下进行氢化，则称为催化转移氢化反应，例如：在此反应中，环己烯是氢的给予体，在钯催化下将二苯乙烯还原为二苯乙烷。这种氢化反应可通过定量加入氢的给予体来控制氢化的深度。 随着改革开放，国民经济迅速发展，医药、燃料、农药、日用化工等精细化工行业在规模数量上已跻身世界大国行列，但技术水平与发达国家尚有较大的差距，产品质量不高，物耗与能耗较高，特别是三废治理不完善，严重制约了精细化工的进一步发展。 进几年我国催化加氢技术在技术开发与推广使用上都有了重大脱破，催化加氢技术已不仅仅在石油化工、石油炼制上得到广泛的应用，在精细化工上也得到了不断开发和应用。目前，我国许多企业仍普遍采用五、六十年代的铁粉、硫化碱、水合阱等还原方法组织生产，这与发达国家主要采用催化加氢法生产相比，技术上至少落后20年。因此，用先进的催化加氢技术来来改造传统落后的技术，是化工科技界一项十分迫切的任务。现就催化加氢反应的应用范围、加氢催化剂、加氢催化反应工艺及动力学和机理四个方面作一一阐述。硝基化合物加氢硝基烷烃的加氢活稍逊于烯键。在骨架镍上的加氢活性和铂催化剂相似，甚至稍高一些。在骨架镍上，共扼的硝基烯烃如CH3CH2C（NO2）=CH2的加氢不是选择性的，而非共扼的硝基烯烃可先还原硝基。硝基烷烃的加氢在骨架镍上的活化能比亚当斯铂低，而指前因子却小于后者。这表示在镍上较易活化，在铂上却有较多的吸附氢与之作用。脂肪烃硝基化合物甚至在室温时亦可与产物胺缓缓作用产生复杂的缩聚物，这方面有点似醛。所以要想得到高收率的胺，必须选用低温度加氢的活性催化剂。 相对于硝基烷烃，在科研和工业上研究最多的是芳烃的硝基化合物。苯胺是制造染料、农药、医药、橡胶助剂、聚氨酯等的主要中间体，主要工业化国家其年产量都达到几十万吨。苯胺的耗用于聚氨酯有巨大的潜力。发达工业国家苯胺用于聚氨酯方面要占70%以上，而我国目前还不是1/3。因此，我国的苯胺前景是宽广的。 腈的加氢工业上常用的催化剂是Ni和Co，因为用它们催化加氢腈类时主要生成伯胺，Rh生成较多的仲胺，而Pt和Pd主要生产叔胺，文献上几乎公认腈类加氢最佳催化剂是骨架Co46，139。在二氧六环溶媒下就能得到近于理论值的伯胺，几乎没有副反应。反应Ni时，如果不加NH3，仍有部分的仲胺产生。但Ni远较Co便宜，故工业上大多用骨架N再加适当其它成分来代替Co。由高级脂肪酸衍生物脂肪烃腈类，或芳香烃腈基化合物的加氢都可应用。Ru的吸附键颇强，其性质Co类似，如用作腈类加氢的催化剂，亦应得到高得率的伯胺。 芳烃的加氢 芳香烃的加氢具有很大的意义，这类烃的加氢产物广泛被用作优良溶剂，如环己烷、四氢化萘等等，亦可作为内燃机燃料。苯酚加氢亦是最早实现工业化的加氢发工业之一。产物环己醇用于制造己二酸、增塑剂和洗涤剂，亦可以用作溶剂和乳化剂。苯胺加氢制环己胺，苯甲酸加氢制环己烷羧酸，都具有广泛的应用。烯键的加氢 烯烃及其衍生物的催化加氢在工业上及实验室制备化合物时均有广泛的应用。如异丁烯加氢制异丁烷，由丁二烯加Cl2，再经腈化而成的1，4-二腈基丁烯-2（NC-CH2CH=CHCH2-CN）在V-催化剂上进行加氢制己二腈（75-150，液相加氢，收率可达97%）。又如丁烯二酸酐的摧毁加氢制四氢呋喃，油脂加氢8-10等等都很重要。工业上油脂加氢最常用的催化剂是载在硅藻土上Ni-Cu催化剂（NC=1-31），与载体之比约为11到14，在0.15-0.2MPa的氢压，230-240下反应，一般在2-4小时即可反应完毕。