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中国药科大学药物制剂专业制剂工程知识点整理1Good manufacturing practices for drugs（GMP） 药品生产质量管理规范:指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程质量管理，工艺卫生，包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系2实施GMP的意义能够保障各生产环节的规范性能够保证各生产环节的质量可以减少各操作的波动性和人为因对产品质量的影响能对生产环节质量关键点进行验证3.GMP主要内容：硬件：厂房、设施、设备、原辅料，包装材料。软件：生产和管理人员、生产方法、监控措施、售后服务、管理制度GMP三大要素：人员素质要素、物质要素、管理要素（或人的素质、符合GMP的软件、符合GMP的硬件）4.洁净室（区）的空气洁净度级别100级 0.5um尘粒最大允许 3500/m2(无菌区) 10000 0.5um尘粒最大允许 350000/m2（洁净区）100000级 0.5um尘粒最大允许 3500000/m2（洁净区）300000级 0.5um尘粒最大允许 10500000/m2（控制区）5厂址的选择：1一般有洁净厂房的药厂，厂址宜选在大气很尘、含菌浓度低，无有害气体，周围环境较洁净活绿化较好的区域2有洁净厂房的药厂厂址应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓储堆场，远离严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。若不能远离以上区域，则应位于其最大频率风向的伤风侧，或全年最小风向的下风侧3交通便利，通讯方便确保水、电、气供给4应有长远发展的余地5要节约用地6.人员是洁净室中最大的污染源7.Good validation practice （GVP）验证管理规范：对验证进行管理的规范，是GMP的重要组成部分。集体表现在对仪器仪表的校验，设备确认和工艺验证GMP验证的主要内容：厂房、设施与设备的验证；检验与计量的验证；生产过程的验证；产品验证再验证：强制性再验证，改变性再验证，定期再验证8.洁净室的重要参数1温度：1826 2相对湿度：45%65%（有特殊要求的产品除外） 3洁净室压力，洁净室与室外至少保持10Pa正压，洁净级别高的房间对洁净级别低的房间不小于5Pa的正压4需要确定新风量5需要注意选择气流组织和换气次数 100级 垂直层流（单项流） 水平层流（单向流） 10000级 乱流（非单向流） 25/h 100000级 乱流（非单向流） 15/h 300000级 乱流（非单向流） 12/h9.生物制药生产用的注射用水在制备后6h内任用或4h内灭菌，注射用水应密闭贮存，贮存时间不超过12h，超过时间80以上保温或65保温循环10洁净室：根据需要，对空气中尘粒，微生物，温度，湿度，压力和噪声进行控制的密闭空间，并以其空气洁净度级别符合有关规定为主要特征11SFDA主负责生产注射剂、放射性药品，SFDA规定的生物制品制品企业药品GMP认证工作，进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP认证工作省级FDA负责本行政区域内生产注射剂，放射性药品、SFDA规定的生物制品企业药品GMP认证的初审工作，负责其他药品生产企业的GMP认证工作，已开办药品生产企业应在规定期限内申请GMP认证，并取得药品GMP证书片剂生产工艺流程：原辅料粉碎过筛配料混合（制软材）制粒干燥总混压片+包衣包装成品 目数表示筛号及粉末粗细1-10目2-24目3-50目4-65目5-80目6-100目7-120目8-150目9-200目 最粗粉过1号并混过3号20%粗粉过2号并混过4号40%中粉过4号并混过5号60%细粉过5号并混过6号95%最细粉过6号并混过7号95%机细粉过8号并混过9号95%片剂的制粒方法（1）湿法制粒：适用于受湿和受热不起变化的药物（2）流动床制粒：将制粒用溶液黏合剂喷洒在悬浮的空气流动中后干燥（3）干法制粒：片剂成分中队水分敏感或在干燥时不能始终受高温干燥且其成分中有内在黏合性质直接压片后制成适宜颗粒片剂包衣的目的（1）对湿光热和空气不稳定的药物可增加其稳定性（2）掩盖药物的不良气味减少药物对消化道的刺激和不适感（3）有些药物遇胃酸，酶敏感不能安全到达小肠需包肠溶衣（4）控制药物的释放速度（5）可预防复方成分发生配比变化（6）改善片剂外观易于区分患者乐于服用包衣方法：滚动包衣法，流动包衣法，压制包衣法片剂生产工艺设备粉碎器械（1）高速撞击式粉碎机（万能磨粉机）适宜粉碎各种干燥的飞组织性药物不宜于含有大量挥发性成分药物和有黏性的药物（2）球磨机适用于粉碎结晶性药物脆性药物以及非组织性中药，常用于剧毒药物贵重药物吸湿性或刺激性强药物亦可用无菌条件下进行无菌药物的粉碎和混合。