阿莫西林合成新工艺的研究.doc

扬州工业职业技术学院毕业论文 目录一、 前言-21、阿莫西林的简介-2（1）阿莫西林的药理与作用-3（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）-42、阿莫西林的合成方法介绍-6二、实验部分-61、合成路线-6（1）混酐制备反应-7（2）缩合反应-82、仪器及试剂-8（1）仪器-8（2）试剂-93、实验步骤-9（1）混合酸酐的制备-9（2）6-APA盐液的制备-10（3）缩合反应-10（4）水解反应-10（5）结晶反应-104、结果与分析-10（1）混酐时间的影响-10（2）混酐温度的影响-11（3）缩合时间的影响-11（4）缩合温度的影响-12（5）催化剂的影响-12（6）助溶剂的影响-13（7）保护剂的影响-13三、讨论-14参考文献-14致谢-15阿莫西林合成新工艺的研究朱玲儿0802化学制药技术摘 要 本文介绍了阿莫西林的新合成工艺，通过改变反应条件、催化剂、保护剂、助溶剂等，得到了阿莫西林的最佳工艺条件：混酐时间是100分钟；混酐温度是-30-25；缩合时间控制点为120分钟；缩合温度为-30-25；吡啶为催化剂；乙酰胺为助溶剂，在此工艺条件下产品质量和收率都明显提高。关键词 阿莫西林 合成工艺The research on new synthesis technology of AmoxicillinZhu Linger0802 pharmaceutical chemistryAbstract ：This paper introduces the new synthesis process amoxicillin, by changing the reaction conditions, catalyst, protectant, help solvents etc, obtained amoxicillin is the optimum technological conditions: mix anhydride time is 100 minutes, Mix anhydride temperature is - 30 25; - Condensation control for 120 minutes of time, Condensation temperature for 30-25; Pyridine as catalyst, Ethyl amide for help solvent. The yieldsof product quality and yield were obviously improved.Key words：Amoxicillin，synthesis process一、前言1、阿莫西林的简介阿莫西林别名阿莫锋、阿莫灵、阿莫仙、阿莫新、新达贝宁、阿摩西林、安福喜、奥纳欣、弗莱莫星、酚塔西林、广林、奈他美、羟氨苄青霉素、强必林、强力阿莫仙、特力士、益萨林、氧他西林、再林、再灵。阿莫西林(Amoxicillin，AMO)是一种带有氨基侧链的青霉素，其化学结构在AMP的侧链苯环上多一个羟基，两者性质类似。阿莫西林为白色或类白色结晶型粉末，稍有特异性的气味和苦味，微苦，微溶于水和甲醇，极不易溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。比旋度为+2900 +3100。图1 为阿莫西林的结构式。图1 为阿莫西林的结构式（1）阿莫西林的药理与作用AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6一氨基青霉烷酸中的一内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用优于氨苄西林，但不能用于脑膜炎的治疗。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全 【12】 。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体终于因细胞壁损失水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对溶血性链球菌，布氏杆菌，沙门氏菌和肠球菌等中度或轻度敏感。