有时亦用甲酸镍为催化剂，它在油脂中180-190即开始分解，在240-260就很快分解出金属镍。此外，亦有应用Cu-Mn-Cr催化剂。 醛酮的加氢 醛酮的加氢一般比烯键较为困难，它既可加氢成醇，也可加氢成烃。在Pt催化剂上，氢解尤其剧烈，骨架Ni、Co在室温下，对C=O就有良好的活性，但随反应温度的提高，即使是Ni系催化剂，氢解亦越显著。因此，工业上常用活性稍低，负载于硅藻土的Ni系催化剂或Co系催化剂。因为大部分羰基化合物在液相Pd、Pt催化剂作用下还原成烃，故使用时，需使它部分中毒（用喹啉等毒物）才能提高醇的收率。C=O加氢的反应热较小，若为连续床催化加氢，可采用绝热床。 我国目前医药产品生产工艺中应用催化氢化的品种约有60余种。催化剂常用Renay 镍钯（钯-碳、钯-碳酸钙、钯-硫酸钡、氯化钯）或铂(氧化铂)，其中用Renay镍作催化剂的最多，约35个品种，收率大多在7090% 之间，最高可达99.5% （阿托品硫酸盐）现将应用情况举例简介如下：解热镇痛药氨基比林合成中，从4-氨基安替比林(AA)制备氨基比林,过去用甲酸与甲醛进行烃化，现改用甲醛及Renay镍氢化，节约了大量甲酸与液氨等原料，产品质量好，生产周期短，国内已用于生产。非那西汀制备过程中，从对-硝基苯乙醚制备对-氨基苯乙醚，过去一直采用硫化钠作还原剂，不仅反应周期长，劳动强度大，在还原母液中还含有大量的硫代硫酸钠必须回收，回收过程设备多，操作繁琐，同时排出的硫化氢气体污染环境，母液中并含有少量有毒的氨基物，现在改用Renay镍作催化剂进行催化氢化效果不错，正在进一步试验中。扑热息痛的中间体对-氨基酚的制备，老路线用对-硝基氯苯经水解成对-硝基酚然后用铁粉和盐酸进行还原成对-氨基酚。现以硝基苯为原料，用氧化铂作催化剂进行氢化，经过苯胲而生成对-氨基酚，原料硝基苯价格便宜，据国外文献报道单耗为1.7，因此可大幅度降低扑热息痛的价格。 中枢兴奋药咖啡因，国内有两条路线生产，其中一条用二甲脲法。二甲脲的合成，以往用 甲胺-尿素法，虽具有工艺简单、收率高、质量好等优点，但国内甲胺的制备在设备与技术上尚有问题，供应量不足。现改用甲醛-尿素法采用催化氢化工艺,并选择了Renay镍代铜铬作催化剂进行催化氢化，压力从140公斤/厘米2降至40公斤/厘米2,收率从40%提高到 9098%,克服了国内甲胺供应不足的缺点,而且质量与甲胺-尿素法相当,唯目前还处于试验阶段,尚待进一步探索条件。在咖啡因合成过程中，从1,3-二甲基-4-亚胺基紫脲酸到1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嘧啶老路线用铁粉还原收率低、质量差，再加上铁粉来源不固定，使生产更加不稳定，还原后产生的铁泥污染环境，难以处理。现在采用Renay镍作触媒进行催化氢化，同时采用二甲脲路线咖啡因的收率、质量都有明显提高，生成的1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嘧啶溶于水，这样可采用管道输送，减轻体力劳动，解决铁泥的污染间题。 其它应用催化氢化反应的品种还有很多，例如：维生素B2、维生素B6、维生素A、合成黄连素、强力霉素、甲讽霉素、普鲁卡因胺、肾上腺素、氯喹、安体舒通、醋酸可的松、18-甲基炔诺酮、噻嘧啶、羟基保太松、金刚烷胺、阿托品、三氟哌丁苯、甲地孕酮以及异丙基肾上腺素、凝血酸、降糖灵、甲氧胺、