混合机（1）旋转混合机（鼓式混合机）（2）气流混合机制粒设备（1）摇摆式制粒机适用于黏性较强，视情况用铁筛网或尼龙筛网制粒（2）旋转式制粒机适用于含黏性药物较少的软材（3）沸腾制粒机组件1空气过滤加热部分2无聊沸腾喷雾和加热部分3粉末收集反吹装置及搅拌结构4输液泵喷枪管路阀门和控制系统（4）快速混合制粒（卧式，立式）时间短，制粒均匀干燥设备（1）膜式干燥：将已蒸发到一定稠度的药物涂干加热面使成薄面，借传导传热而进行干燥的方法。单滚筒式干燥：适用于浓缩浸尘液或稠性流体的干燥（2）气流干燥：利用热干燥气流对流传热进行干燥的一种方法。温度湿度流速干燥能力烘箱，喷雾干燥装置：在干燥室里稀料液雾化后于热空气接触过程中瞬间干燥的方法。喷雾器类型1离心喷雾器2压力喷雾器3气流喷雾器，沸腾干燥器：惰性载体沸腾干燥技术适用于一些原料溶液易于从惰性载体表面蒸发和干燥状态下其干薄膜具有低机械强度的一些产品（3）减压干燥：在密闭容器中抽去空气后进行干燥的方法，能加速干燥并使干燥产品疏松易于粉碎保证药物质量（4）辐射干燥：热能以电磁波形式有辐射器发射在湿物料中吸收转化为热能是水分加热汽化达到干燥，红外干燥器：速度快干燥质量好能量利用度高（5）介电干燥：将物料置于高频电场内由于高频电厂的交变作用使物料加热达到干燥的目的，微波干燥器：加热迅速物料受热均匀热效率高干燥速度快产品较均匀洁净但产量低质量不稳定设备维修费用大（6）吸湿干燥：将干燥剂置于干燥柜下层物料置于上层常用干燥剂：干燥石灰，无水氯化钙，硅胶，活性氧化铝 压片机（1）单冲撞式压片机组成：转动轮，加料斗，模圈上下两个冲头，饲料靴（2）旋转式压片机：在单片机的原理上针对瞬时无法排出空气变瞬时压力为持续增减压力保证质量 片剂包衣设备（1）喷雾包衣1有气喷雾：适用于溶液包衣溶液中不含或含有极少固态物质，溶液黏度较少一般可使用有机溶液或水溶性包衣材料2无气喷雾：除可用于溶液包衣外可用于有一定黏度的液体包衣可含有一定比列的固态物质（2）高效包衣机：干燥时热风是穿过片芯间隙并与表面的水分或邮寄溶液进行热交换热源利用充分片芯表面使夜充分会发干燥效率高。锅型结构分为网空式间隔网孔式无孔式硬胶囊生产流程（1）空胶囊生产流程：溶胶蘸胶干燥脱模裁割套合硬胶囊的生产流程：原料辅料混匀过筛配料制粒（润湿剂）干燥整粒（润滑剂）总混胶囊填充打光铝塑包装外包装出厂 硬胶囊的填充过程：供给排列校准方向帽体分离充填套合排出胶囊填充机粉末及颗粒的填充（1）冲程法：依据药物的密度容积和剂量之关系通过调节充填机速度变更推进螺杆的导程来增减充填时的压力以控制分装重量及差异（2）填塞式定量法（夯实式或杯式定量）用填塞杆逐次将药物浓粉夯实在定量杯里，最后在转换杯里达到所需充填量（3）间歇插管式定量法：将空心计量管插入药斗，由管内冲塞将药粉压紧然后计量药粉（4）连续插管式定量法：同样用计量管计量，但其插管计量，充填时随机器本身在回转过程连续完成的微粒的充填（1）冲程定量（2）逐粒充填法：半自动胶囊充填机及间歇式充填的全自动胶囊充填机（3）双滑块定量法：依据容积定量原理，利用双滑块按计量室容积控制进入胶囊的药粉量（4）滑块活塞定量法（5）定量圆筒法（6）定量管法ZJT-40型全自动胶囊充填机结构：机架，胶囊回转机构，囊送进机构，粉剂搅拌机构，真空泵系统，传动装置，电气控制系统，废胶囊剔除装置，合囊机构，成品胶囊排出机构，清洁吸尘机构，颗粒充填机构固体制剂包装形式：个装，内包装，外包装容器包装分类：封闭容器，密封容器，闭气容器，避光容器，单剂量容器，多剂量容器包装作用：保护药品质量（阻隔作用，缓冲作用）便于预防医疗康复保健应用商品宣传固体制剂包装设备药用铝塑泡罩包装机（1）滚筒式（2）平板式（3）滚板式双铝箔包装机各种注射剂的生产过程a小针剂 原辅料准备/配剂/灌封/灭菌/质检/包装b大输液 原辅料准备/浓配/稀配/瓶外洗粗洗精洗/灌封/灭菌/灯检/包装c无菌粉针剂 原辅料的擦洗消毒/瓶粗洗和精洗/灭菌干燥/分装/压差/灯检/包装d冻干粉针剂 洗瓶干燥灭菌/胶塞处理及灭菌/铝盖洗涤及灭菌/分装加半塞/冻干/轧盖/包装注射剂：将药物制成供注入人体的灭菌溶液、乳状液、混悬液及供临用前配成溶液、混悬液的无菌粉末。1.分类：小针剂（最终灭菌小容量注射剂）50ml；大输液（最终灭菌大容量注射剂）50100ml；无菌分装粉针剂；冻干粉针剂。2.小针剂：注射液的配置：浓配法、稀配法。