血液透析能清除部分药物，但腹膜透析无清除本品的作用3。阿莫西林适用于敏感菌(不产内酰胺酶菌株)所致的下列感染:溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染4；大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染；溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染；溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；急性单纯性淋病；本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌、降低消化道溃疡复发率。（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例） 单独用药a、抗菌作用 其抗菌谱和对绝大多数细菌的体外抗菌作用基本与氨苄青霉素相同。但对肠球菌和沙门菌的作用较后者强2倍，另外，体外杀菌实验和感染动物保护实验显示，对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强。这可能因为它穿透细胞壁的能力较强，作用于细菌细胞壁，使细胞壁的合成受到抑制。b、 吸收、分布和排泄 在人和动物胃肠道的良好吸收(吸收率为7494)和在组织体液中的浓度高，使其在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉素【5】。在人类医床临床上，口服阿莫西林胶囊0.5g的高峰血清浓度于1h达到，为10.0 g/mL，约为口服同剂量氨苄的2.5倍。肌内注射给药的血清浓度与口服给药相似，也与肌内注射同量氨苄青霉素的相仿。快速静脉推注0.5g本品后5min的血清浓度为42.6 g/mL，5h后为1g/mL，消除半衰期为1.08h。广泛分布于肝、肺、肾、肌肉、前列腺、胆汁、腹水，而乳汁、唾液中含量较少。当脑(脊)膜发炎时，阿莫西林可进入脑脊液，浓度为血清浓度的1 060，可通过胎盘，但在怀孕期间用药是安全的。与血清蛋白结合率为17，服药后6h内尿中排出量为给药量的4568；部分药物经胆汁排泄，胆汁中浓度也高于氨苄青霉素。c、临床应用 阿莫西林胶囊或悬液治疗各种感染的痊愈或显效达90以上。对溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶金黄葡萄球菌或流感杆菌所致的咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎的治愈率为80946。阿莫西林胶囊治疗慢性支气管炎的疗效优于氨苄青霉素。阿莫西林对皮肤和软组织感染的治愈率可达96。以阿莫西林胶囊和庆大霉素合用治疗心脏内膜炎获愈者也有报告。临床上也用于治疗对链霉素耐药的伤寒杆菌引起的伤寒，或因骨髓抑制而不能使用氯霉素的患者【7】。 阿莫西林与其他一些药物的联合应用a、阿莫西林与洁霉素（盐酸林可霉素）和红霉素联合用药治疗预防心内膜炎研究发现口服阿莫西林3g与洁霉素600mg和红霉素2g血高峰浓度分别可达27g/mL、5.5 mL和3.1 g/mL，超过了链球菌和金黄葡萄球菌等引起的内膜炎的常见致病菌的MIC。经单用红霉素治疗失败的患者，应用阿莫西林等三种药物联合治疗后，获得了良好的疗效。b、阿莫西林与奥美拉唑清除幽门螺杆菌使用奥美拉唑20mg与阿莫西林500mg合用，57例患者细菌清除率为82.5。刘氏报道，经胃镜证实胃溃疡病85例，两药合用2周，停药4周后复查，治愈率达85，副反应轻微【8】。c、阿莫西林与雷尼替丁治疗胃炎及消化性溃疡研究发现，幽门螺杆菌的持续感染与活动性胃炎、复发性消化性溃疡密切相关。Hentschel等在使用雷尼替丁的基础上使用阿莫西林效果很好。d、阿莫西林与梭甲半肤氨酸治疗慢性支气管炎慢性支气管炎急性发作期，合理的抗感染治疗是控制发作的关键。阿莫西林与甲半胱氨酸联合用药后，阿莫西林在支气管分泌物中的浓度比单用阿莫西林要高。