滤过装置：（1）滤过方式：高位静压滤过装置：流速慢；减压滤过装置：可能因压力不稳定而损坏滤膜；加压滤过装置：可能2次污染；（2）钛滤器，微孔滤膜过滤器，垂熔玻璃器，砂滤棒，板框压滤器，膜滤器；3.大输液：瓶形、袋形。输液的配制：必须用新鲜注射用水，加入活性炭（吸附热原、杂质和色素，并作助滤剂）；输液包装：聚丙烯塑料输液袋、输液用塑料袋、非PVC多层共挤膜输液袋4.无菌分装粉针剂：生产过程必须无菌，为不耐热、不能采用成品灭菌工艺的产品，该类型吸湿性强。玻璃瓶清洗：粗洗纯水冲洗经0.22um微孔滤膜滤过的注射用水冲洗。胶塞清洗：稀盐酸煮洗饮用水及纯化水冲洗注射用水漂洗。5.冻干粉针剂：生产过程必须无菌；(1)原理：将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分。压力613.3Pa时，水只有固态和气态两种状态(2)过程：测定产品的低共熔点预冻干燥（高真空下的第一步升温和第二步升温）（低共熔点：水溶液冷却时，冰和溶质同时析出结晶混合物的温度）预冻：在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥（速冻法和慢冻法）干燥：第一阶段冰地升华在表面进行，第二阶段去除内部以吸附形式结合的水分；(3)特点：改善药剂的保存性，药品复溶性好，产品剂量准确、外观优良，容易实现无菌操作，改善生产环境、避免有害粉尘。水针剂生产工艺设备：配液过滤设备，安瓿的洗涤设备，安瓿干燥灭菌设备，安瓿灌封设备（安瓿洗、烘、灌封联动装置），灭菌检漏设备，灯检设备，安瓿印字、包装设备。1.安瓿的洗涤设备：（1）喷淋式安瓿洗瓶机组：喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器、水泵；（2）气水喷射式安瓿洗瓶机组：供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机；（3）超声波安瓿洗瓶机：利用“空化”作用将其内外表面的污垢冲击剥落2.安瓿干燥灭菌设备（1）远红外隧道式烘箱：预热段100C左右，中间段300450C，降温段100C左右；（2）电热隧道式烘箱3.安瓿灌封设备 拉丝灌封机：送瓶机构、灌装机构、封口机构（1）灌封区域是关键部位，应保持较高洁净度，常为局部100级；（2）对于易氧化的药品，要在灌装药液的同时充入惰性气体；（3）常见问题：冲液：注液过程中，药液从安瓿内冲起溅在瓶颈上方or冲出瓶外；束液：注液结束后，针头上不得有液滴粘留挂在针尖上；封口火焰调节：泡头、瘪头、尖头4.安瓿洗、烘、灌封联动机：功能：安瓿洗涤、烘干灭菌、药液灌封5.安瓿灭菌检漏设备：（1）灭菌方法：物理灭菌：热灭菌法A干热灭菌B湿热灭菌（热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌） 射线灭菌254nm(UV)过滤除菌（0.22um微孔滤膜）化学灭菌：气体灭菌法和化学试剂灭菌法无菌操作法（2）热压灭菌箱：灭菌色水检漏冲洗印迹6.灯检设备：人工灯检或安瓿异物光电自动检查仪7.安瓿印字包装机：开盒机、印字机（油墨印字或色釉印字）、装盒关盒机、贴签机（不干胶贴签机）输液剂生产工艺设备：理瓶机，外洗瓶机，玻璃瓶清洗机，灌装设备，封口设备，灭菌设备1.灌装设备（1）计量调节方式：量杯容积式（计量粗定位）、计量泵注射式、流量定时式；（2）设备：量杯式负压灌装机、计量泵注射式灌装机（直线式or回转式）；（3）局部洁净度100级；2.封口设备：（1）塞胶塞机（2）塞塞翻塞机（3）玻璃输液瓶轧盖机3.灭菌设备（1）水浴式灭菌柜：以去离子水为载热介质（2）回转水浴式灭菌柜无菌分装粉针剂生产工艺设备：西林瓶洗瓶机、西林瓶烘干机、粉针分装设备、粉针轧盖设备，西林瓶贴签设备1.洗瓶机：毛刷洗瓶机、超声波洗瓶机 2.烘干设备：柜式（一般用于小量粉针剂）、隧道式 3.粉针分装设备：分装：将药物定量灌入西林瓶，并加上橡皮塞（1）螺杆式分装机：利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的组成：有单头分装机和多头分装机（料斗内有搅拌桨）特点：结构简单、调节装量范围大、药粉耗损小，但速度较慢；计量调节：调节螺丝改变偏心轮上的偏心距改变计量螺杆转角微量调节常见问题：装量差异、不能正常盖胶塞、分装头内发生油污、经常自动停车；分装过程：药粉置于粉斗中，在粉斗下部有落粉头，其内部有单向间歇旋转的计量螺杆，当计量螺杆转动时，即可将药粉通过落粉头下部的开口定量地分装到玻璃瓶中。料斗内还有一搅拌桨，连续反向旋转以疏松药粉。 使加料均匀通过控制螺杆的转数，或调节偏心轮上的偏心距定量分装药粉。（2）气流分装机：利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中组成：粉剂分装系统、盖胶塞机构、床身及主传动系统、玻璃瓶输送系统、剥瓶转盘机构、真空系统、压缩空气系统特点：装量误差小、速度快、机器性能稳定；吸附隔离塞：（活塞柱、吸粉柱）为防止细小粉末阻塞吸附隔离塞而影响装量，在分装孔转至与装粉工位前相隔60位置时，用净化空气吹净吸附隔离塞；压缩空气系统（净化、干燥、除菌）：一路用于卸粉，一路用于清理卸粉后装粉孔；真空系统：一个用于装粉，一个用于轧盖；常见问题：装量差异、盖塞效果不好、缺灌、机器停动 4.粉针轧盖设备（1）分类：刀的数量（单刀式、三刀式），轧盖方式（卡口式、滚压式）；（2）组成：料斗、铝盖输送轨道（垂直放置&斜放）、轧盖装置（瓶子不动&瓶子随动）、玻璃瓶输送装置、传动系统、电气控制系统 5.西林瓶贴签设备无瓶不贴签、无签不打字冻干粉针剂生产工艺设备1.冷冻干燥机：（1）组成：冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统冻干箱内有有西林瓶压塞机构冷冻系统的制冷液体：高压氟利昂-22（2）常见问题：含水量偏高、喷瓶、产品外形不饱满或萎缩成团粒制药工艺用水1.用水区别：制药工艺用水：饮用水、纯化水（即去离子水、蒸馏水）、注射用水。药用水：纯化水、注射用水、灭菌注射用水（可用于稀释）2.药用纯化水的制备（1）方法：离子交换法、反渗透法、蒸馏法（2）制备工艺：原水预处理阳离子交换阴离子交换混床纯化水；原水预处理电渗析阳离子交换阴离子交换混床纯化水；原水预处理一级高压泵一级反渗透二级高压泵二级反渗透纯化水；原水预处理高压泵反渗透（经脱气）一级混床二级混床纯化水；（3）设备：离子交换柱：离子交换原理为原水进入阳离子交换柱，与阳离子交换树脂充分接触，将水中的阳离子和树脂上的H+离子进行交换，并结合成无机酸。（阳离子树脂用酸液再生，阴离子树脂用碱液再生）电渗析器：在外加电场作用下使溶液中阴、阳离子发生离子迁移，分别通过阴、阳离子交换膜而除盐或浓缩。组成：阴、阳离子交换膜，隔板，极板，压紧装置（离子交换膜厚一般0.5mm，分均相膜、半均相膜、导相膜）反渗透装置：靠外界压力，将水通过半透膜去除杂质，从而得到纯净的水。（螺旋卷绕式&中空纤维式）3.药用注射用水的制备：（1）方法：反渗透法、蒸馏法（2）制备工艺：纯化水蒸馏水机微孔滤膜注射用水贮存；自来水预处理弱酸床反渗透脱气混床紫外线杀菌超滤微孔滤膜注射用水贮存；（3）设备：多效蒸馏水机&气压式蒸馏水机。多效蒸馏水机：结构为几个蒸馏水机列管蒸发器，发夹形管式换热器，螺纹形汽化离心分离器和一台冷凝器列管式：多为35效，蒸馏水出口温度9799C（原理：根据不同压力下饱和水蒸气的温度不同，利用各级压力下不同形成的温差，由高到低把前一级生产的二次蒸汽作为后一级的加热蒸汽，直到进入冷凝器加热进料水，充分利用不同工作压力下蒸汽的潜热）；塔式：也多为35效，蒸馏水温度9598C（蛇管降膜蒸发器）蛇管上方设有进料水分布器，将料水均匀分布到蛇管外表面吸收热量后，部分蒸发，二次蒸汽经除沫器分出雾滴后，由导管送入下一效，作为该效的热源；未蒸发的水由底部流孔流入下一效的分布器，继续蒸发。蒸汽灭菌柜的验证：灭菌常数：D值、Z值、F值、F0值1.D值：一定温度下将90%微生物杀灭所需的时间2.Z值：降低一个 lgD值所需的温度3.F值：（适于干热灭菌）一个给定Z值下，灭菌程序在温度T下的等效灭菌时间（min）F0值：（适于湿热灭菌）一定灭菌温度下、Z为10C所产生的灭菌效果与121C、Z为10C所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）制备纯化水的设备：1）离子交换柱原理：先将水中的阳离子和树脂上的氢离子进行交换，再将水中的阴离子和氢氧根离子交换。混合粒子交换柱中是阴、阳离子树脂按照2：1的比例混合放置的，其作用是将水质再一次净化。再生过程：当树脂交换平衡时，就会失去置换能力。阳离子树脂需要用5%的盐酸溶液再生，阴离子树脂需要用5%氢氧化钠溶液再生。2）电渗析器：在外加滞留电场作用下，利用离子交换膜对溶液中粒子的选择透过性，使溶液中阴阳粒子放生迁移，分别通过阴阳离子交换膜而达到除盐或者浓缩的目的。组件：阴阳离子交换膜，隔板，极板，压紧装置等 原理：阳极-极室-阳膜-浓室-阴膜-淡室-阳-浓-阴-淡-极室-阴极，淡室阴离子透过阴膜，阳离子透过阳膜，原水淡化，浓室中离子在电场作用下滞留。阳膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，阴膜是聚乙烯苯乙烯季胺型。注意事项：1） 阳极极室中有初态氯生成，对阴膜有伤害，故靠近点击的第一张膜应用阳膜，耐用廉价 2） 阴极的极室和阴膜的浓侧易产生沉淀，故电渗析每运行4-8小时需倒换电极防止生垢。 