这两种药物在药代动力学上具有协同作用，羧甲半胱氨酸能使阿莫西林更易透过血气屏障，使阿莫西林呼吸道分泌物中的药物浓度增加，有利于短期内消灭细菌。e、 阿莫西林与克拉维酸复合物治疗泌尿道感染用阿莫西林与克拉维酸复合物治疗实验性膀胱炎的有效率为87。联合用药能增加阿荧西林对大肠杆菌克雷伯肺炎普通变形流感嗜血杆菌的抗菌活性。2、阿莫西林的合成方法介绍阿莫西林的合成方法多种多样，但大致可分为两类：一种是化学合成法【9】，另一种是酶促合成法【10】。本文采用化学合成法，以6APA为原料，在6APA的6位上引入侧链。在二氯甲烷溶剂中，羟基邓盐与特戊酰氯在催化剂的作用下生成混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。在此基础上，进一步考察混酐时间及温度、助溶剂、催化剂、缩合时间及温度等因素对合成效果的影响，以得到最佳的反应效果。二、实验部分1、合成路线在6-APA的6位上引入侧链。一般在二氯甲烷溶剂中，羟基邓盐与特戊酰氯在催化剂的作用下生成混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6-APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。（整个合成路线见图2）图2 阿莫西林合成路线（1）混酐制备反应混酐制备这个步骤是反应的基础，通过对反应时间及反应温度的优化、改变催化剂及助溶剂等一系列的改进提高总反应收率，降低动力费用及成本。反应见图3。图3 混酐制备反应式（2）缩合反应缩合时间的长短同样是影响收率的一个因素，缩合反应与混酐反应不同，时间是缩合反应主要影响因素之一。温度的影响不如时间那样明显，时间的延长可以有效的提高收率，但不能一味的延长时间。反应见图4。图4 缩合反应式2、仪器及试剂（1）仪器所用仪器如表1 所示。表1 实验仪器仪器名称生产厂家pH6173精密pH计上海任氏电子有限公司JA2003N电子天平上海精密科学仪器有限公司S312250电动搅机上海申生科技公司Agilenll00DAD高效液相色谱仪上海申生科技有限公司Varian mercury400波谱仪上海申生科技有限公司Ftir-8400s红外光谱仪上海申生科技有限公司（2）试剂所用试剂如表2 所示。表2 实验试剂试剂生产厂家规格6-氨基青霉烷酸(6APA)苏州开元化工有限公司工业级羟基邓盐浙江普洛医药科技有限公司工业级特戊酰氯苏州开元化工有限公司工业级异辛酸苏州开元化工有限公司工业级异丙醇苏州开元化工有限公司工业级活性炭(767#)苏州开元化工有限公司工业级二氯甲烷苏州开元化工有限公司工业级N，N二甲基乙酰胺(DMA)苏州开元化工有限公司工业级丙酮苏州开元化工有限公司工业级三乙胺(TEA)苏州开元化工有限公司工业级盐酸苏州开元化工有限公司工业级氢氧化钠苏州开元化工有限公司工业级3、实验步骤（1）混合酸酐的制备取羟基邓盐74 g，溶于225 mL二氯甲烷中，加31.5mL N,N二甲基乙酰胺助溶，加催化剂吡啶0.134mL，降温加特戊酰氯30mL，在2520下搅拌100min降温加入0.9mL 异辛酸（7.7g，0.053mol）。（2）6-APA盐液的制备CH2Cl2 250mL，加入200mL异丙醇，搅拌，降温至06时加入6一APA(200g，0.925mo1)，20min均速加入TEA(104g，1.03mol)，温度控制在03，反应30min，取样观察6APA溶解情况，测pH值，6-APA溶解完全后，降温至-15备用。（3）缩合反应将成盐液转至混合酸酐中，控制接料时间为3035min，转完成盐液，保持温度不超过-30，在30至25保温反应120min，当6-APA的残留量0.5%时，反应结束。（4）水解反应240mL水预冷至15，10min匀速加入218mLHCl，并保持温度在510，搅拌10min后，取样观察，测水相pH值为1.01.2，停止搅拌，静置10min，取水相。（5）结晶反应缓慢搅拌下加入30液碱（保护作用），当物料变粘稠时加快搅拌，同时取样测pH值，终点pH值为5.05.5。耗碱大约为116L。加碱期间温度控制在010，整个加碱时间约为120min。加完碱后降温至05，搅拌1h，静置lh，抽滤，水洗，在45下真空干燥3h后出料，得产品阿莫西林。