3）电渗析的组装方式以“级”和“段“表示，一对电极为一级，水流方向相同的若干隔室为一段，段数越高，水质越好。3)反渗透装置：反渗透是用一定的大于渗透压的压力，使盐水经过反渗透器，其中纯水透过反渗透膜，同时盐水得到浓缩，因为他和自然渗透相反，故称反渗透。反渗透装置的特点：1）装置体积小，操作简单，产量高，适合大规模生产2）质量不易控制，成本高，对水质必须连续监测，防止膜的微小损害对水质的影响。3）无相变过程，常温下操作，节约能源。注射用水的制备：注射用水可采用80C以上保温，65C以上保温循环或4C以下的方式储存，灭菌注射剂使用的注射用水在80以上保温下的储存时间不宜超过12小时。1）多效蒸馏水机：根据不同压力下饱和水蒸气的温度不同，利用各效压力不同形成的温差，由高到低把前一效生产的二次蒸汽作为后一效的加热蒸汽，直到进入冷凝器加热进料水，充分利用不同工作压力下蒸汽的潜热。工艺流程（以四效为例）：1.进料水经冷凝器并依此进各蒸发管内的换热器，最终加热至142度进蒸发器1/2.外来加热蒸气进入管将进料水蒸发，蒸气冷凝后排出/3.进料水30%生成纯蒸气作为热源进入蒸发器2，其余进料水进入2 /4.在2内，进料水再被蒸发，纯蒸气全部冷凝为蒸馏水，产生的蒸气再作为热源进蒸发器3 /5.蒸发器3，4原理类推，蒸发器4中出来的蒸馏水和二次蒸气全部引入冷凝器，被进料水和冷却水冷凝。杂质由底部排出。水针剂：安剖的洗涤设备：1）喷淋式：由喷淋机，甩水机，蒸煮机，过滤器和水泵等组成。优点：生产效率高，设备简单。缺点：洗涤时会因为个别安剖的内部注水不满而影响效果，机组体积庞大，占地多，耗水量大。2）超声洗瓶：超声发生器使浸没在清洗液中的安剖处于剧烈的超声振动状态，瓶壁和液体接触的界面产生一种空化效应，使表面的污垢冲击剥落。洗涤效果好，但是有噪音。超声洗瓶机组，原理，工艺流程原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于超声震动状态时产生的空化作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗目的。工艺流程：安瓿引入针管后，先灌满循环水，而后于60度的超声水槽中经过5个工位，共停留25s接受空化清洗,使污物脱落，针鼓旋转带出水面后的安瓿空两工位再经过3个工位的循环水倒置冲洗，一次空气吹除，第14工位接受新鲜蒸馏水最后倒置冲洗。尔后两工位空气吹净。最后由洁净的压缩空气推出清洗机。安剖的干燥灭菌：远红外线隧道式烘箱（传送带+烘箱+冷却设备）（传热快，损耗小，迅速快捷），热空气灭菌干燥机（传送带，加热器，层流箱，隔热机架） 1.远红外隧道式烘箱 组成：远红外发生器，传送带，保温排气罩 原理：波长大于5.6um的红外线，以电磁波的形式直接辐射被叫热物体，不需要其他介质传递，加热快，热损小，迅速实现干燥灭菌。 过程：预热段：安瓿加热至100度左右，大部分水分蒸发。中间段：高温干燥灭菌区，温度300-450，残余水分进一步蒸发 ，细菌以及热原被消灭。 降温区：温度降至100左右，安瓿离开隧道。要求：调风板开启度需调节；防止远红外发生器回火；安瓿规格需要与轨道规格匹配，安瓿顶部与远红外发生器距离15-20cm；定期清扫隧道并加油。2.电热隧道灭菌烘箱 组成：传送带，加热器，层流箱，隔热机架 原理以及过程：(1)传送带由三条不锈钢编织网带构成（为了水平推送和防止走出传送带）。(2)电热丝装在有反射层的石英管中，反射聚集充分用热，电热丝分为常通基本加热丝和调节加热丝。(3)前后提供100级层流空气，保证进出口与外界隔离，保证出口安瓿的降温。外部空气经风机前后两级过滤达到100级要求。干燥区要保持正压，必要时由百级净化气补充。(4)隧道下有排风机，排气口有碎玻璃收集箱。(5)为保证温度要求和联动控制，均有电路控制实现。灌装设备:量杯负压灌装机（药液量杯，托瓶，无级变速装置）优点：无机械摩擦，因此无微粒产生，澄明度好。计量调节方便。缺点：回转速度加快时，量杯药液产生偏斜，可能造成计量误差。灌装，封口常见问题解决办法 1）冲液：注液过程中，药液从安剖瓶内冲起，溅在瓶颈上或者瓶外。措施1.将注液针头出口端制成三角形开口，中间并拢的所谓梅花形针端。2.调节注液针头进入安剖的位置使其恰到好处。3.改进凸轮的设计，增加针头吸液和注液的行程，从而使针头出液先急后缓。2）束液：注射结束时，针头上有液滴沾留在针尖上,既影响注射剂的容量，又出现焦头或者瓶颈容易爆裂的问题。措施有：1. 改进灌液凸轮的设计，使其在注液结束时速度较快。2.设计使用有毛细孔的单向玻璃阀，使针筒在注液结束时有倒吸作用。3.在储液瓶和针筒连接的导管上加夹一直螺丝夹，靠乳胶导管的弹性收缩控制束液。3）口火焰温度与距离的控制：1.灌注太猛，药液溅到安剖内壁/调整或更换针头，调整安培瓶的规格2.火焰太大而药液挥发，预热火头太高；主火头摆动角度不当；安剖瓶压脚未压妥使瓶子位移，钳子太低造成钳去的玻璃太多。解决：调小火焰；钳子调高；适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1-2之间。3.平头：瓶口有水或药液，拉丝后因为瓶口药液挥发，压力减少，外加压力大而瓶口倒吸形成平头。解决：调整针头位置和大小，不使药液外冲，调节退火火焰不使瓶口重融。4.尖头：预热火焰，加热火焰太大，使拉丝时丝头过长；火焰喷嘴里瓶口过远，使加热温度太低；压缩空气压力太大，造成火力过急，以致温度低于玻璃软化点。解决：调小煤气，调节中层火头，调小压缩空气量。安剖洗灌封联动机：1)流程：安剖上料-喷淋水-超声波洗涤-两次冲循环水-压缩空气吹干-冲注射用水-三次吹压缩空气-预热-高温灭菌-冷却-螺杆分离进瓶-前充气-灌药后充气-预热-拉丝封口-计数-出成品2) 特点：1.超声清洗，多针水气交替冲洗，热空气层流消毒净化，多针灌封，拉丝封口，联动线设有控制箱，各自动协调工位工作。2.生产全过程是在密闭或层流条件下工作的，符合GMP的要求 3.适用于各个容量的安剖瓶。粉针剂1）无菌分装：将药物精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装在灭菌容器中密封而成2）冷冻干燥：将药物制成无菌水溶液，在无菌条件下经滤过、灌装、冷冻干燥、再充动惰性气体，封口而成。 无菌分装设备：螺杆分装机：利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的。结构简单，无需附加设备，使用中不易产生漏粉，喷粉，调节装量范围大，以及原料药粉损耗小，但是速度较慢。 气流分装机：利用高真空吸取定量药粉，在通过净化干燥后的压缩空气药粉吹入玻璃瓶中。装填速度快，一般可达300-400瓶/分钟，装量精度高，自动化程度高。冻干制剂：将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压的条件下从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。原理：结合三相图，体系压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化，只有冰和水蒸气的存在，液态不存在，固态受热直接升华。特点：1. 改善制剂的保存性 2.药品的复溶性好 3.产品计量准确，外观优良 4.容易实现无菌操作 5.生产环境好，粉尘少 6.设备复杂，成本高，产量低冻干机：冻干箱制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。冷凝器作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。冷冻系统作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。真空系统作用是使冻结的冰升华。冷热交换系统作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温冻干工艺过程：1）测定产品的低共熔点，低融熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时洗出结晶混合物时的温度 2)预冻：在常压下使制品冻结，达到适合升华干燥的状态。有速冻法，慢冻法和反复预冻法。速冻法：速冻形成细微冰晶，产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品的吸湿性较大，对于酶类或活菌保存有利。慢冻法：慢冻法所得晶体较大，升华后制品中空隙相对较大。反复预冻：提高干燥效率和成品的均匀性，强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。3）干燥阶段：第一阶段干燥：冰的升华只要在表面进行，逐渐深入内部。第二阶段干燥：去除制品内以吸附形式结合的水分。4）冻干终点判定：温度法判定干燥终点（制品温度与板温相同），压力法（暂时切断干燥箱和冷凝器的阀门，若箱内压力不变则到达终点）常见的问题和处理办法：1.含水量偏高，措施：采用旋转冷冻机或斜冻以增加升华面来解决。2.喷瓶，措施：严格控制预冻温度在共熔点一下10-20适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。3.产品外形不饱满或者萎缩成团，措施：加入适量甘露醇，氯化钠等充填剂，或采用反复预冷升华法。