4、结果与讨论（1）混酐时间的影响混酐时间对收率的影响见图5。混酐时间对收率的影响86.58787.58888.58989.59090.59160mins80mins100mins120mins混酐时间收率%图5 混酐时间对收率的影响从图5可以看出，混酐时间在100分钟和120分钟基本都达到了比较好的收率水平，因为大生产要考虑时间和成本的问题，所以最后定为混酐时间为100分钟。（2）混酐温度的影响混酐温度对收率的影响见图6。混酐温度对收率的影响86.58787.58888.58989.59090.5-25-20-30-25-35-30-40-35混酐温度收率%图6 混酐温度对收率的影响从图6可以看出：反应在3525之间都可以得到很好的结果。在生产上，维持较低的温度是要消耗较多的电能，因此最后把混酐温度定为：3025之间。（3）缩合时间的影响缩合反应时间对收率的影响见图7。缩合时间对收率的影响8384858687888990919260mins90mins120mins150mins缩合时间收率%图7 缩合反应时间对收率的影响从图7可以看出：时间的延长可以有效的提高收率，但不能一味的延长时间。故选择120分钟作为缩合反应的时间控制点。（4）缩合温度的影响缩合温度对收率的影响见图8。缩合温度对收率的影响8888.58989.59090.591-25-20-30-25-35-30-40-35缩合温度收率%图8 缩合温度对收率的影响从图8可以看出：反应在3525之间可以得到很好的结果。在生产上，维持较低的温度是要消耗较多的电能，因此最后把缩合温度定为：3025之间。（5）催化剂的影响催化剂对收率的影响见图9。催化剂对收率的影响89.889.99090.190.290.390.490.590.690.7卢剔啶4甲基吡啶吡啶催化剂收率%图9 催化剂对收率的影响从图9可以看出卢剔啶催化的收率最高，吡啶次之。在价格方面，卢剔啶的价格最高，国内厂家很少，吡啶价格最便宜，购买也比较方便。根据企业的实际情况，为降低成本，故选用吡啶作为催化剂。 （6）助溶剂的影响助溶剂对收率的影响见图10。助溶剂对收率的影响8888.58989.59090.591丙酮二甲基乙酰胺助溶剂收率%图10 助溶剂对收率的影响化学反应常用的助溶剂有丙酮和N，N-二甲基乙酰胺等，如图10所示二甲基乙酰胺的效果比丙酮的效果要好，最后定为使用N，N-二甲基乙酰胺作为助溶剂。（7）保护剂的影响保护剂的加入可以减少乳化液的产生，有利于结晶工艺，保护剂对收率的影响见表3。表3 保护剂对收率的影响保护剂纯化水温度盐酸：水乳化现象加异丙醇3547：300出现加异丙醇3047：350出现加异丙醇3547：350不出现不加异丙醇3547：350出现不加异丙醇3547：400出现不加异丙醇4047：350出现不加异丙酵4047：400出现由表可知，通过调整水解时盐酸与水的比例、调整水的温度，达到了不产生乳化现象，分层比较容易。这样减少了投入，同时又不降低收率，减少生产成本。因此，决定采用异丙醇做保护剂，调整水的温度为35，盐酸与水的比例为47:350。三、小结通过对助溶剂、催化剂、保护剂的筛选研究，探索其对阿莫西林合成的影响规律。在二氯甲烷溶液中，用N,N-二甲基乙酰胺作助溶剂，用吡啶做催化剂，在-30-250C下混酐反应100分钟，在-30-250C下进行缩合反应120分钟，以400 C的纯化水进行水解反应，控制水解的pH值和温度，在此工艺条件下，其目的产物的平均产率为91.49%，比原工艺提高约2%。参考文献： 1 .吴军 .-内酰胺类抗生素的现状和发展趋势.期刊论文-中国药事. 2002(4):8122.Pearce C M，Williams D H Complete assignment of the CNMR spectrum ofvancomycin. 1995（2）：1531573.Cole MPencillins and other acylamino compounds synthesized by cellBoundpenicillin Gacylase of E.coliJ Biochem，1969（3）：7477564.王纪文阿莫西林治疗婴幼儿肺炎淮北职业技术学院学报.2008（ 3）：1121205.张培利.张仙荣.刘丹娜.