软膏剂的生产设备：1）胶体磨：由转子和定子组成，膏体从转子与定子之间的空隙流过，依赖于两个锥面的相对高速相对转动，使膏体在很大的摩擦力、剪切力、离心力的作用下产生涡旋和高频振动，从而将膏体粉碎，起到混合、均质、乳化的作用。2）真空均质制膏机：锅内安装有溶解器、刮板式搅拌器、胶体磨，均固定在锅盖上。物料在制膏机内经多重搅拌（主搅拌，溶解搅拌，均质搅拌）、加温、乳化，形成膏体，并附有真空抽气泵，真空脱气后，可以消除膏体中的小气泡。软胶囊的生产设备：1）滚模式软胶囊机（胶带成型装置，软胶囊成型装置，药液计量装置，剥丸器）通过先加热涂布再冷却形成软胶囊外壳胶带，再定量喷入药物。最终挤压成型的方法制备软胶囊2）滴制式软胶囊机（原料贮槽，定量控制器，喷头，冷却器，电气自控，干燥）：将胶液与又装药液两相通过滴丸机喷头按不同速度喷出，当一定量的明胶液将定量的油状液包裹后，滴入另一种不相混溶的冷却液中凝固形成软胶囊。中药制剂浸出工艺设备：多能提取器（罐体，泡沫捕集器，热交换器，冷却器，油水分离器，气液分离器，过滤器，温度压力传感，控制器）可提供药材水提取，醇提取，挥发油提取并可回收药渣中的溶剂，也能用于渗漉，温浸，回流，循环浸渍，加压或减压浸出等多种浸出工艺异物检查的两种方式，仪器和原理 异物检查的方式有：人工目测和仪器检查 人工目测：人工目测主要是依靠观察待测安瓿被振摇后药液中有无运动的微粒，从而达到检测目的。光电检查仪：一般是将待测安瓿高速旋转随后突然停止，再利用光电系统将动态的异物和静止的干扰物加以区别，从而达到检测目的。光电检出系统有以下两种方法。散射光法：利用安瓿内动态异物产生散射光线的原理检出异物。透射光法：利用安瓿动态异物遮掩光线产生投影的原理检出异物滚筒式清洁机 滚筒式洗瓶机是一种用毛刷刷洗玻璃瓶内腔的清洗机。滚筒式洗瓶机具有构结简单、操作可靠、维修方便、占地面积小，粗精洗置于不同洁净级别生产区内，不产生交叉污染。滚筒式洗瓶机由两组滚筒组成，一组为粗洗段；另一组为精洗段，中间用2米长的输送带连接，因此精洗段可置于洁净区内，洗净的瓶子不会被空气污染。车间流程图：P121, 125,131液体制剂：概述：1.口服液剂：药材用水或其他溶剂，采用适当的方法提取，经浓缩制成的单剂量包装的口服液体剂型。2.易霉变，应加入适宜的防腐剂，如羟苯烷基酯类、硝酸苯汞；3.增加溶解度的方法：制成可溶性盐、加增溶剂、加助溶剂4.制法：药材的浸提浸提液的净化浓缩配液分装灭菌（1）浸提：水提醇沉or醇提水沉（渗漉法、回流法、煎煮法）；（2）净化：如加絮凝剂、低温离心、超滤等（3）灭菌：热压灭菌、煮沸灭菌、流通蒸汽灭菌等（标准：杀死芽孢）5.包装材料：玻璃瓶为主，也有塑料瓶。四种包装形式：安瓿瓶、直口瓶、塑料瓶、螺口瓶6.洁净区域划分：10万级：药液的配制、瓶子精选、干燥与冷却、灌装或封装及封口加塞等。1万级：不能热压灭菌的口服液体制剂的配制、滤过、灌封等；口服液生产工艺设备：1.洗瓶设备：（1）毛刷式：容易掉毛，有清洁死角；（2）喷淋式；（3）超声波式：简单、省时、省力、成本低，典型代表为YQC8000/10-C；转盘式和转鼓式；YQC8000/10-C为转盘式，料槽、超声波换能头都与水平面成30角，后者紧紧挨在前者末端；2.灭菌干燥设备：手工操作的蒸汽灭菌柜、隧道式灭菌干燥机、对开门远红外灭菌烘箱、远红外隧道灭菌柜（1）蒸汽灭菌柜：For成品灭菌；（2）隧道式灭菌干燥机：For空瓶灭菌；预热区（60cm）高温灭菌区（90cm，最高达350C）冷却区（150cm）较理想的是热风循环式；3.灌封设备（1）直线式（会有间歇）、回转式（2）组成部分：送瓶、灌药、送盖、封口、传动（3）重要部件：泵组件、药量调整机构（以保证给药量精确）（4）YGE系列：手动方式用于设备调试和试运行，自动方式用于机器联线的自动生产；药量调整部件：至少保证0.1ml的精度YD160/180型口服液多功能灌封机：灌装部分采用八头连续跟踪式结构，轧盖部分采用八头压式行结构；4.口服液剂联动线（1）组成：洗瓶机、灭菌干燥设备、灌封设备、贴签机等（2）串联方式&分布或联动方式；（3）联动线必须配套条件：供电、洁净压缩空气的供给、室内洁净度糖浆剂生产工艺设备：1.生产方法：溶解法、混合法2.包装：以玻璃瓶为主，251000ml3.灌封设备：（1）四泵直线式灌装机：柱塞泵计量；理瓶机构输瓶机构挡瓶机构（生产速度、灌装容量的无极调节）（2）JC-FS自动液体充填机：活塞定量（3）YZ25/500液体灌装自动线软膏剂：1.概念：软膏剂是指药物与适宜基质均匀混合制成的具有适当稠度的半固体外用制剂，有保护、润滑和局部治疗作用。2.分类：油膏、乳膏（雪花膏型和冷霜型）、凝胶3.基质：（1）油脂性基质（油膏基质）：防止水分挥发；（2）乳剂型基质：油腻性小，易清洗，易透皮吸收；（3）水溶性基质（水凝胶软膏基质）：释药速度快，润滑作用差；4.制备方法：研和法、熔和法、乳化法；5.工艺流程：基质的处理、药物的处理、容器的处理配制质量检查灌装封口包装入库（1）表皮外用软膏的工序：30万级；深部组织创伤外用软膏、眼用软膏的工序：10万级以下；（2）生产的工艺流程：制管配料包装；（3）油性药膏：油性基质的预处理加热熔融过滤灭菌6.类别：（1）塑料管：便宜、耐腐蚀、透气性、印刷困难、会回吸；（2）金属管：强度好、易挤压、不回吸；（3）复合材料管7.容器（软管）的选择要求：（1）软管材料与基质不能发生理化作用；（2）软管挤压后不能有回吸现象；（3）管壁要求不透气；（4）管外壁要求能印有字及色彩而且不易脱落；8.软膏剂主要生产设备：胶体磨、加热罐、配料锅、输送泵、制膏机、灌装设备（1）胶体磨：立式、卧式；对膏体起到较好的混合、均质和乳化作用，进一步保证软膏的均匀性和细腻度；外用软膏剂固体粒度一般50um（2）加热罐：蛇形蒸汽加热器（中央有桨式搅拌器）加热后流向其他工序时应保温；（3）制膏机（关键设备）：新型制膏机：溶解器、刮板式搅拌器、胶体磨；真空均质制膏机：主搅拌（208r/min）、溶解搅拌（1000r/min）、均质搅拌（3000r/min）；真空制膏机；（4）软膏灌装设备：空位不灌装；灌装喷嘴残料不能碰到管壁尾部（回吸）；自动灌装机：输管、灌装、光电对位、封底、出料；灌装时采用活塞泵计量，其作用为：调节软膏装量；和泵阀控制机构共同作用完成灌装；回吸防止残料污染软管底部；光电对位：使封管前管外壁的商标图案按同一方向排列；封口：塑料管为加热压纹封尾;金属管为折叠式封尾;复合管为高频、热压或热气封口软胶囊剂(胶丸剂)：1.概念：将油类、混悬液、对明胶等囊材无溶解作用的液体药物、糊状物、粉粒密封于球形、椭圆形或其他各种特殊形状的软质囊材中制备而成的制剂；3.囊材主要组成：胶料（如明胶、阿拉伯胶）、增塑剂、附加剂、水；4. 软胶囊剂的特点：可塑性大，弹性大允许填充物质：油、可与水混合的液体、混悬液、膏状物；不允许填充物质：高含量的水、挥发性有机药物、使明胶溶解或变质的化合物、乳剂；5.制法：（1）压制法（有缝软胶囊）配料、溶胶压丸定型干燥洗、擦丸晾丸检丸包装外包装(化胶：制备软胶囊所需的明胶溶液)（2）滴制法（无缝软胶囊）：由喷头将明胶液和油状药物按不同速度喷出，一定量明胶液将药物包裹后滴入另一种不相混溶的液体冷却剂后，由于表面张力变成球形并逐渐凝固成软胶囊剂。6.生产设备：（1）滚模式软胶囊机：胶带成型装置、软胶囊成型装置、药液计量装置、剥丸器、拉网轴胶带成型装置：明胶盒内保持36C左右，鼓轮宽度=滚膜长度；软胶囊成型装置：加热变软喷射变形凸台对合；主要部件：滚膜（要求回形凸台高度合适，0.10.3mm），楔形喷体（药液从喷体的小孔喷出，胶带与喷体曲面贴合）；计量：柱塞泵；（2）滴制式软胶囊机：双层喷头：外层通入7580C的明胶溶液；内层通入60C左右的油状药物溶液；注意严格同心条件，否则会产生偏心、拖尾、破损等不合格现象；明胶喷出时间较长，药液喷出过程位于明胶喷出过程的中间位置。计量：泵打法（柱塞泵or三柱塞泵起吸入、压出作用的为中间柱塞，其余七吸入、排除阀的作用）中药前处理：中药材的预处理（非药用部分和杂质的去除）药材的切片饮片的干燥炮制粉碎筛分。一、药材的切片：药材的软化切制饮片干燥。手工切制或机器切制；机器切制：（1）旋转式切药机：物料经料斗进入转盘中心孔；（2）上下往复式切药机：特质的输送带和压料机构将物料按设定的距离作步进移动，直线运动的切刀机构在输送带上切断物料二、炮制：1.目的：使饮片达到一定的净度和纯度， 消除或减少中药的毒性和副作用，改变和增强饮片固有疗效，适用于中药制剂和贮藏；2.方法：炒制、灸制、锻制；3.炒药机：卧式滚筒炒药机、立式自底搅拌炒药机 三、粉碎1.方法：单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎；2.器械：研钵，中药粉碎、破碎两用机；中药提取：1.煎煮法:药材&水(浸泡) 药材、水(微沸) 药渣和浸出液(已分离) (经沉降过滤)浓溶液适用于有效成分溶于水且对湿、热稳定的药材特点:浸提成分范围广，但杂质多、精制不便，浸出液易霉变；以酒精为浸出溶剂时，要采用回流提取法；2.浸渍法(静态): 即溶剂保持不变适用于带粘性、无组织结构、新鲜及易膨胀的药材；分为常温浸渍法和温浸法；3.渗漉法(动态):药材粉末润湿（防止膨胀堵塞）装筒排气浸渍收集渗漉液适用于贵重、毒性药材，高浓度制剂及有效成分低的药材；不宜于新鲜or易膨胀药材；常用不同浓度的白酒、乙醇作溶剂，不宜用水（时间较长，易长霉）；渗漉法：纯溶剂（始终存在浓度差）强制循环